高血压治疗的新策略惠汝太

高血压治疗的新策略,惠汝太，加拿大临床科学博士北京中国医学科学院阜外医院高血压中心主任2011-06-03,1/37,高血压的反常现象目前常用的降压药有23大类，104种但是高血压的患病率持续增加，难治性高血压越来越多，达到10-25%之多（2009年我们在北大荒的调查结果12%）高血压治疗领域存在3个问题亟需解决：1)提高血压达标率，2）顽固性高血压的诊断、治疗,3）防止与减轻与高血压相关的血管、器官功能、结构、代谢改变，进一步减少心血管病风险。,2/37,降压药领域30年没有大的突破1.医药行业性创新性不足（有客观原因）2.科学界：没有提供足够新的靶点3.医疗界，学术组织NEJM，2009，360:1169-1171目前，主要新药仍然集中在RAA系统；已经上市的ACEI类降压药17种，AT1R拮抗剂7种。NatureReviewCardiology，2010，7：431-441,3/37,新策略一：继发性高血压比我们想象的多，明确诊断，病因治疗占高血压的10%，基因突变引起的继发性高血压：6个导致嗜铬细胞瘤的基因9个导致盐敏感高血压的致病基因,4/37,肾血管高血压：动脉硬化、大动脉炎、FMD中层型FMD，串珠样改变，单纯肾动脉扩张即可,5/37,盐皮质类固醇受体突变：孕酮激活突变的受体(B)11-HSD-2缺乏（先天性AME，甘草摄入多），皮质醇过多(C)Liddle综合征：ENaC通道-或-亚单位突变，防止与泛素Nedd4结合,不能被胞饮灭活(D)Gordon综合征，WNK相关:(Da)增加远曲小管（DCT）NCCT活性,钠、氯重吸收增加；(Db)抑制肾皮质集合管CCT）ROMK活性，高血钾,NCCT,Na-Clco-transporter;PT,proximaltubule;ROMK,renaloutermedullarypotassiumchannel;WNK,serine-threonine丝氨酸-苏氨酸激酶.,6/37,基因突变（9个）引起的继发性高血压,7/37,先天性肾上腺皮质增生-盐敏感高血压,典型的患病率约为10/10万，而非典型的发病率约为典型的10倍，并有种族特异性1、21-羟化酶缺乏症（ZDOHD），占典型病例的9095，21-羟化酶基因定位于第6号染色体短臂（6p21.3），与HLA基因族紧密连锁，由A基因（CYP21A）和B基因（CYP21B）两个基因座构成，CYP21B又称CYP2的，是21羟化酶的编码基因：CIP21A又称CYP21p，是无功能的假基因。表现三种类型：（1）单纯男性化型（SV）（2）失盐型（SW）（3）非典型型（NC）2、11-羟化酶缺陷症（11-OHD）约占本病的58，3、3-羟类固醇脱氢酶缺乏症（3-HSD）4、17-羟化酶缺乏症（17-OHD）,8/37,嗜铬细胞瘤,嗜铬细胞瘤分泌37种升压物质；1.变肾上腺素Meta-E，变去甲肾上腺素Meta-NE，基本上不受药物影响，发作与否均高2.24小时尿儿茶酚胺,尿VMA淘汰3.定位：超声、MRI、CT、131-碘-间碘苄胍扫描，18-F-多巴胺-PET，奥区肽-PET4.激发试验、抑制试验：一般不再进行5.下腔静脉插管分段抽血测定血浆CA水平检查顺序：先生化，确定功能；再影像定位。,9/37,尽管在50多年前就已证明，血浆儿茶酚胺代谢产物“变肾上腺素与变去甲肾上腺素”在肿瘤细胞内生成后释入循环中的，但人们一直认为由循环中的去甲肾上腺素与肾上腺素(嗜铬细胞瘤细胞释放)转化而来。因此，对这些代谢产物在嗜铬细胞瘤的诊断中的重要价值没有引起足够的重视EndocrPatho.2003.14(3):193-212AnnNYAcad.Sci.2002,970:29-40。,嗜铬细胞瘤：生化诊断的误区,嗜铬细胞瘤：阵发性高血压1212ug/24h15-18ug/24h尿NMN2282ug/24h0-1464ug/24,12/37,目前至少已有6个致嗜铬细胞瘤基因被克隆,1）RET（proto-oncogene）重排突变，导致多发性内分泌瘤2型(MEN2);常显。甲状腺髓样癌-嗜铬细胞瘤综合征，甲状旁腺功能亢进，以细胞增生为主为A型；仅有甲状旁腺功能亢进而无细胞增生为B。2）vonHippelLindau(VHL-林岛综合征)基因突变导致VHL综合征;常显。1895年德国眼科医生VonHippel发现，基本组成分为两部分：视网膜、脑干、小脑或脊髓的血管母细胞瘤；腹腔脏器病变(嗜铬细胞瘤、肾囊肿或肾细胞癌、胰腺囊肿等)。3）NF1基因突变，多发性神经纤维瘤I型（雷克林霍曾氏病vonRecklinghausen）有关。4）编码琥珀酸脱氢酶亚单位D(SDHD)与B(SDHB)基因突变与家族性非综合征嗜铬细胞瘤或副神经节瘤有关。5）编码琥珀酸脱氢酶亚单位C（SDHC）突变，引起副交感副神经节瘤,13/37,989例无症状的嗜铬细胞瘤中,187(19%)隐藏着基因突变。提示存在基因突变的预测因子4个：1）年龄SDHBRETVHL结合临床预测因子确定基因筛查，节省经费44.7%（ClinCancerRes.2009:6378）,14/37,螺内酯,X,新的策略二，难治性高血压：RAA双阻断,15/37,ARB,双阻断：螺内酯+ACEI或ARB,螺内酯治疗顽固性高血压：即使没有醛固酮升高，也有效。注意高血钾问题!AnnPharmacother2010，44:1762数据来源:MEDLINE(1966-July2010)国际药物文摘(1970-July2010)Cochrane数据库(2009)结果:5个前瞻性研究显示：有效，有益；1个回顾性研究顽固性高血压在常规治疗基础上（3个降压药，包括一个利尿剂，合适剂量），螺内酯能进一步降血压22/10mmHg,16/37,安体舒通-收缩压,17/37,安体舒通-舒张压,18/37,据此，英国高血压学会：把安体舒通列为4线降压药，安体舒通的作用：拮抗盐皮质激素受体，雄激素受体（性欲低下，乳房发育）；孕酮受体激动剂（男性乳房发育，女性月经不调）。安体舒通副作用：高血钾，月经异常，肾功不全，男性乳房胀痛乳房发育的发生率:剂量依赖性安体舒通发生率150mg/天52%！高血钾：特别与ACEI类同用，心衰患者多见，可致死,19/37,依普利酮Eplerenone,选择性盐皮质激素受体拮抗剂，避免安体舒通的副作用。缺点：1）依普利酮Eplerenone：50-150mgqd，贵，每片38元（25mg）/50元（50mg）2）已证明有效降压，是否减少心脑血管事件-需要验证,20/37,新的策略三，阿米洛利（amiloride）,阿米洛利是上皮钠通道(ENaCl)阻滞剂，间接阻断醛固酮Eide等评价阿米洛利对顽固性高血压的疗效，在原有降压治疗（有一个利尿剂）的基础上，再每日加阿米洛利2.5mg的血压反应。入选38例患者,所有患者基础水平肾素活性抑制，治疗2周，平均血压下降3131/1511mmHg；其中26例用双利尿剂（阿米洛利/噻嗪类利尿剂）,收缩压/舒张压进一步下降11/4mmHg（Eide等:JHypertens22:2217-2226,2004）,21/37,新的策略四，别忘了二线降压药,中枢药物：可乐宁0.075mg口服或可乐宁贴片；利血平：每天0.05mg,对代谢综合症有益直接血管扩张剂：肼苯达嗪，长压定（同时给-阻滞剂及襻利尿剂，防止血管扩张剂引起的心动过速及水肿）。,22/37,新的策略五，第三代受体阻滞剂:奈必洛尔（Nebivolol）强效、可提高一氧化氮水平，有舒血管效应。比阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔等的1特异性更强；对1阻滞作用强度为2受体的290倍。1选择性是目前最强的，大约是比索洛尔的3.5倍。用途：降血压：降低周围阻抗，增加心搏量，保持心储备；不抑制心功能；降压谷-峰比90%;常用量:5mg，qd,连用3年仍能维持降压疗效，不会有药物耐受性。,23/37,奈比洛尔（nebivolol）治疗高血压,233例高血压患者（AdvTher.2010，27:655-64）达标率奈比洛尔5mg/天，1月70%1月后血压未达标，加双氢克尿噻12.5mg，1月94%再1月后血压仍未达标，加双克25mg；每月随访一次，X5月仅nebivolol组糖代谢改善：1月,胰岛素抵抗HOMA-IR减轻26%，6月血糖稳定在低水平;双克所致胰岛素抵抗改善。,24/37,合并糖尿病时需要beta阻滞剂,选对代谢影响小的奈比洛尔（5mgqd），或卡维地洛12.5mg-25mgbid，或比索洛尔5-20mgqd（20mg以内-2阻滞作用甚微）。,25/37,肾素-血管紧张素-醛固酮系统:确立及潜在的8个治疗靶点,缩写:NEP,中性肽链内切酶;NO,氧化氮;(P)RR,肾素、肾素原受体;ROS,活性氧自由基,NatureReviewsCardiology7：431(2010),prorenin,26/37,阿里克伦,ACEI（17个）,AT1R阻断阿齐沙坦等9个,激动剂,阻断,中性肽NEP抑制,伊普利酮螺内酯,刺激NOcGMP,新的策略六：新药,阿里克伦aliskiren（阿利吉伦）：75mg-300mgqd阿里克伦结合到肾素S3结合口袋（此口袋是决定肾素活性的关键部位），阻止血管紧张素原转变为血管紧张素。,肾素以蓝色带，肾素抑制剂与碳原子结合（绿色）。已经证明降压有效，需要验证是否会减少事件。改善肾功。,27/37,19岁顽固高血压,阿尔马尔20mg双克12.5mg科素亚100mg多沙唑嗪2mgqn缓释硝苯地平片40mg+阿利克仑600mgqd,27/37,ARB类（9个）,目前，临床使用的主要沙坦类药物是：氯沙坦100mg（科素亚，海捷亚）缬沙坦80mg(代文，Valsartan，Diovan）厄贝沙坦150mg（安博诺、安博维）坎地沙坦4-8mg替米沙坦80mg（美卡素）依普沙坦600mg（Eprosartan）奥美沙坦（奥坦）10-40mg他索沙坦（Tasosartan)能特异性地与AT1结合，亲和力是氯沙坦的3倍,降压作用是氯沙坦的10倍。口服50200毫克/日,降压效果可维持24小时。阿齐沙坦40-80mg国内已批准的沙坦类药248个，替米沙坦达到121个；缬沙坦为36个；最少的是奥美沙坦酯（5个）。,28/37,阿齐沙坦（Azilsartan）：80mgqd（武田公司）前体药，阿齐沙坦酯（azilsartanmedoxomil、INN、代码TAK-491），2010年4月28日，日本武田制药公司（Takeda）所研发的该药物完成了三期临床试验，正在美国食品药品监督管理局审批中，预计2012年可拿到上市批文。,新的ARB类仍然不断问世,29/37,内皮素受体A拮抗剂:达卢生坦Lancet，2009，374,（9699）,1423-1431难治性高血压：随机双盲,北美、南美欧洲，新西兰，澳大利亚117个中心，入选379难治性高血压（治疗14周血压不达标），对照剂(n=132)，达卢生坦50mg(n=81),100mg(n=81),or300mg(n=85)每日一次。主要终点事件：坐位收缩压、舒张压平均临床收缩压、舒张压下降对照剂：9/5mmHg(SD14/8),达卢生坦50mg17/10mmHg(15/9),100mg18/10mmHg(16/9)300mg18/11mmHg(18/10)(p00001foralleffects).达卢生坦能进一步降低顽固性高血压的血压。,31/37,潜在降压靶点：ACE2通路：潜在的降压、抑制重塑的通路。,8肽,10肽,脂肪细胞因子,32/37,新的策略八，高血压器械治疗,1，经皮导管肾交感神经消融2，颈动脉压力感受器起搏治疗3，持续气道正压呼吸,33/37,NTS：孤束核，EPI：肾上腺素；开发新方法的基础：如肾交感神经消融,血管紧张素II疫苗，醛固酮合成酶抑制剂,肾NE释放增多，肾血管收缩,肾素分泌,排钠减少，导致高血压。,肾交感神经消融,34/37,颈动脉窦压力感受器起搏治疗,1950年代，人们开始用颈动脉窦起搏治疗心绞痛与高血压Epstein等Circulation1969,40:269；Richter等:PflugersArch1970,317:110。导线问题，阻滞剂口服方便，放弃。50年后重新拾起这项技术，得益于RheosSystem的技术改进，导线埋藏不再是问题。,颈动脉压力感受器起搏治疗,体内可程控的脉冲发生器，两侧颈动脉窦血管周围导线(CSLs)。在麻醉下，颈部切口，把电极置于两侧颈动脉分叉处；挪动电极，手术室程控，直到找到刺激降压反应最好的部位，固定电极。,刺激两侧颈动脉神经的电极线,脉冲发生器,35/37,.,新的策略九，持续气道正压呼吸（CPAP）-治疗难治性高血压JHypertens.2010，28:2161-8,呼吸暂停定义，入选标准（OSA:AHI15次/小时)24小时监测：高血压125/80mmHg降压幅度有限。64例动态血压监测-证明的难治性高血压CPAP常规治疗P(n=20)(n=21)24-hDBP-4.96.40.17.3,=0.027（mmHg）CPAPCIP白天DBP-6.12-1.45-10.82=0.004,24-hDBP-6.98CI-1.86-12.1=0.00924-hSBP-9.71CI-0.20-19.22=0.046,36/37,新的策略十，正在尝试降压疫苗,19