固体制剂的单元操作

第十八章固体制剂的单元操作,江苏大学药学院朱源,2,固体制剂的制备工艺流程,3,第一节药物的粉碎,粉碎借助机械力将固体物料碎成微粉的操作过程。冲击力（impact）压缩力（compression）机械力研磨力（rubbing）剪切力（shear/cutting）,4,粉碎的目的,有利于提高难溶性药物的溶出速度以及生物利用度；有利于固体制剂中各成分的混合均匀，混合度与各成分的粒径有关；有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散性，并以提高制剂质量与药效，如混悬剂、软膏剂、气雾剂等；有助于从天然药物中提取有效成分等；,5,不良影响：如晶型转变、热分解、粘附与凝聚性的增大、堆密度的减少、粉末表面上吸附的空气对润湿性的影响，粉尘污染、爆炸等。,6,粉碎机理,粉碎过程主要依靠外加机械力的作用破坏物质分子间的内聚力来实现的。被粉碎的物料受到外力的作用后在局部产生很大应力或形变。开始表现为弹性变形，当施加应力超过物质的屈服力时物料发生塑性变形，当应力超过物料本身的分子间力时即可产生裂隙并发展成为裂缝，最后则破碎或开裂。,7,被处理物料的性质、粉碎程度不同，所需施加的外力也不同。冲击、压碎和研磨作用对脆性物质有效，纤维状物料有剪切方法更有效；粗碎以冲击力和压缩力为主，细碎以剪切力、研磨力为主；要求粉碎产物能产生自由流动时，用研磨法较好。粉碎较大颗粒时，粒径受粉碎装置的特性以及外力的施加方式的影响较大；粉碎细粒时，粒径受物质本身性质的影响较大。,8,粉碎能量,粉碎过程在粉体过程中是能量消耗最大的单元操作。主要消耗在以下几个方面：粒子破碎时新增加的表面能；未粉碎粒子的变形；粉碎室内的粒子的移动；粒子间和粒子与粉碎室间的摩擦；振动与噪音；设备转动等。,9,粉碎操作的能量利用率非常低，因此如何提高粉碎的有效能量是粉碎操作研究的主攻方向之一。介绍三个著名的能量学说。,10,Rittinger学说：是在1867年提出，“粉碎所需的能量与表面积的增加成正比”，Rittinger学说适用于数十m数百m粒度范围的细颗粒粉碎，因为其表面积的增加比较显著。而且适用于脆弱的物料的粉碎。Bond学说：是在1952年提出，“粉碎所需的能量与颗粒中裂缝的长度成正比”，或者说粉碎所需的能量与粒径的平方根成反比。,11,Kick学说：是在1885年提出，“粉碎所需的能量与粒子体积的减少成正比”，Kick方程适用于数mm数十mm粒度范围的粗碎中，因为粗碎时体积的变化较为显著。此时的能量消耗只与粉碎比（D1/D2）有关，与粒径大小无关。即，粒径为600mm的粒子粉碎成300mm的粒径所需的能量与粒径为200mm的粒子粉碎成100mm的粒径所需的能量相同。,12,对整个粉碎过程来讲，开始阶段由于体积的减少更为显著而遵循Kick法则，而最终阶段细粉碎过程中表面积的增加更为突出而遵循Rittinger法则，中间阶段遵循Bond法则。功指数：将粒度为无穷大（D1=）的粒子粉碎成D2=100m时所需的能量。功指数在一定程度上表示粉碎物料的难易程度，功指数小的物料可碎性或可磨性较高。近年来，功指数成了比较粉碎操作效率的最有用方法之一。功指数可由实验测定。,13,粉碎方式,单独粉碎和混合粉碎,单独粉碎：单一物料进行粉碎。混合粉碎：两种以上的物料掺和一起进行的粉碎。【比较】单独粉碎便于各种物料在不同制剂中的配伍使用；混合粉碎可避免一些黏性物料或热塑性物料单独粉碎时的困难，而且将粉碎和混合操作同时进行，还可提高粉碎的效果。【注意】氧化性药物与还原性药物必须分开，单独粉碎，避免爆炸。,单独粉碎和混合粉碎,14,干法粉碎和湿法粉碎,干法粉碎：物料处于适当干燥状态（含水量5）下粉碎的操作，常用。湿法粉碎：药物中加入适量水或其他液体研磨粉碎的方法。【比较】湿法粉碎可以减少粉尘飞扬，刺激性和有毒药物的粉碎多用此法，且液体状态可减少物料的黏附性，提高粉碎的效果。,15,低温粉碎,低温条件下，物料脆性增加、韧性和延伸性降低，这样可提高粉碎的效果。常用的方法有：（1）物料先冷却，迅速通过高速锤击粉碎机粉碎；（2）粉碎机壳通低温冷却水，物料在冷却下粉碎；（3）将干冰或液氮与物料混合后粉碎；（4）组合上述冷却方法粉碎；,16,闭塞粉碎和自由粉碎,闭塞粉碎：是在粉碎过程中，已达到粉碎要求的粉末不能及时排出而继续和粗粒一起重复粉碎的操作。这种操作，粉末成了粉碎过程的缓冲物或“软垫”，影响粉碎效果，能量消耗比较大，常用于小规模的间歇操作。自由粉碎：是在粉碎过程中已达到粉碎粒度要求的粉末能及时排出而不影响粗粒的继续粉碎的操作。这种操作，粉碎效率高，常用于连续操作。,17,开路粉碎和循环粉碎,开路粉碎：连续把粉碎物料供给粉碎机的同时不断地从粉碎机中把已粉碎的细物料取出的操作。即物料只通过一次粉碎机完成粉碎的操作。该法操作简单，粒度分布宽，适合于粗碎或粒度要求不高的粉碎。循环粉碎：经粉碎机粉碎的物料通过筛子或分级设备使粗颗粒重新返回到粉碎机反复粉碎的操作。本法操作的动力消耗相对低，粒度分布窄，适合于粒度要求比较高的粉碎。,18,19,粉碎设备,球磨机（ballmill）冲击式粉碎机气流式粉碎机（流能磨、射流磨）胶体磨（colloidmill）滚压粉碎（rollermill）,20,球磨机（ballmill）,德国飞驰公司（FRITSCH）小型行星式球磨机,21,粉碎效果与圆筒的转速、球与物料的装量、球的大小与重量等有关。,圆筒转速过小时，球随罐体上升至一定高度后往下滑落，这时物料的粉碎主要靠研磨作用，效果较差。,22,转速过大时，球与物料靠离心力作用随罐体旋转，失去物料与球体的相对运动，失去对物料的粉碎作用。,23,当转速适宜时，除一小部分球泄落外大部分球随罐体上升至一定高度，并在重力与惯性力作用沿抛物线抛落，此时物料的粉碎主要靠冲击和研磨的联合作用，粉碎效果最好。,24,根据物料的粉碎程度选择适宜大小的球体，一般来说球体的直径越小、密度越大粉碎的粒径越小，适合于物料的微粉碎，甚至可达纳米级粉碎。一般球和粉碎物料的总装量为罐体总容积的50%60%左右。该法粉碎效率较低，粉碎时间较长，但由于密闭操作，适合于贵重物料的粉碎、无菌粉碎、干法粉碎、湿法粉碎、间歇粉碎，必要时可充入惰性气体。,25,冲击式粉碎机,冲击式粉碎机对物料的作用力以冲击力为主，适用于脆性、韧性物料以及中碎、细碎、超细碎等，应用广泛，因此具有“万能粉碎机”之称。可分为锤击式粉碎机和冲击柱式粉碎机。,26,锤击式粉碎机,当物料从加料斗进入到粉碎室时，由高速旋转的锤头的冲击和剪切作用以及被抛向衬板的撞击等作用而被粉碎，细料通过筛板出料，粗料继续被粉碎。粉碎粒度可由锤头的形状、大小、转速以及筛网的目数来调节。,27,高速粉碎机(SF400锤式),28,冲击柱式粉碎机（转盘式粉碎机）,物料由加料斗加入，由固定板中心轴向进入粉碎机，由于离心作用从中心部位被甩向外壁的过程中受到冲击柱的冲击，而且冲击力越来越大（因为转盘外圈速度大于内圈速度），粉碎的越细，最后物料达到转盘外壁环状空间，细粒由底部的筛孔出料，粗粉在机内重复粉碎。粉碎程度由盘上固定的冲击柱的排列方式有关。,29,微型高速粉碎机,30,气流式粉碎机（流能磨、射流磨）,气流式粉碎机的粉碎动力来源于高速气流。常用于物料的微粉碎，因而具有“微粉机”之称。形式多样，典型结构有圆盘式气流粉碎机、跑道式气流粉碎机。,31,32,粉碎程度与喷嘴的个数与角度、粉碎室的几何形状、气流的压缩压力以及进料量等有关。一般进料量越多，所获得粉碎物的粒度越大。,33,气流粉碎机粉碎的特点：可进行粒度要求为3m20m超微粉碎；适用于热敏性物料和低熔点物料粉碎；设备简单、易于对机器及压缩空气进行无菌处理，可适用于无菌粉末的粉碎；和其它粉碎机相比粉碎费用高，但粉碎药物的粒度要求高时还是值得的。,34,胶体磨（colloidmill）,胶体磨为湿法粉碎机。典型的胶体磨由定子（stator）和转子（rotor）组成，转子高速旋转，物料在对接在一起的定子和转子间的缝隙中受剪切力的作用而被粉碎成胶体状。粉碎产物在旋转转子的离心作用下从缝隙中排出。胶体磨常用于混悬剂与乳剂等分散系的粉碎。,35,胶体磨,36,滚压粉碎（rollermill）,滚压粉碎常用于半固体分散系的粉碎，如软膏、栓剂等基质中物料的粉碎等。使物料通过两个相对旋转的压轮之间的缝隙，物料受压缩力与剪切力的作用而被粉碎。提高两个压轮的转速差可获得较高的剪切力。物料通过压轮间的速度与物料的塑性有关，物料为稀糊状时粉碎作用与胶体磨相同。,37,第二节粉体的分级（筛分）,分级（classification）是将粒子群按粒子的大小、形状、比重、带电性以及磁性等粉体性质进行分离的方法。在制药工业中常遇到的分级是按粒度大小进行分离的操作。而通常指的分级就是“粒度分级”。常用的粒度分级方法有：重力分级、惯性分级、离心分级、过筛分级等。,38,本节重点介绍过筛分级筛分法。筛分法是借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法。筛分法操作简单、经济而且分级精度较高，因此在医药工业中应用最广泛的分级操作之一。该法是测定粒度分布、测定平均粒径的最常用的方法之一。,39,筛分效果的评价,理想分离当粉体物料通过筛孔直径为的筛子进行分级时，如果粒径大于的粒子全部在筛上，粒径小于的粒子全部在筛下的分离状态。实际分离筛上粗粒子群中夹有小于的粒子，筛下微粒子群中夹有大于的粒子的分离状态。,40,筛分效率的影响因素,物料的粒度组成粒径范围适宜，药物的筛分粒径越小，由于表面能、静电等影响容易使粒子聚结成块、或堵塞筛孔无法操作，一般筛分粒径不小于70m80m，聚结现象严重时根据情况可采用湿法筛分。物料的粒度越接近于分界直径（即筛孔直径）时越不易分离；物料含湿量含湿量增加，粘性增加，易成团或堵塞筛孔；,41,42,物料的粉体性质粒子的形状、表面状态不规则，密度小等，物料不易过筛；筛分装置的参数如筛面的倾斜角度、振动方式、运动速度、筛网面积、物料层厚度以及过筛时间等，保证物料与筛面充分接触，给小粒径的物料通过筛孔的机会。,43,筛分设备,筛分用的药筛按其制作方法分两种。一种为冲眼筛，又称模压筛，系在金属板上冲出圆形的筛孔而成。另一种为编织筛，是具有一定机械强度的金属丝（如不锈钢、铜丝、铁丝等），或其它非金属丝（如丝、尼龙丝、绢丝等）编织而成。用非金属制成的筛网具有一定弹性、耐用。,44,药筛的孔径大小用筛号表示。筛子的孔径规格各国有自己的标准，我国有药典标准和工业标准。药典选用国家标准的R40/3系列。我国工业用标准筛常用“目”数表示筛号，即以每一英寸（25.4mm）长度上的筛孔数目表示，但还没有统一标准的规格。筛目不能精确反映孔径的大小，由于所用筛线的直径不同，筛孔的大小也有所不同，因此必须注明孔径的具体大小，常用m表示。,45,我国药典标准筛规格表,46,为了便于区别固体粒子的大小，中国药典规定把固体粉末分为六级，还规定了各个剂型所需要的粒度,47,工业筛的规格表,48,第三节混合,混合（mixing）广义把两种以上组分的物质均匀混合的操作。包括固固、固液、液液等组分的混合。狭义固固粒子的混合叫固固混合或简称混合；大量固体与少量液体的混合叫捏合；大量液体和少量不溶性固体或液体的混合叫匀化。,49,固体粉末混合机理,对流混合（convectivemixing）固体粒子群在机械转动的作用下，产生较大的位移时进行的总体混合。剪切混合（shearmixing）由于粒子群内部力的作用结果，产生滑动面，破坏粒子群的凝聚状态而进行的局部混合。扩散混合（diffusivemixing）相邻粒子间产生无规则运动时相互交换位置所进行的局部混合，当颗粒在倾斜的滑动面上滚下来时发生。,50,上述的三种混合方式在实际的操作过程中并不是独立进行，而是相互联系的。一般来说，在混合开始阶段以对流与剪切为主导作用，随后扩散的作用增加。必须注意，不同粒径的自由流动粉体以剪切和扩散机理混合时常伴随分离而影响混合程度。达到一定混合程度后，混合与分离过程就呈动态平衡状态，如果物料的物性差异较大时，混合时间的延长反而能增加颗粒的分离过程，因此要避免混合时间过长。,51,混合方法,常用的混合方法有搅拌混合、研磨混合、过筛混合。在大批量生产中的混合过程多采用搅拌或容器旋转使物料产生整体和局部的移动而达到混合目的。对于含有剧毒药品、贵重药品或各组分混合比例相差悬殊的情况采用“等量递增”的原则进行混合,52,混合设备,容器旋转型混合机：水平圆筒型混合机V型混合机双锥型混合机容器固定型混合机：搅拌槽型混合机锥形垂直螺旋混合机,53,水平圆筒型混合机,筒体在轴向旋转时带动物料向上运动，并在重力作用下往下滑落的反复运动中进行混合。总体混合主要以对流、剪切混合为主，而轴向的混合以扩散混合为主。该混合机的混合度较低，但结构简单、成本低。操作中最适宜转速为临界转速的70%90%；最适宜充填量或容积比（物料容积/混合机全容积）约为30%。,54,55,V型混合机,由两个圆筒成V型交叉结合而成。交叉角=8081，直径与长度之比为0.80.9。物料在圆筒内旋转时，被分成两部分，再使这两部分物料重新汇合在一起，这样反复循环，在较短时间内即能混合均匀。本混合机以对流混合为主，混合速度快，在旋转混合机中效果最好，应用非常广泛。操作中最适宜转速可取临界转速的30%40%；最适宜充填量为30%。,56,57,双锥型混合机,在短圆筒两端各与一个锥型圆筒结合而成，旋转轴与容器中心线垂直。混合机内的物料的运动状态与混合效果类似于V型混合机。,58,本机将粉末或粒状物料通过真空输送或人工加料到双锥容器中，随着容量的不断旋转，物料在容器中进行复杂的撞击运动，达到均匀的混合。本机节约能源、操作方便、劳动强度低、工作效率较高。本机适用于医药、化工、食品、建材等行业的粉状、粒状物料的混合,59,搅拌槽型混合机,由断面为U型的固定混合槽和内装螺旋状二重带式搅拌桨组成，搅拌桨可使物料不停地以上下、左右、内外的各个方向运动的过程中达到均匀混合。混合时以剪切混合为主，混合时间较长，但混合度与V型混合机类似。混合槽可以绕水平转动，以便于卸料。这种混合机亦可适用于制粒前的捏合（制软材）操作。,60,锥形垂直螺旋混合机,由锥形容器和内装的一个到两个螺旋推进器组成。在混合过程中物料在推进器的作用下自底部上升，又在公转的作用下在全容器内产生旋涡和上下的循环运动。特点：混合速度快，混合度高，混合比较大也能达到均匀混合，混合所需动力消耗较其它混合机少。,61,双螺旋锥形混合机,本机是一种新型、高效、高精度的混合设备，广泛适用于制药、化工、饲料等行业的各种粉状物料的混合。该机由一套电机及摆线针轮减速机来完成自转功能，同时采用两螺杆非对称搅拌，使物料搅拌范围大，混合速度快，对比重悬殊，混配比较大的物料混合更为适合。本机物料接触部分均为不锈钢制造。,62,混合的影响因素,物料的影响：粒径的影响粒子形态的影响粒子密度的影响表面粗糙度的影响操作条件的影响：设备转速的影响充填量的影响装料方式的影响,63,粒径的影响,右图描述了物性相同、粒径不同的两种粒子的混合与物性相同、粒径相同的两种粒子的混合过程的比较，试验在V型混合机内进行。,64,粒子形态的影响,65,粒子密度的影响,密度不同的粒子可由于粒子的向下流动速度的差异造成混合时的离析作用，使得混合效果下降。,66,表面粗糙度的影响,如大粒子的表面粗糙度小于小粒子，则使得混合物的空隙率减小，改善充填性，使得小粒子的运动空间变小，达到控制分离的目的。,综合以上影响因素，粒径的影响最大，密度的影响在流态化操作中比粒径更显著。各成分的混合比也是非常重要的因素，混合比越大，混合度越小。,67,设备转速的影响,一般情况下，混合机的转速不同，混合机理有所不同以圆筒型旋转混合机为例。转速很低时，粒子在粒子群表面层向下滑动，如果各成分的粒子的物性不同，粒子下滑速度不同，从而产生显著的分离现象。适宜速度时，转筒把粒子带到较高的位置，粒子靠重力与惯性的作用沿抛物线轨迹降落下来，相互堆积促进混合。在这种情况下物性的影响较小。转速过高时，粒子受离心力的作用随着转筒一起旋转而几乎不产生混合作用。,68,充填量的影响,旋转圆筒型混合机：为了保证物料在混合机内充分运动，至少留出与物料堆积体积相同的空间。搅拌式混合机：其充填量一般大于旋转圆筒型混合机,69,装料方式的影响,物料的充填方式有三种：型-两种粒子上下放入，Bedding装料法；型-两种粒子左右放入；型-两种粒子部分上下，部分左右错开放入；,70,由图可见，型装填方式使物料迅速上下混合，属于对流混合；型装填方式使物料较缓慢地左右混合，总体上看属于横向扩散混合；型装填方式开始以对流混合为主，然后转变为横向扩散混合为主。可见型装填方式的混合速度最快。,71,捏合,捏合（kneeding）在固体粉末中加入少量液体，使液体均匀润湿粉末颗粒的内部和表面，以制备均匀的塑性物料的操作，亦称“制软材”。捏合的目的：使粉末和液体均匀混合，靠液体的粘和作用成粒，因此捏合的好坏决定制粒的成败。,72,