非霍奇金淋巴瘤临床研究进展.ppt

非霍奇金淋巴瘤临床研究进展：2008淋巴瘤国际研讨会综述,姜文奇中山大学肿瘤防治中心,主要内容滤泡性淋巴瘤新进展弥漫大B细胞性淋巴瘤新进展套细胞性淋巴瘤新进展T/NK细胞性淋巴瘤新进展复发或难治淋巴瘤新进展PET-CT在淋巴瘤诊治中的应用,Diagnosis103:441623HochsterHS,etal.Blood2005;106:106a(Abstract349)vanOersMHJ,etal.Blood2006,CVPx8周期,美罗华维持治疗(n=157*)(CVP后4周开始)(4x每周1次,每6月重复1次,共4次),观察(n=148*),(CR/PR/SD)(n=322),随机,ECOG1496研究FLCVP方案一线诱导治疗后美罗华维持治疗,HochsterHS,etal.2004ASCOAbstract6502,322位初治惰性淋巴瘤患者其中237位(78%)具有FL组织学特征,1.00.80.60.40.20,ECOG1496研究FLCVP方案一线诱导治疗后美罗华维持治疗:PFS,Probability,HochsterHS,etal.al.Blood2005;106:Abs.349,1.00.80.60.40.20,0123456,美罗华维持:91%,观察:75%,p=0.03,Probability,年,HochsterHS,etal.Blood2005;106:106a(Abstract349),随访42月总生存时间,ECOG1496研究FLCVP方案一线诱导治疗后美罗华维持治疗:OS,复发FL,CHOP每21天1次，最大6个疗程,美罗华+CHOP每21天1次，最大6个疗程,随机化,观察,美罗华维持*,美罗华*375mg/m2每3个月1次持续2年或直至复发,CRPR,EORTC20981研究复发FLCHOPR方案后美罗华维持治疗,vanOersal.Blood2005;106:Abs.353,美罗华维持中位:51.6月,观察中位:14.5月,por=2）及2微球蛋白的升高有关5年的生存率为89%，PS状态及2微球蛋白的水平与生存呈负相关16例患者出现3-4度的感染，2例病人在治疗过程中发生死亡结论：该项II期临床试验提示，在年轻进展期FL患者中，FCM方案能够引起更高的临床及分子水平缓解，并能延长缓解持续时间。,ASCO2008,GITMO-IIL:HDS+AutograftvsCHOP+R,Days,G-CSF,2APO+2DHAP,G-CSF,G-CSF,hd-VP16,MITO/L-PAM+Autograft,Rituximab,Rituximab,Rituximab,hd-Cy,CHOP-R,CHOP1-3,CHOP4-6,Rituximab,R-HDS,ASCO2008,结果：CHOP-RR-HDSCR62%85%(P0.001)4年EFS28%61%(P0.001)4年OS无统计学差异分子水平缓解率44%80%多因素分析：分子水平缓解率是PFS，EFS和DFS独立的预后因素在CHOP-R方案治疗后复发的患者中，有71%的患者又接受了R-HDS的解救治疗。R-HDS解救治疗CR85%，3年EFS68%,ASCO,2008,ASCO2008,取得MR对疾病的控制非常重要，是独立的预后因素。R-HDS对疾病的控制及分子水平的缓解明显优于CHOP-R，但并未转化为OS的提高。R-HDS方案对CHOP-R治疗失败的患者仍然有效。,GITMO-IIL:HDS+AutograftvsCHOP+RASCO2008Update,47chemo-sensitivepatients;medianage:53yearsMediantimefromdiagnosistoBMT:3yearsFCRconditioningandtransplantationin1999-2005100%CRaftertransplantation(median:5.5months)6-yearPFS:83%;6-yearOS:85%11%AGVHD;51%CGVHD,KhouriIF,etal.ASH2007.Abstract485.,FL:AllogeneicBMTM.D.AndersonUpdate,PFS,OS,JClinOncol200523:8447-8452.,新的治疗手段改变FL患者的总生存,弥漫大B细胞性淋巴瘤新进展,NCCN指南推荐的一线治疗,含蒽环类药物治疗侵袭性淋巴瘤,p0.05,Randomizedcontrolledtrialsevaluatingchemotherapyplusrituximabversusnon-rituximabregimensinaggressivehistologylymphoma,美罗华用于DLBCL一线治疗,Overallsurvival,GELA98-51,p=0.0073,Failure-freesurvival,ECOG3,p=0.003,MInT2,Overallsurvival,p=0.0001,p=0.000025,Failure-freesurvival,RiCOVER-604,R-chemo,chemo,R-chemo,chemo,R-chemo,chemo,R-chemo,chemo,1CoiffierJClinOncol2007;25:A8009;2PfreundschuhLancetOncol2006;7:379913HabermannJClinOncol2006;24:31217;4PfreundschuhLancetOncol2008;9:10516,8R,8R,5R,6R60y,Coiffieretal.ASCO2007.Abstract8009.,CHOPR治疗DLBCL(GELA研究),CHOP-14vsR-CHOP-14RICOVER-60Trial:PatientsAged61-80Years,LancetOncol2008;9:10516,RICOVER-60,LancetOncol2008;9:10516,除8RCHOP-14较6CHOP-14PR有统计学差别外，其余各组较6CHOP-14CR,PR,SD,PD均无差别。,Months,Months,LancetOncol2008;9:10516,RICOVER-60,RICOVER-60,结论：6程R-CHOP-14较CHOP-14明显改善EFS、PFS和OS。化疗6程后再增加化疗疗程未能改善OS。对老年患者，本研究采用的4种方案中以6程R-CHOP-14最佳。,LancetOncol2008;9:10516,局限期高危侵袭性B细胞淋巴瘤：3程RCHOP联合侵犯野放疗-SWOGStudy0014结论：1.Rituximab的加入对局限期高危侵袭性B细胞淋巴瘤改善生存方面有意义，但不如晚期患者获益大；2.即使加入Rituximab仍有持续复发患者；3.局限期与晚期患者生物学行为不同，有待探索新疗法。,JClinOncol2008,26:2258-2263.,预后差的老年DLBCL患者采用剂量密度美罗华治疗：DSHNHL协作组DENSE-R-CHOP-14临床研究,ASCO,2008:Ab8508,6CHOP-14+12R*vs6CHOP-14+8R*:美罗华(375mg/m2)分别在第0，1，4，8，15，22，29，43，57，71，85和99天执行*:源自Ricover-60研究结果：（1）CR：83%vs78%，EFS和OS无差异（2）亚组分析发现，DENSE-R-CHOP-14方案对IPI3-5患者，CR：68%提高至81%1年EFS：65%提高至74%,MINT研究分析最大肿瘤直径（maximumtumordiameter，MTD）对预后的影响?,824例患者入选MINT研究，其中有可评价的MTD资料的为802例CHOP样方案CHOP样方案联合美罗华3年EFS：MTD20%的肿瘤细胞中呈阳性)，在Study#14中，同时也收治CD25(-)的CTCL患者307例CTCL患者入组，其中安慰剂组44例，DD治疗组263例安慰剂组：ORR、CR、PR分别为15.9%、2.3%和13.6%DD治疗组：ORR、CR、PR分别为38%、9.1%和28.9%CD25(+)患者：ORR47.5%（11.0%CR，36.4%PR）CD25(-)患者：ORR30.6%（8.3%CR，22.2%PR），均高于安慰剂对照组经Study#10和#11试验治疗后出现复发的患者，有29例又参与Study#14研究，其OR、CR、PR率分别为27.6%、6.9%和20.7%。大多数不良反应均较轻微并可耐受。结论：这是目前最大的有关皮肤T细胞淋巴瘤的随机、安慰剂对照的临床实验。DD疗效确切，CTCL患者从DD治疗中获益与其CD25的表达情况并无明显的相关性。,ASCO,2008,组蛋白脱乙酰化酶抑制剂Panobinostat（LBH589）在皮肤T细胞淋巴瘤中的II期临床试验40例晚期复发患者入组第1组(接受过bexarotene治疗)25例第2组(未接受bexarotene治疗)15例仅有第1组10例患者可评价：PR3例，SD4例，PD3例最常见的不良反应包括：血小板减少、腹泻、疲劳、乏力、高甘油三酯血症、味觉障碍、恶心及皮肤瘙痒,ASCO,2008,组蛋白去乙酰化酶抑制剂vorinostat联合RXR选择性激动剂bexarotene治疗皮肤T细胞淋巴瘤的I期临床研究19例进展、复发或难治的皮肤T细胞淋巴瘤患者入组18例接受超过1疗程治疗疗效：1例CR，3例PR，12例SD及2例PD最常见的药物相关毒性：高甘油三酯血症（50%）,高胆固醇血症（28%），甲状腺功能减退（28%），昏睡/疲劳（28%）。中性粒细胞减少11%，2例患者出现剂量限制性毒性。2例患者出现药物相关的严重不良事件：皮肤坏死、淋巴管炎+淋巴结脓肿，经治疗可恢复。结论：vorinostat和bexarotene合用在晚期CTCL患者中可以耐受，并有一定的临床疗效，需进一步确定其最大耐受剂量。,ASCO,2008,BLOOD,2005,106(12):3785-3790,局部肿瘤侵犯优于IPI用于预测IE/IIE结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）的生存,Subcutaneouspanniculitis-likeT-celllymphomaBlood,2008;111:838-845,复发或难治淋巴瘤的治疗进展,节拍化疗4种口服化疗药物的组合：强的松20mg（早餐后），环磷酰胺50mg（午餐后），依托泊甙50mg（晚餐后），丙卡巴肼50mg（睡前），同时应用口服止呕药。上述方案每天一次，当白细胞低于3.0 x10(9)/L时暂停。当白细胞恢复正常后重新开始，同时根据病人的耐受情况对方案进行调整，可改为每天一次、隔天一次或每周口服5天等不同组合80例患者入组，ORR69%，包括CR36%和PR33%,耐受性和有效性较好与侵袭性淋巴瘤相比，惰性淋巴瘤具有更好的治疗反应率及更长的治疗持续时间结论：由4种口服化疗药物组成的节拍化疗方案具有连续不间断用药的优势，为复发或耐药淋巴瘤患者尤其是惰性淋巴瘤患者提供了一种简便、有效、可耐受的治疗方案,ASCO,2008,TTR方案在NHL患者解救治疗中的应用紫杉醇、托泊替康和美罗华联合72例既往未接受过紫杉醇、托泊替康或美罗华治疗的患者入组。在2-6疗程治疗后出现缓解者可立即接受自体干细胞移植，共有31例（44%）患者接受了自体干细胞移植。中位随访时间为70个月，ORR70%，包括CR42%既往接受含或不含铂类方案化疗的患者ORR分别为45%和80%所有患者中位EFS时间为16.1个月，其中未接受移植组患者的中位EFS时间为3.5个月，接受移植组患者中位EFS时间尚未达到。所有患者中位OS时间为38.7个月，其中未接受自体干细胞移植组患者的中位OS时间为13.6个月，接受移植组患者的中位OS时间尚未达到。两组EFS和OS的差别均具有统计学意义。3-4级毒性反应主要包括中性粒细胞减少、血小板减少及中性粒细胞减少相关的发热。结论：TTR方案在难治或复发淋巴瘤患者的解救治疗中具有较好疗效，对于既往接受含铂类方案治疗失败的患者仍有一定的疗效。合用ASCT能进一步提高其疗效，到目前为止中位EFS及OS时间并未达到。血液学的毒性是期最大的不良反应。,ASCO,2008,放射免疫治疗,CHOP方案联合放射性免疫治疗弥漫大B细胞淋巴瘤II期临床试验20例老年初治DLBCL患者（年龄为60岁或以上）入组所有患者均先行6程的CHOP方案化疗，化疗结束6-10周后再接受90Y替伊莫单抗（90Yibritumomabtiuxetan，Zevalin）治疗ORR100%，包括CR95%,PR5%中位随访时间15月，2年估计PFS75%，2年OS95%毒性包括3-4级的血液学毒性,最常见为中性粒细胞减少（12例）及血小板减少（7例）结论：CHOP方案联合Zevalin在老年DLBCL中安全有效,ASCO,2008,FLUMIZ方案（氟达拉滨、米托蒽醌、Zevalin）在滤泡性淋巴瘤中的应用研究61例III期或IV期的初治滤泡性淋巴瘤患者接受氟达拉滨加米托蒽醌方案化疗，ORR98%（60/61），其中43例CR，17例PR。14例化疗仅取得PR的患者，有12例在接受放射免疫治疗后获得了CR。中位随访时间30个月，3年的PFS估计为76%，3年的OS为100%如无放射免疫治疗禁忌，Zevalin将在化疗结束之后6-10周左右应用，Zevalin前运用美罗华进行预处理57例患者接受放射免疫治疗，36例出现3-4度的血液学毒性，其中21例患者接受了输血治疗结论：FLUMIZ方案在初治的滤泡性淋巴瘤中安全、有效、可行。,ASCO,2008,干细胞移植支持下90Y替伊莫单抗+BEAM在不适合行全身放疗清髓的NHL患者中的应用共有41例患者入组，包括DLBCL20例、MCL13例、FL4例所有患者在移植前，接受标准剂量的90Y替伊莫单抗治疗，之后进行标准BEAM诱导和移植。中位随访时间为18.4个月，预计2年OS88.9%，预计2年PFS69.8%。干细胞移植支持下90Y替伊莫单抗+BEAM方案在复发或难治的B细胞NHL中的研究所有患者均为接受包括含美罗华方案解救治疗失败的患者。目前可评价的患者有10例，包括7例DLBCL、2例FL及1例转化FL中位随访时间为11个月，其中2例病人发生复发，均为中枢神经系统复发。上述两项临床试验主要毒性反应与常规BEAM化疗类似，并未出现增加结论：干细胞移植支持下90Y替伊莫单抗+BEAM方案在复发或难治NHL中安全有效。,ASCO,2008,自体干细胞移植术支持下的90Y替伊莫单抗剂量爬升试验在自体干细胞移植术的支持下，通过SPECT-CT/hybriddosimetry预测肝脏最大辐射吸收剂量从而进行剂量爬升。该试验因缺少药物而被迫提前关闭共完成18例患者，其中13例CR(72%)，3例PR及2例PD1例发生治疗相关的感染死亡，1例出现MDS随访过程中并未发现严重的肝功能损害结论：在自体干细胞移植术支持下，通过检测病人肝脏辐射吸收剂量而个体化的提高90Y替伊莫单抗的使用剂量是可行的,ASCO,2008,新药的临床研究,BendamustineLenalidomideRAD001人源化抗体ITF2357,BendamustineinCLL,Anopen-label,randomized,controlledcomparativetrial301previouslyuntreatedpatientswithBinetStageBorC(RaiStagesIIV)CLL.bendamustinehydrochlorideRchlorambucilbendamustinechlorambucilORR59%8%CR20%1%mPFS18m6m,RummelMJ,etal.ASH2007.Abstract385.,Bendamustine-RituximabvsRituximab-CHOP:中期分析,Bendamustine90mg/m2onDays1-2+Rituximab375mg/m2onDay1every28daysx6cycles(n=139),R-CHOPEvery21daysx6cycles(n=134),Untreatedpatientsaged18yearsorolderwithstageIII-IVCD20+disease(FL,SLL,MZL,MCL,orLPL)Plannedsample:474patientsInterimanalysisperformedon273patients,StiL(StudyGroupIndolentLymphomas)NHL1-2003研究,RummelMJ,etal.ASH2007.Abstract385.,结果：Interimdataof273patientsfromongoingtrial(N=474planned)MultiplehistologiesrepresentedORRtodatesimilar(95%and93%)LesstoxicityinBendamustin-Rgroup:alopecia,neutropenia,thrombocytopenia,Lenalidomide在难治、复发NHL中的应用,Thrombocytopenia:30%,mTORmammaliantargetofrapamycinDirectdownstreamtargetofAktRegulatesproteinsynthesisInhibitorsleadtoG1growtharrest,R,mTORInhibitorEv