肝脏炎症诊治.ppt

肝脏炎症的诊治与共识,Noinflammation，noliverdisease？,自身免疫性肝炎,脂肪性肝炎,遗传代谢性肝病？,肝脏炎症的发生机制,炎症反应是重要肝病的共同通路,诱导物,感受细胞,炎症介质,靶组织,细菌、病毒感染、各种物质的有害刺激以及各种内源性损伤物,免疫及炎症细胞，如Kupffer细胞、中性粒细胞、内皮细胞,肝脏炎症通路示意图,陈巧媛,韩代书.Toll样受体在肝脏疾病中的功能J.中国细胞生物学学报,2011;33(8):922-929.,YeeSB,GaneyPE,RothRA.TheroleofKupffercellsandTNF-alphainmonocrotalineandbacteriallipopolysaccharide-inducedliverinjury.ToxicolSci.2003Jan;71(1):124-32.,陈杰.病理学（第2版）.人民卫生出版社,2010.8,78-97.,炎症介质,（注：仅标出主要路径）,图炎症小体活化通路,朱鹏，王宇明.JH中文版，2013，4:印刷中原载SzaboG,etal.JH2012,PAMPt病原相关分子模式;DAMP,损伤相关分子模式,图肝病中炎症小体活化触发器,朱鹏，王宇明.JH中文版，2013，4:原载SzaboG,etal.JH2012,肝脏炎症的病因,机体感染嗜肝病毒（甲、乙、丙、丁、戊等,肝脏炎症常见病因,病毒性肝炎,药物性肝炎（中毒性）,非酒精性脂肪性肝炎,酒精性肝炎,自身免疫性肝病,药物及肝毒性物质、抗肿瘤化疗药物,长期大量饮酒导致,代谢应激性肝脏炎症损伤,病因尚未完全阐明,中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组,中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组.肝衰竭诊治指南(2012年版)J.中华临床感染病杂志,2012,5(6):321-327.,肝脏炎症的病因,各种肝脏炎症的特点,MainiMK，BoniC，LeeCK，etal.ExpMed，2000，191:1269-1280.段国荣,周永兴.丙型肝炎发病机制研究进展J.陕西医学杂志,2004,33(3)255-257.ByunJS,JeongWI.Involvementofhepaticinnateimmunityinalcoholicliverdisease.ImmuneNetw.2010Dec;10(6)181-7.ZhanYT,AnW.Rolesofliverinnateimmunecellsinnonalcoholicfattyliverdisease.WorldJGastroenterol.2010Oct7;16(37):4652-60.LeeWM.Drug-InducedHepatotoxicity.NEnglJMed.2003Jul31;349(5):474-85.,肝脏炎症的危害,我国肝脏炎症人群长期居高不下，近年部分肝病发病率呈上升趋势,EuropeanAssociationfortheStudyofLiver.EASLclinicalpracticalguidelines:managementofalcoholicliverdisease.JHepatol.2012Aug;57(2):399-420.,OSheaRS,DasarathyS,McCulloughAJ;PracticeGuidelineCommitteeoftheAmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases;PracticeParametersCommitteeoftheAmericanCollegeofGastroenterology.Alcoholicliverdisease.Hepatology.2010Jan;51(1):307-28.,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)J.中华肝脏病杂志,2011,19(1):13-24.,EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.EASLclinicalpracticeguidelines:ManagementofchronichepatitisBvirusinfection.JHepatol.2012Jul;57(1):167-85.,GhanyMG,StraderDB,ThomasDL,etal.Diagnosis,management,andtreatmentofhepatitisC:anupdate.Hepatology.2009Apr;49(4):1335-74.,肝脏炎症的病理学改变,肝脏炎症的病理学改变,注：BN：桥接坏死（bridgingnecrosis）；PN：碎屑样坏死（piecemealnecrosis）,王泰龄,刘霞,高琳,等.对慢性肝炎分类、分级分期的探讨J.中华肝病学会肝脏病杂志,1995;3(3):130-133.,慢性肝炎分级分期标准,肝脏炎症的临床表现及诊断,一、肝脏炎症的临床表现二、肝脏炎症的辅助检查,肝脏炎症辅助检查,常用的肝脏生化指标归类,1.VanderPoortenD,etal.Hepatology.2007;46(6):1750-8.,反映肝细胞损伤指标：如ALT和AST升高提示胆汁淤积指标：如ALP水平升高监测肝脏转运有机阴离子和清除循环内源性或外源性物质的能力的指标：如T.Bil水平反映肝脏合成功能的指标：如血清白蛋白水平和凝血酶原时间,ALT肝病中应用的意义及其新认识,被WHO推荐为肝损害最敏感的检测指标国内外临床应用最为广泛对不同肝病如CHB/CHC、脂肪肝、酒精肝、药物肝、代谢性肝病等均有意义ALT居高不下是CHB及CHC不良预后的重要危险因素ALT轻度增高（1544IU/L）或反复波动亦为疾病进展的重要标志正常值？,分型及诊断临床分型根据病程时间，疾病严重程度，是否有黄疸，肝炎的临床分型主要有：急性肝炎；慢性肝炎（分为轻、中、重度）；重型肝炎（急性重型、亚急性重型、慢性重型）；淤胆型肝炎；肝炎肝硬化。急性肝炎病程损害不超过半年，而慢性肝炎为发生炎症及肝细胞坏死持续6个月。通常建议病理诊断应包括病因、分类、组织学改变的分级、分期：如:病毒性肝炎，丙型，慢性，中度，炎症3级、纤维化2期(G3S2),肝脏炎症的治疗,肝脏炎症的治疗,病因治疗针对慢性乙型及丙型肝炎，各指南等均着重强调抗病毒的作用，即从病原学控制的角度阻止病毒性肝炎肝组织炎症的发生。对于药物性（中毒性）肝炎，需立即停用可疑药物（毒物），酒精性肝病，需戒酒和营养支持，以减轻酒精性肝病的严重程度。非酒精性肝病，则需要改善生活方式，调整饮食及加强运动等基础治疗。AIH，有免疫抑制应用指征的患者应进行免疫抑制治疗，单用肾上腺皮质激素（GC）或与硫唑嘌呤联用是当前治疗AIH的标准疗法。,抗炎保肝药物应用指征,1、病毒性肝炎抗病毒药+保肝抗炎药=最大限度地提高疗效,2.脂肪性肝病应用保肝药适应症：肝功能酶学异常；肝功能酶学正常，有以下情况之一：1）肝活检示NASH，特别是伴有进展性纤维化；2）临床上存在慢性肝病相关症象或合并有其他慢性肝病；3）合并代谢综合征；4）伴有血糖控制不佳的2型糖尿病；5）基础治疗所用药物或合并其他用药可能会诱发肝损害。,3药物性肝病在停药的基础上进行保肝抗炎、退黄及预防肝纤维化治疗。（保肝治疗药物不可停用太早，应在ALT、AST、GGT均恢复正常后才开始缓慢减量，逐步停药。）对于易引起药物性损伤(DILI)的各种治疗处理，例如应用抗结核药物及抗肿瘤药物时，通常建议预防性应用抗炎保肝药物。4自身免疫性肝病采用熊去氧胆酸治疗后肝酶仍未能复常的原发性胆汁性肝硬化患者也可加用相应的抗炎保肝药物治疗。5其他系统性疾病发生肝脏损害时，首先应治疗原发病，同时可进行抗炎保肝治疗。对于工业污染、职业病、环境中毒性肝病在针对病因处置后仍有肝功异常者，应辅以适当保肝抗炎治疗。对于原因不明的肝酶升高患者，在不影响检查确诊的同时，可适时适量选用有效的抗炎保肝治疗。,有关病毒性肝炎抗炎保肝的根据及重要性,病毒只是病理生理过程中的一个重要启动因子，炎症经长期和反复启动后，形成了后续效应（瀑布效应）HBV/HCV被抑制后仍常见ALT增高存在其他肝病相关问题（脂肪肝、肝纤维化等）抗病毒治疗本身并无直接抗炎作用NUCs抗病毒治疗之所以须长期进行，是因为肝细胞内cccDNA难以被清除，宿主常缺乏持续有效的免疫应答,有关非病毒性肝病抗炎保肝的根据及重要性,近年在酒精性中毒性肝病研究中发现，在戒酒的前3周常见炎症反应加重，提示与失去酒精的免疫抑制作用有关肝纤维化扫描结果在炎症时明显增高，且常持续一定时间，提示炎症可使肝脏硬度增加脂肪性肝病目前通过基础治疗及药物治疗，其肝脏炎症和纤维化的改善并不理想DILI时的药物治疗主要依赖于抗炎保肝类抗炎保肝类药物常作为不适于使用激素的自身免疫性肝病之替代疗法,抗炎保肝药物的分类,抗炎保肝药物应用方法及用药原则,应按照循证医学的原则选用，以提高疗效不宜同时应用过多特别是同类抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及药物间相互作用大多数药物以口服给入，但部分药物仅有针剂，部分药物则兼而有之用药期间应定期观察患者的症状、体征和肝功能变化，必要时及时调整用药方案部分药物有一定不良反应，如硫普罗宁可致发热、皮疹等，用于肝衰竭时尤应谨慎并注意鉴别，以免误判误诊,中华肝脏病杂志.2014:22(1):95-104,抗炎保肝中几种提法的认识差异,保肝：部分学者不认同“保肝药”的提法-原因：早期阶段缺乏公认有效的保肝药-意义：保肝药是临床医患的需求和重要研发领域抗炎：部分学者不认同“抗炎”的提法-原因：过去误将“抗炎”与“抗菌”视为同义词-意义：炎症是各种肝病的共同通路，有时是治本的替代方法（如不能使用激素的AIH）降酶：部分学者不认同“降酶药”的提法-原因：除了通过体检，如果不能降低炎症，降酶并无特殊意义及益处-意义：降酶的根本目标是抗炎保肝,关于联合用药,针对性地选择23种联用1、甘草酸类制剂和抗氧化剂分别作用于炎症因子产生前、后的各阶段，两药配合使用一方面可减少炎症因子的继续产生，避免肝损伤的继续加重;另一方面可中和已产生的炎症因子，减轻已造成的损害。2、抗炎药与细胞膜保护剂联用可从不同环节起到保肝作用;而以膜损害为突出特征的ALD比较适合多烯磷脂酰胆碱等。,抗炎保肝药物用药监测及疗程,应用抗炎保肝药物412周后进行肝功能监测研究发现生化指标往往先于病理改变，而病理改变恢复迟于生化指标，提示用药宜早，而疗程要足已取得疗效者，应根据病情逐渐减量、维持治疗，然后缓慢停药，以免病情反复对于NAFLD，疗程通常需要612个月以上作为不适于使用激素的AIH之替代疗法时，疗程通常需要更长,中华肝脏病杂