高血压糖尿病蛋白尿的降压治疗

病例讨论高血压合并2型糖尿病伴蛋白尿的降压治疗,李勇复旦大学附属华山医院心脏科上海200040liyong606,简要病史,患者张某，男，63岁。患者于8年前发现血压升高，当时测血压145/95mmHg，无不适感觉故未曾用药。4年前出现头晕、头痛、耳鸣，测血压180/110mmHg，随即开始服用降压药物进行治疗，但血压一直不稳定，时高时低。患者1年前发现眼睑浮肿，未引起重视，亦未进一步检查和治疗。因3天前感冒出现全身不适、恶心呕吐等症状未见好转而就诊。门诊测血压160/100mmHg，尿常规显示蛋白(+),血肌酐（Scr）180mol/L。2型糖尿病5年，3年前曾发生卒中（CT证实），遗留左侧下肢无力及麻木感。,体格检查,BP165/95mmHg，HR70次/分，R18次/分，P70次/分。患者精神、饮食差，贫血貌，眼睑、双下肢浮肿。神志清、颈软，双肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音。叩诊心界向左侧扩大，腹平软，无压通、反跳痛，肝脾肋下未触及。双下肢轻度凹陷性水肿，左下肢肌力4级。,尿常规：蛋白+；RBC1-2/HP；GLU+；WBC1-2/HP24h尿蛋白定量3.86g,血Alb28g/L肾功能：Scr180mol/L,BUN9.5mmol/L电解质：血钾5.0mmol/L血糖：空腹血糖9.5mmol/L，HbA1C7.6%血脂：胆固醇6.01mmol/L，LDL3.6mmol/L甘油三酯2.48mmol/L,实验室检查,辅助检查,心电图：左心室高电压运动平板试验：阳性胸片：两肺纹理增多颈动脉B超：左颈动脉粥样斑块形成心超：左心室肥厚，收缩功能正常，舒张功能减退眼底检查：轻度白内障，视网膜有新生血管,诊断及依据,高血压病血压165/95mmHg(治疗下)危险分层：极高危组A.心血管病危险因素：年龄（男性55岁）、糖尿病总胆固醇6.01mmol/LB.靶器官损伤：蛋白尿、肌酐升高，LVH，颈动脉ASC.并存的临床情况：脑梗死、肾功能不全,诊断及依据,2型糖尿病糖尿病史5年空腹血糖：9.52mmol/L，HbAc17.6%糖尿病肾病(24h尿蛋白定量3.86g,视网膜有新生血管)CKDII期eGFR31.6ml/min(MDRD)陈旧性脑梗死6年前因“脑卒中”入院，遗留左侧下肢无力伴麻木查体左下肢肌力4级,临床诊断,高血压，3级，极高危组2型糖尿病糖尿病肾病慢性肾功能衰竭，肾功能不全失代偿期,整体治疗策略,评估贫血、铁代谢、钙磷代谢、PTH等指标优质低蛋白饮食利尿消肿：严格低盐（2-3g）+袢利尿剂控制血压：ACEI/ARB、CCB等控制血糖：糖尿病饮食+Insulin控制血脂：statins预防心血管事件：阿司匹林随访与监测,？,选择最佳降压治疗方案,血压与慢性肾病进展之间的关系,0-2-4-6-8-10-12-14,9598101104107110113116119,R=0.69;P0.05,130/85,140/90,GFR下降(mL/min/year),平均动脉压MAP(mmHg),BakrisGL.DiabetesRes1998;39(suppl):S35-42.,未治疗的高血压,HOTStudy：高血压患者伴与不伴糖尿病心血管事件的发生率,HanssonL,Lancet.1998;351:1755-1762.,降压达标,2005年中国高血压防治指南：一般高血压患者140/90mmHg糖尿病或肾病患者130/80mmHg，如其尿蛋白排泄量达到1g/24小时，血压控制则应低于125/75mmHg老年患者：SBP150mmHg，如能耐受可以进一步降低，80岁以上的病人降压治疗的效果尚待评估,既往的降压治疗,4年前出现头晕、头痛、耳鸣，测血压180/110mmHg，随即开始服用降压药物进行治疗，但血压一直不稳定，时高时低。患者1年前发现眼睑浮肿，未引起重视，亦未进一步检查和治疗。因3天前感冒出现全身不适、恶心呕吐等症状未见好转而就诊。门诊测血压160/100mmHg,联合治疗与单药治疗,JClinHypertens.2005;7:641-646,有效率:与基线相比收缩压下降幅度10%,联合治疗血压达标率(SBP140mmHg)为65.1%，优于氨氯地平或洛汀新单药治疗(28%和33%)。P0.0001,当收缩压高出目标值20mmHg，或者舒张压高出目标值10mmHg时，应当考虑起始用两种药物治疗糖尿病/慢性肾病患者的降压治疗，推荐两种或两种以上降压药物联用,ChobanianA,etal.JAMA2003;289:2560-72,目标血压130/80mmHg,JNC-7指南,ACCOMPLISH:试验设计,JamersonKAetal.AmJHypertens.2003;16(part2)193A,*阻滞剂;a阻滞剂;可乐定;(袢利尿剂).,14天,第1天,1月,2月,5年,筛选,贝那普利20mg+氨氯地平5mg,随机分组,贝那普利40mg+HCTZ12.5mg,贝那普利40mg+HCTZ25mg,自由加药*,3月,自由加药*,贝那普利40mg+氨氯地平5mg,贝那普利40mg+氨氯地平10,贝那普利20mg+HCTZ12.5mg,滴定至血压BP140/90mmHg;130/80mmHg（糖尿病或肾病患者）,强制性滴定,mmHg,月,5731538752064999480442852520104557095377515449804831428625941075,患者,*平均值为30个月随访时数据,129.3mmHg,130mmHg,血压差0.7mmHgp0.05*,DBP:71.1,DBP:72.8,PresentedbyJamersonKAonMar31,2008,atACC,Chicago,ACCOMPLISH：收缩压随时间变化,37.2,37.9,ACCOMPLISH:血压控制率高达75%,ACEI/HCTZN=5762,控制率(%),ACEI/CCBN=5744,10,20,30,40,50,60,70,80,90,P0.001,控制定义为血压140/90mmHg,JamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-2428,2型糖尿病患者尿蛋白与中风及冠心病的关系,U-Prot：尿白蛋白浓度MiettinenHetal.Stroke.1996;27:20332039.,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,中风,冠心病,P0.001,发生率(%),CV生存曲线,月,A,B,C,Overall:P0.001,0,10,20,30,40,A:U-Prot300mg/L,贝那普利治疗晚期慢性肾功能不全的有效性和安全性研究(ESBARI),HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40,贝那普利使主要终点显著减少43%,减少43%P=0.005,贝那普利使蛋白尿下降52%,于安慰剂比有显著差异（P0.001）,52%,最佳抗蛋白尿剂量的RAS抑制剂的肾保护作用,RenoprotectionofOptimalAntiproteinuricDosesofRASI(ROADStudy),HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889,ROADStudy:主要终点分析,HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889,减少51%P=0.028,ROADStudy:次要终点分析,HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889,ROADStudy:结论,*ACEI和ARB对伴有明显蛋白尿和肾功能减退的CKD患者的肾脏保护作用相仿*第一个RCT研究证实以蛋白尿为治疗目标来增加RASI剂量不仅能进一步减少蛋白尿，同时能改善肾脏预后硬终点最适抗蛋白尿剂量的ACEI和ARB在24期CKD患者耐受性良好,HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889,AASK研究-比较雷米普利，美托洛尔和氨氯地平对于1094例非洲裔高血压肾病患者肾脏终点的疗效,随机双盲雷米普利组：每天2.5-10mg美托洛尔组：每天50-200mg络活喜组：每天5-10mg,AgodoaetalJAMA.2001;285:2719-2728,BENEDICT研究：两组血压控制没有差别,P.Ruggenenti,NEnglJMed2004;351:1941-51.,BENEDICT研究：ACEI显著减少新发微量白蛋白尿,群多普利301254237224207198188149104安慰剂30022921420318717616413689,安慰剂,ACEI,151050,0612182430364248,随访（月）,群多普利(2mg/day):n=301维拉帕米(240mg/day):n=303T+V(2mg/d+180mg/d):n=300安慰剂:n=300Primarymeasureofefficacy:timetotheonsetofpersistentmicroalbuminuria,P.Ruggenenti,NEnglJMed2004;351:1941-51,BENEDICT研究：CCB不能减少新发微量白蛋白尿,维拉帕米30323423020218918117413498安慰剂30022921420318717616413689,安慰剂,CCB,151050,0612182430364248,（月）,P=0.54,P.Ruggenenti,NEnglJMed2004;351:1941-51,ACEI全面干预心血管和肾脏病事件链,VictorJ.Dzauetal.TheCardiovascularDiseaseContinuumValidated:ClinicalEvidenceofImprovedPatientOutcomesPartI:PathophysiologyandClinicalTrialEvidence.Circulation.2006;114:2850-2870.),ALLHATANBP2INVESTBENEDICT,HOPEMicro-HOPEEUROPAPEACEQUIET,GISSI-3ISIS-4AIPRIESBARIREINAASK,AIRESAVESOLVDTRACECONSENSUS,对CKD患者的降压药物应首选ACEI或ARB如不能有效控制血压第二步应为增加ACEI或ARB的剂量如仍不能有效控制血压则加用利尿剂以后依次加用非二氢吡啶类CCB和二氢吡啶类CCB,K/DOQI慢性肾病患者高血压临床治疗指南指南7:药物治疗:CKD患者抗高血压药物的应用,有肾病的高血压患者降压初始治疗首选ACEI或ARB,醛固酮拮抗剂,强制性适应证,利尿剂,阻滞剂,ACEI,ARB,CCB,心力衰竭,心肌梗死后,冠心病高危因素,糖尿病,慢性肾病,预防中风复发,JAMA2003;289:2560-72.,JNC7,治疗建议,所有高血压糖尿病患者的治疗方案中均应含有血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB)。若其中一种不能耐受，应换用另一种为使血压达标，必要时联用其他可减少糖尿病患者CVD事件的药物(-受体阻滞剂、噻嗪类利尿剂、钙通道阻滞剂),Circulation,2007;115:114-126,一些相对小型的临床试验提示ACEI对CVD临床终点的益处优于二氢吡啶类CCB而且，目前有许多但并非所有相关的临床研究提示ACEI及ARB对糖尿病肾病的保护及延缓肾病发展进程不仅仅来源于血压下降如果出现微量蛋白尿，即使血压在正常高值水平，应该立即开始降压治疗RAS抑制剂具有明确的降蛋白尿作用，应作为首选因此，目前的指南建议，对于高血压合并糖尿病或肾脏疾病的患者，ACEI是首选的治疗方案,治疗建议,Circulation,2007;115:114-126,治疗建议,对于已存在心血管疾病或糖尿病患者，同时应考虑他汀治疗以控制血脂水平LDL4.5mmol/L(175mg/dL)，胆固醇2.5mmol/L(100mg/dL)，或