播散性血管内凝血.ppt

1,临床输血科,播散性血管内凝血,2,是由多种致病因素，导致全身微小血管内皮细胞损伤和血液凝固亢进，形成以血小板和纤维蛋白为主要成分的微血栓。在此过程中消耗了大量的血小板和凝血因子，并通过内激活途径激活了纤维蛋白溶解（纤溶）系统。,弥散性血管内凝血（disseminatedintravascularcoagulation，DIC）,3,临床上除有原发疾病的表现外，常有广泛性出血、循环衰竭（休克）、微血管栓塞性组织器官功能障碍以及微血管病性溶血性贫血等DIC表现。因此，DIC不是一个单独的疾病，而是一种复杂的病理生理过程和严重的获得性血栓出血综合征。若不及早诊断和有效治疗病死率极高。,弥散性血管内凝血（disseminatedintravascularcoagulation，DIC）,4,概念：,致病因子,激活凝血系统血液凝固性,微血栓形成,微血管病性溶血性贫血,5,DIC的本质是什么？,凝血功能异常！,血液凝固性先升高-表现为微血栓形成再转变为血液凝固性降低-表现为出血,6,损伤内皮细胞激活血小板抗凝蛋白减少激活凝血系统破坏红细胞释放白细胞促凝物质激活补体系统,一、DIC的发病机制,7,损伤内皮细胞内毒素严重感染免疫复合物酸中毒体外循环败血症游离脂肪酸可损伤血管内皮细胞，致使内皮下组织暴露,（一）损伤内皮细胞（2）,引起DIC的病因,8,使单核-吞噬细胞、血管内皮细胞和中性粒细胞等合成和释放白介素-1（IL-1），促使淋巴细胞的活化和增殖，引起发热、中性粒细胞增多，从而损伤内皮细胞。炎症反应诱导T细胞产生肿瘤坏死因子（TNF），TNF激活中性粒细胞，增强其趋化性，通过内皮细胞-白细胞黏附分子（ELAM-1）等黏附于内皮细胞上，导致内皮细胞损伤。,（一）损伤内皮细胞（3）,内毒素可以通过以下途径损伤内皮细胞,9,炎症反应诱导产生血小板活化因子（PAF），PAF诱导血小板聚集，释放和脱颗粒，促使中性粒细胞、单核细胞发生趋化反应和颗粒内容释放，损伤内皮细胞和发生休克。炎症反应时，补体被激活，促进白细胞黏附功能，中性粒细胞释放溶菌酶，损伤内皮细胞。内毒素与血小板、白细胞和高密度脂蛋白形成复合物，损伤内皮细胞，致内皮细胞脱落,（一）损伤内皮细胞（3）,内毒素可以通过以下途径损伤内皮细胞,10,（二）激活血小板（1）,血小板功能图,11,Adhesion,GpIIb/IIIa,Platelet,GpIb,COLLAGEN,THROMBIN,（二）激活血小板（2）,12,（二）激活血小板（2）,13,严重感染、内毒素、凝血酶和免疫复合物等可以损伤和致使内皮细胞脱落，胶原组织暴露，血小板与之发生黏附、聚集并释放血小板活性物质（APF、5HT、-TG、PF4、VWF）使血小板在微循环中形成血小板微血栓。激活的血小板，通过花生四烯酸代谢途径，生成PGI2、TXA2等活性物质，促进血小板聚集和微血管收缩；血小板第三因子（PF3）为凝血过程提供了磷脂表面，促进血凝固。,（二）激活血小板（3）,14,（三）激活凝血系统（1）,15,血管内皮细胞受损，内皮下组织（胶原、基底膜）暴露，通过下列途径激活凝血系统：因子XII接触胶原组织和（或）因子XII被激肽释放酶（K）激活成因子XIIa；因子XI被起始凝血酶、胰蛋白酶激活成因子XIa。因子XIIa和XIa可以激活内源性凝血系统组织因子（TF）由受损的内皮细胞、单核细胞和组织释放，它与因子VII和VIIa形成复合物，该复合物激活外源凝血系统,（三）激活凝血系统（2）,16,（三）激活凝血系统（3）,目前认为，激活的外源性凝血系统在DIC的发病机制中起主导作用，如羊水栓塞和死胎潴留外科手术和严重创伤癌肿和白血病,17,（四）抗凝蛋白减少（1）,凝血和蛋白C系统关系图,18,DIC发病过程中，由于丝氨酸蛋白酶（如凝血酶、FXa、FVIIIa、FVIIa、FVa）大量形成，需要大量抗凝蛋白（AT、APC、PS、TFPI）与之结合，从而消耗了抗凝蛋白；炎症细胞释放的蛋白酶和继发性激活的纤溶酶都有降解抗凝蛋白的作用；DIC时肝细胞和血管内皮细胞功能不全，也使抗凝蛋白合成减少。,（四）抗凝蛋白减少（2）,19,（五）激活纤溶系统（1）,激肽释放酶原,FXIIaHMWK,激肽释放酶,scu-PA,tcu-PA,PAI-2,sct-PA,tct-PA,PAI-1,纤溶酶原,纤维蛋白,纤溶酶,2-抗纤溶酶2-巨球蛋白,纤维蛋白原,纤维蛋白单体,纤维蛋白,凝血酶,因子XIIIa,FPA/B,纤溶酶,X,Y,D,E,B15-42,A,B,C,H,X,YD,E,D-二聚体等,X,Y,D,E,B1-42A,B,C,H,C1-抑制物,20,在DIC的发病过程中，微血栓形成、血管内溶血或异型输血等均可不同程度地破坏红细胞，产生红细胞素促进凝血过程，释放ADP促进血小板聚集。,（六）破坏红细胞（1）,21,RBC大量损伤的原因：异型输血，各种原因的溶血。,RBC破坏释放ADP（血小板激活剂）促进血小板粘附聚集RBC膜磷脂局限、等促发凝血反应,（六）破坏红细胞（2）,22,白细胞内含多种组织凝血活酶样的促凝物质，内毒素、严重感染、恶性肿瘤和白血病时，白细胞释放促凝物质增多，被单核-吞噬细胞清除减低，多数阻滞在肺血管床内，它们可以进入血液，促进DIC发生。,（七）释放白细胞促凝物质（1）,23,目前认为中性粒C，单核C，急性早幼粒C白血病的早幼粒细胞内含有丰富的促凝物质，它们就是组织因子。如：内毒素，IL-1，TNF诱导中性粒C表达TF,（七）释放白细胞促凝物质（2）,24,抗原-抗体复合物,+Clqrs,CIs,C2,C4,C2a,C2b,C4b+,C4a,C4b2a,CVF,B,C3b,CVF-B,C3b-B,CVF-Bb,C3b-Bb,C3,C3b,C3a,C5b-C9,D,D,（八）激活补体系统（1）,25,激活的补体系统可促使血小板聚集：C3b激活激肽释放酶原（PK）C5b具活化素样活性C5a激活粒细胞均可促进DIC的发生。,（八）激活补体系统（2）,26,（二）DIC的发病机制（4）高凝状态凝血酶血小板黏附血管内凝血纤维蛋白微血栓条索形成形成消耗凝血因子纤维蛋白(I,II,V,VII,VIII激活激肽系统激肽肽A、BIX,X,XI,XII)血小板聚集血管腔狭窄继发纤溶亢进血小板释放低纤维蛋白补体系统红细胞破坏出血原血症激活或变形血小板血栓形成纤维蛋白(原)降解回心血量过敏毒素形成减少血小板减少FDP小血管扩张,通透性增加心输出量减少及功能障碍血液低凝状态广泛出血血浆外渗血压下降血管痉挛,栓塞,出血,微循环灌注不足,溶血,休克,致病因素,27,DIC的发病机制,28,二、DIC的诊断,有引起DIC的基础疾病存在有DIC的临床表现实验室检查抗凝治疗有效,29,（一）有引起DIC的基础疾病存在（1）,感染性疾病（占25%40%）细菌性感染：革兰阴性菌败血症：脑膜炎双球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）、沙门菌属等；革兰阳性菌败血症：肺炎球菌、金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌等病毒感染：肾综合征出血热、乙型脑炎、流感A族等原虫感染：恶性疟疾、脑型疟等,30,DIC与肿瘤实体肿瘤恶性肿瘤1015血液系统肿瘤急性白血病15肿瘤促凝物：组织因子急性髓细胞白血病DIC和高纤溶状态,（一）有引起DIC的基础疾病存在（1）,31,DIC和严重创伤及手术在脑损伤脂肪和磷脂的释放细胞因子活化创伤后全身炎症反应综合征5070与DIC相关广泛性根治术、严重烧伤、挤压伤综合征、复合性骨折器官移植排斥反应等,（一）有引起DIC的基础疾病存在（1）,32,DIC与病理产科羊水栓塞、胎盘早期剥离、前置胎盘、宫内死胎、妊娠中毒症、产后败血症、葡萄胎、感染性流产等DIC与肝脏疾病重症肝炎、肝硬化失代偿期、原发性肝癌、肝叶切除、门脉高压、同种原位肝移植术等DIC与其它免疫性疾病、系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、血栓性血小板减少性紫癜、血管内溶血、异型输血、自身免疫性溶血性贫血、蛇咬伤、巨大血管瘤等,（一）有引起DIC的基础疾病存在（1）,33,（二）有DIC的临床表现（1）,34,DIC出血（腹主动脉瘤）,（二）有DIC的临床表现（2）,35,DIC出血的临床特点：,1.广泛、多个部位出血，不能用原发疾病解释；,2.常伴有DIC的其它临床表现，如休克等；,3.常规的止血药无效。,DIC出血的发生机制,36,器官功能障碍,DIC时，器官功能障碍主要由于微血栓大量形成！,肺-呼吸功能障碍肾-肾功能障碍心-心泵功能障碍肾上腺皮质-华-佛综合症垂体-席汉综合症,37,38,(二)有DIC的临床表现（3）,39,实验室检查是诊断DIC的必备条件，可分为两类常用实验指标分子标志物指标,（三）实验室检查（1）,40,（三）DIC常用实验指标的评价（2）,41,（三）联合实验指标分析（3）,42,（四）新的试验可溶性纤维蛋白单体复合物（sFMC/TPP）（1）,发生于血栓尚未形成之前，此时组织缺血及凝血因子消耗刚刚开始,43,TF与TFPI（2）,TF发生于前DIC，DIC发生后可。TFPI（T-TFPI、F-TFPI、LP-TFPI）：T-TFPILP-TFPIF-TFPI,44,凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）（3）,对DIC诊断的敏感性88%，特异性63%，阳性诊断率79%，阴性诊断率88%。是诊断pre-DIC较佳指标,45,纤溶酶-抗纤溶酶复合物（PAP）（4）,PAP对诊断pre-DIC有较高的敏感性和特异性，是pre-DIC诊断的较好指标,46,（三）实验指标的评价（5）,47,五、DIC的记分诊断标准（1）,48,白血病并发DIC诊断标准（3）,（1）plt20mg/L或DD（4）PT3s,APTT10s或进行性,49,（5）AT:A10S；（5）3P（+），FDP60mg/L或D-D；（6）凝血因子标志物：TAT、FPA、sFMC、F1+2,52,常用指标:可溶性纤维蛋白单体复合物（SFMC）凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）纤溶酶-抗纤溶酶复合物（PAP）凝血酶激活的纤溶抑制物（TAFI）血栓前体蛋白（TpP）,（六）Pre-DIC诊断（1）,53,t-PA/PAI复合物APC/PCID-二聚体（DD）纤维蛋白（原）降解产物以及可溶性血栓调节蛋白（STM）这些试验的敏感性、特异性和诊断有效性尚缺乏统计。,（六）Pre-DIC诊断（1）,54,第七届全国血栓与止血学术研讨会提出诊断Pre-DIC的参考标准存在易致DIC的基础疾病。有下列一项以上的临床表现a：皮肤、黏膜栓塞、灶性缺血性坏死、脱落及溃疡形成；b：原发病不易解释的微循环障碍，如皮肤苍白、湿冷及紫绀等；c：原因不明的肺、肾、脑等轻度或可逆性脏器功能障碍；d：抗凝治疗有效。,（六）国内诊断Pre-DIC标准（2）,55,实验诊断有下列三项以上的实验异常：a：正常操作条件下，采集血标本易凝固，或PT缩短3秒以上，APTT缩短5秒以上；b：血浆血小板活化产物含量增加：-TG、PF4、TXB2、P-选择素；c：凝血激活分子标志物含量增加：F1+2、TAT、FPA、SFMC；d：抗凝活性降低：AT-III：A降低、PC活性降低；e：血管内皮细胞受损分子标志物增高：ET-1和TM。,（六）国内诊断Pre-DIC标准（2）,56,日本DIC研究委员会建议用表5所列实验做Pre-DIC诊断。表5Pre-DIC诊断标准组织因子(TF)活性阳性可溶性纤维蛋白单体(SFM)试验阳性纤维蛋白肽A(FPA)增高(2pmol/ml)凝血酶-抗凝血酶(TAT)复合物增高(4ug/ml)纤溶产物B15-42增高(1pmol/ml)纤溶酶-抗纤溶酶(PAP)复合物增高(1)D-二聚体增高(3)抗凝血酶III减低(1.5g/L,plt回升或不再，APTT基本正常，AT：A80%或肝素过量APTT2.5倍,67,Sakugawa等报道124例DIC患者，其中61例为LMWHFR-860组，63例为普通肝素组，前组剂量为每天75抗因子Xa单位/kg，后组均作静脉滴注，连用5天。结果发现，FR-860组33.3%的患者临床出血症状明显改善，而普通肝素组仅有18.5%出血症状改善；脏器出血改善率，前组为20%，后组为8.2%；实验室指标改善率，前组为32.5%，后组为25.7%；治疗安全性，前组为93.4%后组为79.7%；出血并发症，前组为4.9%，后组为10.9%；病死率，前组为0%,后组为7.8%。上述结果经统计学处理，均存在显著性差异。,LMWH防治DIC（6）,68,Oguma等（1990）对LMWHFragmin在治疗DIC中作了研究，将56例DIC分为Fragmin组（27例），剂量为每日抗因子Xa单位/kg；普通肝素组（29例），剂量为每日150u/kg，两组均作静脉滴注，连用5天；结果前组出血症状改善率为66.7%，后组为54.7%；出血并发症，前组为3.7%，后组为10.3%；脏器出血改善率，前组为31.6%，后组为14%；实验室指标改善率，前组为66.7%，后组为51.7%。据此，作者推荐以每天75抗因子Xa单位/kg的LMWH（Fragmin）作静脉滴注式治疗DIC的有效而安全的剂量。,LMWH防治DIC（6）,69,（三）重组水蛭素的应用（1）,为凝血酶抑制剂，用于急性DIC，尤其是早期DIC。用法：0.005mg/Kg.h持续静滴46d过敏反应、降血小板、抗原性、出血、毒性均少,70,水蛭素灭活凝血酶机制（2）,水蛭素Lys,阴离子区活性区阳离子区,凝血酶,71,AT的作用：抗凝血酶（Antithrombin，AT）使血浆生理性抑制物中最重要的抗凝物质，凝血酶的灭活70%-80%有它实现AT防治DIC:DIC过程中消耗过多的AT，致AT血浓度明显减少近年国外已开展AT临床治疗DIC的工作,抗凝血酶制剂的应用（1）,（四）血浆蛋白制品的应用,72,AT制剂不但能迅速提高血浆AT浓度，以充分发挥肝素的抗凝作用，而且可以单独作为DIC治疗的有效药物。通常首次剂量应将AT的血浆水平提高至120%，即AT用量=（120%-患者AT活性）X体重（kg）1.0%Iu/kg,然后维持AT活性于80%，每天或隔天检测AT活性1次，以调节AT制剂的用量。,（四）血浆蛋白制品的应用,73,新鲜冰冻血浆（freshfrozenplasma,FFP）是用ACD和CPD抗凝采用，于6小时内将血浆分出并迅速在-30以下冰冻和保存的血浆。这种血浆内凝血因子的含量基本上保持正常。冷沉淀为FFP在15条件下形成的白色沉淀物，主要含因子VIII、