腹膜透析的超滤衰竭

好医生继续医学教育中心 您的位置：首页 我的继续教育 全文 腹膜透析新理论、新技术、新进展学习班 腹膜透析的超滤衰竭 第二军医大学附属长海医院傅鹏 袁伟杰 腹膜炎是引起腹透超滤衰竭的一个主要原因。 腹膜透析成功与否与腹膜的功能有着直接的关系，下面描述正确的是？ A 随着腹膜透析治疗的进行，腹膜功能是逐渐下降的 B 目前所用的腹透液的成分是相对安全的，不会损伤腹膜的功能 C 被诊断为I型超滤衰竭，腹透将难以继续，可立即暂停腹膜透析，临时转为血液透析治疗，以使腹膜得到休息 腹膜透析的长期并发症中超滤衰竭是腹透失败的主要原因 超滤衰竭中最常见膜性超滤衰竭 超滤衰竭与腹膜血管表面积增加、水通道蛋白失功以及腹膜重吸收增加有关 超滤衰竭涉及水通道蛋白和一氧化氮的分子生物学机制 超滤衰竭一旦发生，应暂停或改血液透析，药物治疗效果有限 腹膜透析作为肾功能衰竭的三大替代治疗手段之一，以其较好地保护残余肾功能、对心脑血管疾病血流动力学影响小、对周围血管条件要求低且经济方便等优势，日益显示强大的生命力。据报道它占世界范围内全部透析患者的15%，使用的患者超过十万。 在腹膜透析过程中，通过在腹膜透析液中添加具有一定渗透性的物质，形成腹透液与机体血液之间的跨腹膜渗透压差从而清除血液中多余的水分，这一过程称为腹膜透析超滤。由于各种原因导致的腹膜本身失去超滤功能称为超滤衰竭，也就是腹膜本身失去了从血管内向腹腔超滤水的功能。（附图1） 随着腹透技术的改进和无菌操作培训以及对患者教育的深入，腹膜炎的发病率已大大降低；而腹透超滤衰竭作为腹膜透析的长期并发症，日益显得突出，它不仅影响着腹透患者生活质量，更为严重的是它危及着腹透患者的生命，是目前腹透技术失败的主要原因。 一、超滤衰竭的定义和分型 早期临床评判腹透超滤衰竭的方法为用标准腹膜平衡试验（即用浓度2.5%的葡萄糖腹透液）定义腹透超滤衰竭为4小时净超滤量小于100ml，目前认为该标准可能过高。根据国际腹膜透析学会超滤衰竭协作组的推荐，可采用4.25%葡萄糖腹透液代替2.5%葡萄糖腹透液进行改良PET试验，4小时净超滤量小于400ml作为诊断超滤衰竭的一条标准。其次要消除容易引起表面上是超滤丧失而实际是治疗本身所引起的问题、这些问题包括患者的因素（如饮食失控）、医生因素（如不合适的透析处方）、机械问题（如透析管移位、腹膜外渗漏等）。 腹膜透析超滤衰竭可分为膜性超滤衰竭和非膜性超滤衰竭两类。其中前者又可分为3型。I型：最常见，也就是狭义上所讲的腹透超滤衰竭，表现为透析液内葡萄糖吸收过快，从而导致跨膜渗透压梯度在短时间内降低或消失，致使跨膜毛细血管超滤减少，超滤能力降低甚至丧失；II型：少见，由于腹膜通透性以及有效腹膜面积减少，跨毛细血管超滤减少，导致超滤能力丧失；III型：是由于跨毛细血管超滤能力处于平均水平，但由于腹腔的反超滤因素增多，如腹膜炎症、腹内压增高、淋巴回流增加等。而腹腔透析液渗漏则是非膜性超滤衰竭的重要原因。 二、超滤衰竭的原因 从液体动力学机制上讲腹膜超滤是渗透压拉液体进入腹腔、静水压推动液体进入腹腔、腹膜间质和淋巴管重吸收三者之间的合力总效应。渗透压推动腹膜转动物质的模式为理论上的“三孔”模型：其中超小孔为腹膜上静脉和毛细血管和腹膜间皮细胞上的水通道蛋白（AQP），据评估通常占净超滤的40%左右；而小孔是溶质和液体的主要通道；大孔则较少，是大分子物质转运的通路。决定小孔转运效率的主要因素是血管表面积，腹膜血管的增加，可以导致葡萄糖迅速转运到血管中去，渗透压梯度就会迅速消失，超滤衰竭就会发生。临床上已观察到：腹透超滤衰竭的患者在拔管后被发现其腹膜血管明显增多。总结以上我们认为腹透超滤衰竭发生由三个病理学因素造成。 1、腹膜血管表面积的不断增加 是腹膜透析超滤衰竭发生的主要机制。临床研究证明，用标准的PET方法发现50%至75%腹透超滤衰竭的患者其小分子溶质转运率增高，进而评判其腹膜血管面积增加；动物实验研究发现与葡萄糖吸收直接相关的间质下血管的增加与净超滤量呈负相关，而用抗血管生成的方法来减少腹膜血管则可致净超滤的增加；人类腹膜活检研究也证实了这一现象。 2、水通道蛋白（AQP）失功 可能为某些患者腹透超滤衰竭发生的原因。AQP是一组对水有特异通透性的蛋白质，广泛存在于动植物及微生物。在功能上AQP对水的通透有特异性，而对其他小分子物质，如尿素、蔗糖、甘油以及离子等一般不能通透。有人研究发现在某些严重腹透超滤衰竭患者身上，有正常分子物质转运率和较低淋巴管吸收率，推测AQP失功可能是其发生的机制，3.86%浓度的高渗糖透析液不能提高其超滤量。用AQP失功可解释这一现象，然而具体机制有待于进一步研究来阐明。 3、腹膜间质/淋巴系统吸收增加 腹膜间质/淋巴吸收增加在腹膜超滤衰竭发病机制作用已得到公认，大约1/4的腹膜超滤衰竭患者是由于这一机制引起。间质由胶原纤维和葡萄糖胺多糖组成，间质成分发生改变可能会导致流动力学特性和大分子物质转运特性的改变；水化会导致细胞外基质容量的增加和液体通透性增加。导致腹膜间质和淋巴管吸收增加的危险因素目前仍未阐明，然而已有人研究发现腹膜间质和淋巴吸收增加与腹透时间相关。 三、超滤衰竭的分子生物学机制 膜性超滤衰竭至少存在两种物质的分子生物学机制改变：水通道蛋白(AQP)和一氧化氮(NO)。腹膜间皮细胞内的AQP是腹膜透析是水分跨细胞转运的通道，参与腹腔液吸收，对超滤功能具有重要作用。AQP的表达、结构或功能异常，可使水跨细胞转运发生改变，可能是某些超滤衰竭的原因之一。晚近的研究表明，在正常情况下腹膜间皮细胞内并无AQP的合成，仅当腹膜暴露于渗透性物质如葡萄糖、甘露醇等时才发生转录和生物合成，且随着接触时间和浓度增大有非常显著的时间和剂量依赖性关系。 NO作为一种信号传递分子参与了至少三大系统的作用，即中枢和外周神经系统、免疫系统和血管组织。内源性NO是由左旋精氨酸在NO合成酶（NOS）的作用下生成。在腹腔NOS是由巨噬细胞产生，NO通过激活可溶性鸟氨酸环化酶途径增加细胞内cGMP，降低细胞内Ca2+浓度，使淋巴管舒张，孔径增大，淋巴孔开放数目也增多。淋巴引流作用增强促进了腹腔液体的吸收，可引起腹膜透析失超滤。同时NO浓度增加可使血管内皮生长因子水平上调，而使腹腔血管密度和内皮面积增加，导致渗透物质吸收过快，渗透梯度分散，从而改变跨毛细血管超滤功能。总之NO可通过调节腹膜的有效面积和毛细血管通透性，调节淋巴孔径和开放数目而影响腹膜超滤功能。有学者报告，在腹膜炎症过程中由于NO介导腹膜的有效面积增大，通透性增高，透析液内的葡萄糖快速吸收，使跨膜渗透压梯度下降或消失，从而导致超滤衰竭。也有实验报告随腹膜透析时间延长，腹膜的NOS活性增加，两者呈显著正相关，从而提示随腹透时间延长，I型膜衰竭发生的可能性逐渐增加。 四、超滤衰竭的流行病学资料 研究发现腹膜本身功能发生了改变，即随着腹透时间延长，腹膜对小分子溶质的转运增加，伴腹膜超滤能力的下降，且小分子溶质的转运率和腹膜超滤能力呈负相关；这个时间大约发生腹透开始的24年后，也就是说腹膜功能在腹透开始的24年内是相对稳定的。 腹透超滤衰竭随着腹透时间的延长期发生率而增加这一现象提示腹透液的某些成分是生物不相容性的，它们可损伤腹膜的功能。一些研究在不发生腹膜炎的情况下也会发生腹膜超滤功能进行性下降，动物实验也证实了这一推论。目前研究已知腹透液的生物不相容成分有葡萄糖、葡萄糖降解产物（GDP）、乳酸盐缓冲液、酸性pH值，其中葡萄糖和GDP的作用更为重要。 GDP是腹透液在制作过程中的热灭菌产物，它比单独葡萄糖更易诱发糖基化终未产物（AGEs）的形成，并且GDP还可改变腹膜间皮细胞功能，诱导VEGF产生；动物模型研究表明常规腹透液会引起腹膜血管扩张、毛细血管增生，相反减少了GDP腹透液却不会引起腹膜这些变化。 腹膜炎是引起腹透超滤衰竭的一个主要原因。对于发生一次腹膜炎对腹膜功能的影响仍有争议。有的认为单一的腹膜炎也会对长期腹透腹膜超滤功能造成损伤，而有的观点则相反。然而对于频发或严重腹膜炎对长期腹透患者超滤功能的损害基本已成公论。 腹膜炎过后引起的腹膜功能长期变化的机制可能和它上调一些炎症细胞因子和前纤维化细胞因子有关。如动物发生的急性腹膜炎会引起腹膜组织NOS表达增强，而这一现象又与腹膜血管新生、蛋白丢失、腹透超滤衰竭密切相关。 尿毒症环境与腹膜结构和功能的改变密切相关。在尿毒症大鼠的动物模型身上，研究者发现腹膜组织发生了有意义的变化，其中包括腹膜AGEs产物堆积的增加，NOS、VESF表达增强以及血管新生增加。尿毒症环境对人类腹膜造成的危害同样也得到了证实。 对于腹透患者，系统炎性标志物与腹膜转运特性的关系仍有争议。有人研究发现腹膜转运与已经确认炎性标志物无关；而又有人研究发现C反应蛋白（CRP）和残余肾功能与初透1年的腹透患者的腹膜转运增加相关；还有人发现高转运状态的腹透患者在腹透前血清白蛋白较低，这一现象被认为是全身（炎症或过度水化）因素作用的结果。 五、超滤衰竭的对策 1、暂停腹膜透析使腹膜得以休息 患者一旦诊断为I型超滤衰竭，腹透将难以继续，可立即暂停腹膜透析，临时转为血液透析治疗，以使腹膜得到休息，多数患者腹膜功能能够得到恢复；或将腹透与血透结合，但也有报道，腹膜休息后可继发腹膜硬化。 2、使用生物相容性较好的腹膜透析液 在腹膜透析的最初35年期间，使用既往的乳酸盐（40mmol/L）-葡萄糖腹膜透析液透析模式，除了其生物相容性较差外，有与血液透析同样好的治疗效果。然而，腹膜透析技术长期以来受到感染、腹膜结构和功能改变等复杂因素的影响，后者常导致腹膜搞转运和超滤衰竭，从而对患者的生存产生负面影响。令人不能接受的是腹透患者的死亡率仍然较高，大部分原因为营养不良、炎症和动脉硬化（三者合称为MIA综合征），透析也可以通过改变腹膜结构和功能直接或间接地影响到各个系统而发生MIA综合征。使用新的、生物相容性较好的腹膜透析液则对腹膜功能和系统功能均有较好的保护作用。 氨基酸透析液Nutrineal是以氨基酸作为渗透性物质，碳酸盐为缓冲液的新型腹膜透析液，可以改善患者的营养状况和有效保护腹膜功能。有研究提示，每日一次碳酸盐-氨基酸腹膜透析液的CAPD患者，其血清葡萄糖浓度较每日4次使用葡萄糖腹膜透析液者为低，且可以补偿其他3次使用葡萄糖腹透液时跨膜蛋白氮的丢失。其它目前正在研究的透析液还有碳酸盐（25mmol/L）/乳酸盐（15mmol/L）-葡萄糖腹膜透析液Physioneal以及Icodextrin腹膜透析液Extraneal。 3、使用药物 在腹膜透析液中加入透明质酸（hyaluronan, HA）可以提高腹膜透析效率，此作用可能是由于腹腔内逐渐形成了“HA滤过块”（filter-cake），从而减低了组织的水压传导。滤过块即浓度极化层，在跨膜超滤过程中，较大的、缓慢扩散的分子如HA，部分通过腹膜孔滤过，从而在上层透析液界面与腹膜间形成滤过快，增加了对跨膜液体流动的阻力。有报告表明，腹膜透析液中加入10ml/dl HA可以显著降低腹膜炎期间超滤量和溶质清除率减少的程度，改善腹膜的免疫功能，保护腹膜。 糖皮质激素可通过增加腹膜的AQP表达而改善腹膜的水转运功能，可能是抑制CAPD患者腹膜硬化的有效药物。 肝素具有一定的抗炎作用，通常在腹膜透析液中加入肝素以减少纤维素的形成。此外，将肝素涂到生物材料的表面可以提高其生物相容性。有研究表明，肝素用于慢性腹透动物模型可改善液体转运，推测可能与其减少腹膜炎症反应和促进愈合的作用有关。 动物实验中使用ACEI和ARB类药物可使腹膜间皮细胞内的AQP表达被显著抑制，同时伴有腹膜超滤功能下降，提示肾素-血管紧张素系统在腹膜水转运的调节中起重要作用，因此对腹膜透析患者使用ACEI和ARB类药物应该慎重。 4、透析时间、剂量及外科治疗 腹膜渗漏常用的治疗方法包括外科修补、临时血液透析替代以使腹膜休息和愈合、低剂量腹膜透析等。晚近推荐的标准治疗指南中建议对早期和晚期渗漏的治疗可先停止CAPD12周，如复发则行外科手术修补，生殖器水肿是外科手术修补的指征。腹腔内置管14天以后开始行CAPD治疗可以防止早期渗漏的发生，开始CAPD时给予小剂量透析液也是预