解热镇痛抗炎药2014况改.ppt

解热镇痛抗炎药Antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs,重庆医科大学药理学教研室况舸,【定义】具有解热、镇痛，多数还具有抗炎、抗风湿作用的药物。非甾体类抗炎药（non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDS）。【炎症调控因素】1.急性炎症2.慢性炎症【作用原理】主要为抑制环氧酶(cyclo-oxygenase,COX),干扰前列腺素(prostaglandin,PG)合成。【COX同工酶】结构型（COX-1），诱导型（COX-2）,COX-3-疼痛,【解热镇痛药的共性】1.解热作用特点：使过高体温降低到正常，对正常体温无影响2.镇痛作用特点：主要对炎症性疼痛有效,中等强度;无成瘾性与呼吸抑制；作用部位在外周,抑制PG合成产生作用。3.抗炎作用机制:（1）（-）PG合成（2）（-）某些细胞粘附分子活性表达特点：非特异性；作用于早期控制症状，不能根治。4.其他抑制血小板聚集、抗肿瘤【分类】水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类及其他有机酸,第一节非选择性环氧酶抑制剂一、水杨酸类（salicylates）阿司匹林,1827，柳树皮，salicylicacid；1875，sodiumsalicylate；1899，acetylsalicylicAcid（aspirin）【药动学】po主要在小肠吸收，体内酯酶水解生成水杨酸，血中原形药极少；血浆蛋白结合率高，80%-90%，；肝脏代谢，肾排；消除动力学模式：1级动力学（1g时t1/212h）；碱化尿液排泄加快(碱性尿时可排出85%；酸性尿时则仅5%。)。,与使用剂量有关。COX-1抑制作用强。1.解热镇痛0.5g/次即可。轻中度痛，尤炎症性。高烧退热。APC等复方制剂，饭后碎服。2.抗风湿3-5g/日，近中毒量。风湿热、风湿性关节炎：疗效确实、快；风湿性心脏炎（对瓣膜损伤无助）、类风湿也可用。3.影响血栓形成小剂量（50-100mg/天）。用于高凝状态、有产生血栓栓塞性疾病倾向的病人。临床用于预防血栓栓塞性疾病发生。4.癌症疼痛、川崎病、预防结肠癌、老痴等,【药效学】,【不良反应】,1.胃肠反应：胃溃疡禁用2.凝血障碍：原因-抑制血小板聚集和凝血酶原形成。严重肝损害、低凝血酶原血症及VitK缺乏者禁用。3.水杨酸反应：剂量5g/d，出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视听力，甚至过度呼吸、酸碱平衡失调、精神错乱等中毒表现。急救：碳酸氢钠静脉滴注。4.过敏反应：皮肤过敏反应，阿司匹林哮喘。禁忌症？5.Reye综合征肝衰竭合并脑病，儿童感染病毒性疾病时慎用！6.对肾脏的影响伴心、肝、肾损害者可引起水肿、多尿等，尤老年人【药物相互作用】香豆素，磺酰脲类，糖皮质激素，等。,二、苯胺类非那西丁（phenacetin），对乙酰氨基酚（扑热息痛，acetaminophen）非那西丁在肝内代谢为对乙酰氨基酚（药理活性）和对氨基苯乙醚，后者可致高铁血红蛋白血症以及溶血。特点：1）解热镇痛强，抗炎、抗风湿作用弱。2）肝肾损害、胃肠道不良反应轻。应用：解热镇痛。以阿司匹林不适者优。,三、吲哚类,吲哚美辛（消炎痛indomethacin）1963年使用1）强大的COX非选择性抑制。2）解热、镇痛、抗炎强大。3）不良反应：多而重，剂量依赖性。4）仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著者。,四、芳基乙酸类,甲芬那酸（mefenamicacid,甲灭酸）、氯芬那酸（clofenamicacid,氯灭酸）和双氯芬酸（diclofenac）强于吲哚美辛、萘普生。主要用于风湿性及类风湿性关节炎及各种疼痛。双氯芬酸的抗炎作用为芬酸类中最强者，副作用更小，但偶可使肝肾功能异常、白细胞减少。,五、芳基丙酸类,萘普生（naproxen）、布洛芬（ibuprofen）、酮布芬（ketiprofen）、氟布洛芬（flurbiprofen）。解热、镇痛、抗炎强大，但不优于阿司匹林与吲哚美辛，主要用于关节炎，痛经等。较为耐受；肝脏毒性。布洛芬：易进入滑膜腔并保持高浓度；胃肠道不良反应轻。萘普生：T1/2长约12h。,六、吡唑酮类（Pyrazolons）,保太松（phenylbutazone）和羟布宗（羟基保太松oxyphenbutazone）【特点】.消炎抗风湿作用强而解热镇痛较弱，但对不明原因的发热有效；.不良反应多而重（胃肠反应、水钠潴留、皮肤黏膜过敏反应、粒细胞减少、再障、肝肾损害、甲状腺肿，等）。用药时间不宜过长。【应用】次选用风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、急性痛风（促进尿酸排泄）（羟布宗无此作用）。,七、烯醇酸类吡罗昔康（piroxicam）、氯罗昔康（lornoxicam）和美洛昔康（meloxicam）相对COX-2选择性抑制剂。氯罗昔康镇痛抗炎强，解热弱,八、异丁酚酸类,舒林酸（sulindac，苏林大）：1）前体药物，胃肠道不良反应轻。2）作用类似吲哚美辛，但弱；T1/2长。3）肾毒性及CNS毒性低。近期发现其它作用（老年病和肠肿瘤）。九、烷酮类萘丁美酮,第二节选择性环氧酶-2抑制剂,塞来昔布（celecoxib，1998）、罗非昔布（rofecoxib，1999）、尼美舒利（nimesulide）适合于长期用药治疗骨与关节性疾病等。选择性抑制COX-2，具有强大的抗炎作用。AD？肿瘤？对COX-1影响小，对胃肠道、肾脏、血小板功能影响小。心血管副作用：精氨酸加压素增加而增加白细胞血管内皮黏附、罗非昔布竞争ALD、心肌梗死和心性猝死、心脏血栓形成等。罗非昔布（呋喃酮类）、塞来昔布（磺酰胺类）,本章小结目的要求：掌握解热镇痛抗炎药的共同作用原理，阿司匹林的药理作用、临床应用和不良反应。熟悉对乙酰氨基酚、保泰松、吲哚美辛和布洛芬的作用特点。了解选择性COX-2抑制剂。,问题1.Aspirin抑制PG合成可产生哪些药理作用和不良作用?2.比较解热镇痛药与氯丙嗪对体温的影响有何不同？3.解热镇痛药与吗啡在镇痛作用方面比较有何不同？,表1.与急性炎症有关的调质（mediators）及其作用,表2.与慢性炎症（风湿性关节炎）有关的一些调质及其作用,PLA2,血管舒张剂；血管通透性增加；支气管收缩，趋化性增强,糖皮质激素,-,-,PAF拮抗剂,LT（A4，B4，C4，D4，E4）,5-脂氧酶,环加氧酶,环内过氧化物,TXA2血栓形成，血管收缩,PGF2，PGD2，PGE2收缩子宫、扩张血管、收缩支气管、痛增敏,PGI2血管舒张，痛敏感，血小板解聚,花生四烯酸,PAF,膜磷脂,N