对新版GMP的理解及认识.ppt

对10版GMP的理解及认识,原国家食品药品监督管理局药品认证管理中心梁之江主任药师,药品GMP的历史发展,建立GMP制度的发展分为三个时期：*60年代为构想时期；*70年代为成熟期，世界上一些国家开始接受并推行GMP；*80年代为飞跃发展阶段，且发生了质的变化。,我国推行GMP工作情况,*1981年由中国医药工业公司草拟药品生产管理规范（试行稿），1982年试行；*1988年卫生部公布了我国第一个GMP文件，共14章49条；*1992年经调研，修订正式颁布实施，即92年修订版；共14章78条；*1998年再修订,共14章88条；*2010年按欧盟及WHO标准修订，共14章313条。,GMP10版与98版的不同,98版共14章，共计88条，有8个附录（总则、无菌制剂、非无菌制剂、原料药、生物制品、放射性药品、中药制剂和医用氧）；10版共14章，共计313条，有5个附录（无菌药物、原料药、生物制品、血液制品和中药制剂）。,GMP10版的一些新内容,1.洁净室（区）的净化级别为A、B、C和D，取消了30万级；2.洁净室（区）的净化程度要求提供静态数据，但生产中要求动态监测；3.增加了设计确认，设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；,GMP10版的一些新内容,4.A级高风险操作区，单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）；5.洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡；6.纯化水可采用循环，注射用水可采用70以上保温循环。,GMP10版的一些新内容,第十四章附则中增加了有关术语的注解98版共11项10版共42项,GMP10版的主要特点,1、重点细化了软件要求；2、强化了文件管理；3、吸纳了国际GMP先进标准；4、引入或明确了一些概念。,重点细化了软件要求,a、细化软件要求使我国的GMP更为系统、科学和全面；b、对98版GMP中的一些原则性要求予以细化，使其更具有可操作性，并尽可能避免歧义。,强化了文件管理,a、10版GMP参照欧盟GMP基本要求和美国GMP中相关要求，对主要文件（如质量标准、生产工艺规程、批生产记录和批包装记录等）分门别类具体提出了编写的要求；b、对批生产和批包装记录的复制、发放提出了具体要求，增加了违规记录、不规范记录的操作难度。,吸纳了国际GMP先进标准,10版GMP基本要求和5个附录在修订过程中都参考了国际GMP标准，增加了质量风险管理、供应商的审计和批准、变更控制、偏差处理等章节，达到强化国内企业对于相关环节的控制和管理的目的。,引入或明确了一些概念,这些概念有的在油品生产企业已得到推行，有的正在我国一些省份试行。10版GMP正式颁布后，这些概念将在我国制药行业中试行。,GMP10版的一些新概念,在质量控制与质量保证部分引入或明确了如下新概念：（1）产品放行责任人；（2）质量风险管理；（3）设计确认；（4）变更控制；（5）偏差处理；,GMP10版的一些新概念,（6）纠正和预防措施（CAPA）；（7）超标结果调查（OOS）；（8）供应商审计和批准；（9）产品质量回顾分析；（10）持续稳定性考察计划。,产品放行责任人,10版GMP明确规定了产品放行负责人的资质、职责及独立性；强化了产品放行的要求；增强了质量管理人员的法律地位，使质量管理人员独立履行职责有了法律保证。,什么是质量受权人,质量受权人是企业质量保证系统的最高管理者，经企业法人代表授权，负责质量管理活动的实施和监督。授权与受权,质量受权人,全面理解其职责：*受权人的主要职责是产品放行*受权人不能仅限于批产品的放行，要做好产品放行，必须要关注与产品质量有关的各个方面，考虑质量管理体系的各个要素*受权人要依赖于一个良好的质量管理体系，依赖于一个专业的质量管理团队。*受权人不一定要自己完成所有职责，可以将部分职责转授，但授权不授责。,质量风险管理,10版GMP提出了质量风险管理的基本要求，明确企业必须对药品整个生命周期根据科学知识及经验对质量风险进行评估，并最终与保护患者的用药安全为目标相关联。质量风险管理过程中，企业努力的程度、形式和文件应与风险的级别相适应。,什么是风险,“风险”是危害发生的可能性和严重性的组合。（ICHQ9）ICH：人用药品注册技术要求国际协调会,关于风险的几个术语,风险：是危害发生的可能性及其危害程度的综合体。风险管理：即系统性的应用管理方针、程序实现对目标任务的风险分析、评价和控制。风险分析：即运用有用的信息和工具，对危险进行识别、评价。风险控制：即制定减小风险的计划和对风险减少计划的执行，及执行后结果的评价。（招回、改造、新品上市）,风险管理的原则,*风险管理的评估的最终目的是在于保护患者的利益。*质量风险管理程序实施的力度、形式和文件的要求应科学合理，并与风险的程度相匹配。,质量风险起作用的内容,系统风险（设施与人）例如:操作风险、环境、设备、设计体系风险（组织）质量体系、控制、测量、法规符合性过程风险工艺操作与质量参数产品风险（安全性与有效性）例如：质量,设计确认,某些药品生产企业对于厂房的新建或改造、设备的选型缺乏充分论证，从而在实施过程中造成投资上的损失。10版在总结以往教训的基础上，对“设计确认”做出更具体明确的规定，要求企业首先要明确自己的需求，并对厂房和设备的设计是否符合需求并符合GMP的要求予以确认，避免盲目性且增加其科学性。,对工程设计的要求,*药品质量保证体系应包括药品的设计与研发内容*设计确认（DQ）应证明厂房、辅助设施、设备的设计符合GMP的要求,变更控制,10版在“质量管理”一章中专门增加了变更控制一节，对变更提出了分类管理的要求。以此制止企业的随意行为提供了管理方法，从而与最近药品注册管理中提出的变更控制要求协同一致，有利于达到药品生产监管与药品注册管理共同监管的目的。,什么是变更控制,对于产品质量有潜在影响的改变(鉴别、含量、纯度、生物利用度、法规符合性等）或过程的可重复性（如验证、流程）均要求根据已规定的程序进行评价、文件记录的修订、审核、批准和跟踪确认的管理活动。1、对产品有潜在的变化（鉴别、含量、纯度、生物利用度、法规符合性等）;2、对制造可重复性有影响的活动控制。,为什么要进行变更控制,*确保标准的权威性，防止随意变化。*确保持续改进得到了及时有效的执行，并高度保证变更不会引发不期望的后果。*从法规角度需要进行必要的变更审批程序。*变更管理体系强调QA的质量参与力度，履行必要的调查。*便于质量追溯，进行质量跟踪。*为质量信息系统提供基础信息。,变更控制的范围,适用于：*注册批准产品生产后的任一变更；*企业内与生产、质量相关活动的日常运作活动。*制药过程控制的各方面1、规格标准和方法；2、生产设备；3、公用系统；4、材料（标签）；5、供应商；6、工艺流程。,偏差处理,10版GMP在质量控制与质量保证一章中增加了偏差处理一节，参照ICH的Q7、美国FDA的GMP中相关要求，明确了偏差的定义，规定了偏差分类管理的要求，为制止企业不认真严格制定文件规定的随意行为提供了一个有效管理方法。ICH：人用药品注册技术要求国际协调会,什么是偏差处理,对在生产过程中出现与标准差异、难以解释的不符合产品质量要求的缺陷时，采取慎重而可靠的处理手段，对此差异展开调查，并对结论和改进措施进行记录和跟踪的全过程。需要评估是否影响产品各方面:*产品的质量；*纯度；*产品的安全；*有关法律法规。*有效性；,偏差处理的目的,*对不符合要求事件的评价、控制、责任、文档和解决方法提供了指导作用；*表明不符合要求的问题在产品放行前得到有效的控制；*进行有效的质量跟踪；*积累企业的知识系统；*强化QA的质量管理。,偏差处理的适用范围,*在生产、取样、储存或上市产品的检验、原材料或组分等方面产生的任何不符合要求的现象。*影响到设施、设备、过程、用于生产及检验系统和程序等方面的任何不符合要求的现象。*有显著的、不可接受的产品缺陷。,偏差的类型,与生产工艺有关的偏差：在生产或QC检验过程中发生的与下列文件或规定不相符的偏差:*已经批准的批生产记录;*原辅料、包装材料、中间体、半成品、成品的质量标准;*生产过程控制标准等。,偏差的类型,与生产条件有关的偏差：与设定的生产条件不相符的偏差：*水、电、气（汽）的正常供应；*设备的正常运行；计量器具的校验；环境控制结果；安全与环境方面条件等。,偏差处理的原则,任何人员必须按照已经批准的文件进行管理和操作；出现偏差必须立即报告并按偏差处理的程序进行；严禁隐报出现偏差现象及产生的原因或未经批准私自进行偏差处理的情况。,偏差的来源,设备/设施方面：*停电；*未对设备校验；*以及对设备、设施、系统的环境和微生物监测结果超过标准。操作人员方面：在生产运行的范围内程序、人员、实际要求或规程。文件与记录方面：不规范的或不完整的记录。产品/物料方面：物料或成分不符合标准。,纠正和预防措施（CAPA）,10版GMP在质量控制与质量保证一章中增加了CAPA的要求，要求企业建立纠正和预防措施系统，对投诉、产品缺陷、召回、偏差、自检或外部检查、工艺性能和产品质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应与风险的级别相适应。,什么是纠正与预防措施（CAPA）,为防止已出现的不合格、缺陷或其它不希望发生的情况的再次发生，消除其直接原因或潜在原因所采取的办法为纠正措施和预防措施。不符合：未按规定的要求或不在预期范围内；纠正措施：为消除已产生的不符合规定所采取的措施；预防措施：为消除潜在的不符合规定所采取的措施。,实施CAPA的意义,采取纠正和预防措施：*消除实际或潜在的不合格原因；*采取措施，防止类似问题的发生或预防问题的再次发生；*不断地进行改进，提高企业管理水平，是企业长期发展的必然要求。,超标结果调查（OOS）,修订版GMP在质量控制与质量保证一章中增加了OOS调查的要求，要求企业质量控制实验室应建立超标调查的书面规程，对任何超标结果必须按照书面规程进行完整的调查，并有相应的记录，进一步规范了实验室的操作行为。,供应商审计和批准,10版GMP基本要求单独设立相关章节，明确了在供应商审计和批准方面具体的要求，进一步规范了企业供应商考核体系。,产品质量回顾分析,10版GMP基本要求中引入了“产品质量回顾审核”的概念，要求企业必须每年定期对上一年度生产的每一类产品进行回顾和分析，详细说明所有生产批次的质量情况、不合格产品的批次及其调查、变更和偏差情况、稳定性考察情况、生产厂房、设施或设备确认情况等内容，这种新方法的引入可以推动企业必须长期、时时重视产品质量，必须关注每一种产品的质量和变更情况，特别是与注册批准的内容或要求不一致的，并定期汇总和评估，这与实施GMP的目的，即“确保持续稳定地生产适用于预定用途、符合注册批准要求和质量标准的药品”是一致的。,什么是年度产品回顾,运用统计技术对生产的每种产品相关内容与数据进行回顾，例如原辅料、生产中间控制结果、产品检验结果、稳定性实验，以及产品生产过程中的偏差处理、质量体系绩效、控制手段等信息数据进行定期回顾，形成书面报告，以此评价在现行的生产工艺及控制方法是否有效、可控，并发现产品生产系统的改进的机会，指定预防措施，不断提高产品质量。,年度产品回顾的目的,*确认现行生产工艺及控制方法的有效性，包括：质量标准、生产工艺、再验证的评估等；*寻找产品改进或降低成本的途径；*评估变更控制系统的有效性；*提高SFDA认证及监督检查的证明文件；*与管理层沟通的信息。,持续稳定性考察