卡巴他赛说明书-140920.doc

化药3.1类卡巴他赛注射液申报资料5#资料5# 药品说明书目录5.1说明书样稿25.2起草说明12参考文献135.1说明书样稿核准日期：年月日修改日期：年月日卡巴他赛注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名称：卡巴他赛注射液汉语拼音：KabatasaiZhusheye英文名称：Cabazitaxel Injection【成份】本品活性成份：卡巴他赛化学名称：(2,5,7,10,13)-4-乙酰基-13-(2R,3S)-3-(叔丁氧基羰基)氨基-2-羟基-3-苯丙酸)-1-羟基-7,10-二甲氧基-9-氧代-5,20-环氧紫杉烷-11-烯-2-苯甲酰氧基化学结构式：分子式：C45H57NO14分子量：835.93辅料：聚山梨酯80和柠檬酸【性状】本品为无色至黄色澄清油状液体。【适应症】卡巴他赛是一种微管抑制剂，与泼尼松联用，用于接受过多西他赛治疗方案的激素难治性转移性前列腺癌患者的治疗。【规格】卡巴他赛注射液：1.5mL：60mg；注射用稀释剂：5.7mL的13%（w/w）乙醇溶液。【用法用量】（1）一般剂量信息本品个体剂量按体表面积（BSA）25mg/m2的剂量1小时内静脉输注，每3周1次，在治疗期间与泼尼松联合用药，每天口服泼尼松10mg。治疗前推荐术前用药见用法用量（3）。本品应在使用抗癌药品经验丰富的执业医师的监督下给药，在诊断试剂和治疗设施齐全的情况下，才有可能合理控制并发症。在给药前，本品需稀释两次 见用法用量（5）。不能使用聚氯乙烯（PVC）输液容器和聚氨酯（PU）输液器材制备卡巴他赛输液及给药见用法用量（5）。（2）剂量调整当病人发生下列不良反应时，应减少剂量至20mg/m2。表1患者发生不良反应时剂量调整毒性剂量调整尽管使用包括粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等合适的药物，但长时间（超过1周）中性粒细胞减少等级3推迟治疗，直到中性粒细胞数1500/mm3，然后减少本品剂量至20mg/m2，使用G-CSF作为二级预防。中性粒细胞减少性发热推迟治疗，直到改善或恢复且中性粒细胞计数1500/mm3，然后减少本品剂量至20mg/m2，使用G-CSF作为二级预防。尽管使用适当的药物治疗以及补充液体和电解质，但腹泻或持续性腹泻3级推迟治疗，直到改善或恢复，然后减少本品剂量至20mg/m2。按20mg/m2剂量给药，如果患者持续发生上述任何不良反应，应停止治疗。（3）术前用药为了降低过敏反应严重程度及风险，给予卡巴他赛30分钟前应先静脉注射下面药物：抗组织胺剂（右氯苯那敏5 mg或苯海拉明25mg或等剂量抗组织胺药）。皮质甾体（地塞米松8 mg或等剂量的甾体）。H2受体拮抗剂（雷尼替丁50mg或等剂量的H2受体拮抗剂）。假如需要，推荐口服或静脉输注止吐剂预防。（4）给药注意事项卡巴他赛是一种细胞毒类抗癌药物，在操作和制备卡巴他赛溶液时应谨慎，应考虑使用密封装置和个人防护设备（如手套），并拟定操作程序。如果卡巴他赛注射液、第一次稀释溶液、第二次稀释溶液（最终溶液）与皮肤接触，立即用肥皂水彻底冲洗。如果卡巴他赛注射液、第一次稀释溶液、第二次稀释溶液（最终溶液）与粘膜组织接触，立即用水彻底冲洗。（5）使用指导聚氯乙烯（PVC）输液容器和聚氨酯输液设备不能用于卡巴他赛静脉输液的制备及给药。混合和稀释之前仔细阅读操作说明部分；本品在给药前需稀释两次；请遵循下面的制备指南，操作不当可能导致药物过量。见药物过量。制备第二次稀释溶液（最终输液）时，下面两个稀释步骤必须在无菌条件下操作。检查本品注射液和溶媒，如合理储存，本品应为无色至黄色澄清油状液体。步骤1-第一次稀释每瓶卡巴他赛注射液必须与配套的整瓶溶媒混合，复溶后得10mg/mL溶液。抽取稀释剂后将针插至卡巴他赛注射液瓶的内壁，缓慢注入防止起泡。抽走注射器和针头，将初始稀释溶液轻轻反复倒置至少45秒，以确保药物和稀释剂完全混合，不要振摇。将溶液静置几分钟使泡沫消散，并检查溶液均匀性，应无可见颗粒，在继续制备之前不要求泡沫完全消失。给药前初始稀释溶液（卡巴他赛10mg/mL）需要进一步稀释。第二次稀释应立即（30分钟内）完成，最终输液的制备详见步骤2。步骤2-第二次（最终）稀释使用刻度注射器，在不含PVC且装有0.9%氯化钠或5%葡萄糖输液的250mL无菌容器中，将步骤1中10mg/mL溶液进一步稀释。如果需要的剂量超过65mg，使用更大体积的输液容器稀释，使浓度不超过0.26mg/mL。最终静脉输液浓度应为0.10mg/mL0.26mg/mL。卡巴他赛不能与其他药物混合。抽走注射器后倒置袋子或瓶子，彻底混合最终输液。最终输液（在0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液中）室温下须在8小时内（含1小时输液时间）或冷藏条件下24小时内（含1小时输液时间）用完。最终的输液为过饱和溶液，一段时间后溶液可能析晶，如果析晶则不能使用，应丢弃。给药前检查可见异物、是否结晶和颜色变化。如果本品在第一次稀释或第二次稀释时不澄清或发生沉淀，应丢弃。应丢弃任何未使用的部分。（6）给药方法室温下本品的最终输液应在1小时内静脉输注。给药时用标准孔径0.22m在线过滤器（简称0.2m滤器）过滤。本品最终输液应立即使用；在特殊贮存条件下可以延长，如室温下8小时（含1小时输液时间）或冷藏条件下24小时（含1小时输液时间）见用法用量（5）。【不良反应】下列严重不良反应的详细论述详见说明书其它章节。中性粒细胞减少见注意事项（1）。过敏反应见注意事项（2）。胃肠道功能紊乱见注意事项（3）。肾功能衰竭见注意事项（4）。（1）临床试验因临床试验在各种不同条件下进行，所观察到的不良反应发生率不能与其他试验的发生率进行比较，也不能反映临床实践中的发生率。在一项随机临床试验中，对371例激素难治性转移性前列腺癌患者进行治疗，通过比较米托蒽醌加泼尼松和卡巴他赛加泼尼松以评估安全性。在30天的最终药物剂量研究中，非病情恶化引起的死亡，卡巴他赛治疗组有18例（5%）、米托蒽醌治疗组为3例（1%）。在卡巴他赛治疗组中，最常见的致命性不良反应是感染（n=5）和肾衰（n=4）。大多数（4/5患者）与致命和感染相关的不良反应发生在单剂量给药后；在卡巴他赛治疗组中，其它致命性不良反应有心室纤颤、脑出血和呼吸困难。等级为1-4级最常见（10%）的不良反应是贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、腹泻、疲劳、恶心、呕吐、便秘、虚弱、腹痛、血尿、背痛、厌食、周围神经病变、发热、呼吸困难、味觉障碍、咳嗽、关节痛和脱发。接受卡巴他赛治疗的患者中最常见（5%）的3-4级不良反应是中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、中性粒细胞减性少发热、腹泻、疲劳和虚弱。因不良药物反应停止治疗的患者中卡巴他赛组占18%、米托蒽醌组占8%；卡巴他赛组中导致停药的最常见的不良反应是中性粒细胞减少和肾衰；卡巴他赛组12%的患者以及米托蒽醌组4%的患者减少剂量，卡巴他赛组28%的患者以及米托蒽醌组15%的患者延迟给药。表2不良反应发生率和血液异常（接受卡巴他赛加泼尼松或米托蒽醌加泼尼松治疗的患者）3周/次25mg/m2 卡巴他赛与每天10mg泼尼松联用，n=3713周/次12mg/m2米托蒽醌与每天10mg泼尼松联用，n=3711-4级n（%）3-4级n（%）1-4级n（%）3-4级n（%）任何不良反应血液和淋巴系统疾病中性粒细胞减少347（94%）303（82%）325（87%）215（58%）中性粒细胞减少性发热27（7%）27（7%）5（1%）5（1%）贫血2361（98%）39（11%）302（82%）18（5%）白细胞减少2355（96%）253（69%）343（93%）157（42%）血小板减少2176（48%）15（4%）160（43%）6（2%）心脏疾病心律失常218（5%）4（1%）6（2%）1（1%）胃肠道疾病腹泻173（47%）23（6%）39（11%）1（1%）恶心127（34%）7（2%）85（23%）1（1%）呕吐83（22%）6（2%）38（10%）0便秘76（20%）4（1%）57（15%）2（1%）腹痛464（17%）7（2%）23（6%）0消化不良536（10%）09（2%）0一般疾病和给药部位情况疲劳136（37%）18（5%）102（27%）11（3%）虚弱76（20%）17（5%）46（12%）9（2%）发热45（12%）4（1%）23（6%）1（1%）周围水肿34（9%）2（1%）34（9%）2（1%）粘膜炎症22（6%）2（1%）10（3%）1（1%）疼痛20（5%）4（1%）18（5%）7（2%）感染和虫染泌尿道感染529（8%）6（2%）12（3%）4（1%）调查体重减轻32（9%）028（8%）1（1%）代谢和营养疾病厌食59（16%）3（1%）39（11%）3（1%）脱水18（5%）8（2%）10（3%）3（1%）肌肉骨骼和结缔组织疾病背痛60（16%）14（4%）45（12%）11（3%）关节痛39（11%）4（1%）31（8%）4（1%）肌肉痉挛27（7%）010（3%）0神经系统疾病周围神经病变750（13%）3（1%）39（11%）3（1%）味觉障碍41（11%）015（4%）0眩晕30（8%）021（6%）2（1%）头痛28（8%）019（5%）0肾和泌尿疾病血尿62（17%）7（2%）13（4%）1（1%）排尿困难25（7%）05（1%）0呼吸、胸和纵隔疾患呼吸困难43（12%）4（1%）16（4%）2（1%）咳嗽40（11%）022（6%）0皮肤和皮下组织疾患脱发37（10%）018（5%）0血管疾患低血压20（5%）2（1%）9（2%）1（65岁、体能差、数次中性粒细胞减少性发热、经历放疗、营养差或其它严重并发症）容易增加长期中性粒细胞并发症，应考虑使用G-CSF初期预防。在所有可能存在中性粒细胞减少并发症风险的患者中应考虑使用G-CSF治疗和二次预防。每周对全血细胞计数进行监测必不可少，如果需要，在第一个疗程和每个疗程前可以调整剂量 见用法用量（2）。中性粒细胞数1500/mm3的患者不应给予卡巴他赛 见禁忌（4）。尽管给予适当药物（如G-CSF），患者发生中性粒细胞减少性发热或长期（大于一周）中性粒细胞减少时都应降低卡巴他赛剂量见用法用量（2）。只有当中性粒细胞计数恢复至1500/mm3的患者才能重新使用卡巴他赛 见禁忌（4）。（2）过敏反应输注卡巴他赛前，患者应术前给药见用法用量（3）。应密切观察患者有无过敏反应，特别是首次和第二次输液时，在开始输注卡巴他赛的几分钟内便可能发生过敏反应，因此应准备能治疗低血压和支气管痉挛的设备和仪器。若发生严重的过敏反应，包括普遍性皮疹/红斑、低血压和支气管痉挛，需立即停止输注并给予适当的治疗。有严重过敏反应史的患者不应使用卡巴他赛见禁忌（4）。（3）胃肠功能紊乱有时可能发生恶心、呕吐和严重的腹泻。在随机临床试验中发生与腹泻和电解质紊乱相关的死亡。严重的腹泻和电解质紊乱须密切监测。需要时应补液、抗腹泻或使用止吐药物对患者进行治疗。如果患者发生等级3的腹泻可能需要延迟治疗或减少剂量见用法用量（2）。使用卡巴他赛治疗的患者中出现胃肠道出血、穿孔、肠梗阻、小肠结肠炎、中性粒细胞减少性肠炎等致命后果见不良反应（2）。随着中性粒细胞减少，年老、使用类固醇、与NSAIDs药物或抗血小板治疗或抗凝血剂联用以及有盆腔放疗或粘连或溃疡和胃肠道出血病史的患者风险增加。不管中性粒细胞减少与否，早期可能出现严重的胃肠道毒性，应评估腹痛及触痛、发热、持续便秘及腹泻并及时治疗；必要时，推迟治疗或中断使用卡巴他赛。（4）肾功能衰竭随机临床试验中报道的肾功能衰竭，包括4例有致命结果。大多数病例发生伴随脓毒血症、脱水或尿路梗阻见不良反应（1）。一些死亡因肾功能衰竭而没有明确的病因，应采取适当措施确定肾功能衰竭的原因并积极治疗。（5）老年患者在随机临床试验中，3/131（2%）患者1500/mm3、血小板100000/mm3、血红蛋白10g/dL、肌酐1.5倍ULN（正常上限）、总胆红素 1倍ULN、AST1.5倍ULN和ALT95%），主要被CYP3A4/5同工酶（80%90%）代谢以及被CYP2C8代谢至较低程度。在人血浆内，卡巴他赛为主要循环成分；在血浆中检出7个代谢物（包括来自O-脱甲基化的3个活性代谢物），最重要的一个占卡巴他赛暴露量的5%，约20个卡巴他赛代谢物经尿液和粪便排泄。根据体外研究，卡巴他赛抑制其它CYP同工酶底物（1A2、-2B6、-2C9、-2C8、-2C19、-2E1、-2D6和3A4/5）可能性较低；另外，在体外卡巴他赛不诱导 CYP同工酶（-1A、-2C和-3A）。一项在11例晚期癌症患者中进行的药物相互作用研究显示，卡巴他赛（25mg/m2单剂量给药1小时）不能改变血浆中咪达唑仑（一种CYP3A探针底物）的水平，因此，在体内卡巴他赛不是CYP3A抑制剂。消除静脉输注25mg/m214C-卡巴他赛1小时，2周内约80%的给药剂量被消除。卡巴他赛大量代谢物在粪中排泄（剂量的76%）；而卡巴他赛及其代谢物在肾脏中的排泄量占剂量的3.7%（尿中未变化药物占2.3%）。基于人体药代动力学分析，卡巴他赛血浆清除率为48.5 L/h（CV 39%；BSA中间值1.84m2患者为26.4L/h/m2），静脉输注1小时，血浆中卡巴他赛浓度采用三房室药代动力学模型表述，-、-和-半衰期分别为4分钟、2小时和95小时。肾损伤卡巴他赛少量经肾排泄，在肾损伤的患者中未对卡巴他赛进行正式药代动力学试验。170例患者包括14例中度肾损伤（30mL/minCLcr50mL/min）患者及59例轻度肾损伤（50mL/minCLcr80mL/min）患者的药代动力学分析显示，轻至中度肾损伤对卡巴的药代动力学没有显著性影响；未找到严重肾功能受损患者或晚期肾病患者的数据见特殊人群用药（6）。肝损伤未进行正式的肝损伤试验，卡巴他赛在肝脏内被充分代谢，肝损伤可能导致血药浓度的增加见注意事项（6）和特殊人群用药（7）。药物相互作用在体外，卡巴他赛主要被CYP3A代谢，强CYP3A诱导剂或抑制剂会影响卡巴他赛的药代动力学。每天给予10 mg泼尼松或泼尼松龙并不影响卡巴他赛的药代动力学。在体外，卡巴他赛不会抑制多药耐药蛋白1（MRP1）、2（MRP2）或有机正离子载体（OCT1）；在体外卡巴他赛抑制P-gp、BRCP和有机阴离子转运多肽的转运；然而25mg/m2剂量下卡巴他赛抑制MRPs、OCT1、P-gp、BCRP、OATP1B1或OATP1B3的体内风险较低。在体外，卡巴他赛是P-gp底物，不是MRP1、MRP2或BCRP底物。特殊患者人群（1）孕妇妊娠期用药对胎儿危险D类，见【注意事项】。妊娠期妇女用药可引起致命性伤害；孕妇中无充分的对照研究。大鼠和兔子的非临床研究表明，卡巴他赛有胚胎毒性、胎儿毒性及致流产。事实证明，妊娠17天的大鼠，以0.08mg/kg剂量（约0.02倍最大推荐人用剂量dose-MRHD）单次静脉注射，在24小时内卡巴他赛穿过胎盘屏障。在雌鼠器官形成时，以每天一次0.16mg/kg/天剂量（推荐人用剂量下，约0.02-0.06倍癌症患者Cmax）给药，导致包括植入后丢失增加、胚胎和胎儿死亡在内的孕鼠及胚胎毒性。以0.08mg/kg（约0.02倍Cmax MRHD）剂量给药，胎儿出生体重降低意味着与骨骼骨化延迟有关，卡巴他赛在大鼠或兔子中的暴露水平明显低于预期的人类暴露量，且子宫内暴露未导致胎儿异常。如果在怀孕期间给药或患者在服药期间怀孕，应该告知患者对胎儿有潜在危险。计划生育的女性，使用JEVTANA期间建议采取避孕措施。（2）哺乳期妇女卡巴他赛或卡巴他赛代谢物通过哺乳期大鼠的乳汁分泌，这种药物是否在母乳中分泌尚不清楚。2小时内以卡巴他赛0.08mg/kg（约0.02倍人类最大推荐剂量）单剂量注射给予哺乳期大鼠，在哺乳期小鼠的胃里发现放射性卡巴他赛相关物质，检测长达24小时。大约1.5%剂量（经乳汁计算得到）输送至母体，因为大多数药物通过母乳分泌，由此导致婴儿潜在的严重不良反应。考虑药物对妇女的重要性以决定是否停止哺乳或停用药物。（3）儿童对于儿科患者，JEVTANA的安全性和有效性尚不明确。（4）老人基于群体药代动力学分析，小于65岁（n=100）和大于65岁（n=70）的患者中未发现卡巴他赛显著的药代动力学差异。371名前列腺癌患者通过每3周一次JEVTANA与强的松联合治疗，65岁或以上患者240名（64.7%），75岁患者70名（18.9%），65岁或以上患者和较年轻患者中均未发现整体有效性的差异。老年人（65岁）发生某些不良反应的可能性更大，中性粒细胞减少、疲劳、无力、发热、头晕、尿路感染和脱水的发生率均比年轻患高5%见不良反应（6.1）。（5）肾损伤未进行肾损伤试验，基于群体药代动力学分析，轻度肾功能损害患者（50ml/min肌酐清除率（CLcr）80ml/min）和中度肾功能损害（30ml/minCLcr50ml/min）无显著差异；未找到