卵圆孔未闭患者的隐源性卒中.pdf

综述 卵圆孔未闭患者的隐源性卒中 李张霞 谈跃 DOI：10.3760/cma.j.issn.1673- 4165.2016.01.013 作者单位：650101 昆明医科大学第二附属医院神经内科 通信作者：谈跃，Email: 973468279 【摘要】 隐源性卒中是指通过目前的常规检查不能明确病因的缺血性卒中。 研究显示，卵圆孔 未闭可能是隐源性卒中的常见病因，其可能的机制是反常性栓塞。 随着影像学技术的发展，越来越多 的研究表明卵圆孔未闭与隐源性卒中之间关系密切。 文章就卵圆孔未闭患者的隐源性卒中进行了综 述。 【关键词】 卒中；脑缺血；卵圆孔，未闭；栓塞，反常；假体和植入物；抗凝药；抗血小板聚集药；二 级预防 Cryptogenic stroke in patients with patent foramen ovale Li Zhangxia, Tan Yue Department of Neurology, the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650101, China Corresponding author: Tan Yue, Email: 973468279 【Abstract】 Cryptogenic stroke refers to ischemic stroke that can not be defined by routine examination at present. Studies have shown that patent foramen ovale may be a common cause of cryptogenic stroke, and its possible mechanism is the paradoxical embolism. With the development of imaging technology, more and more studies have shown that patent foramen ovale is closely associated with cryptogenic stroke. This article reviews cryptogenic stroke in patients with patent foramen ovale. 【Key words】 Stroke; Brain Ischemia; Foramen Ovale, Patent; Embolism, Paradoxical; Prostheses and Implants; Anticoagulants; Platelet Aggregation Inhibitors; Secondary Prevention 卵圆孔未闭（patent foramen ovale, PFO）是指出 生后卵圆孔瓣未能与继发隔完全融合，导致心房水 平分流的先天性心脏病。 研究表明，正常人群中约 25存在 PFO 1 。 PFO 与多种疾病的发生有关，例 如隐源性卒中（cryptogenic stroke, CS ）、偏头痛、外 周动脉栓塞、减压病等。 其中，CS 患者的 PFO 发生 率高达40以上，说明 PFO 与 CS 之间可能存在密 切联系。 CS 是指通过目前的检查手段不能明确病 因的缺血性卒中， 占所有缺血性卒中的 16 40 2 。 随着超声技术的发展和进步，越来越多的 资料显示 PFO 与 CS 之间有着密切的联系，其发病 机制主要是反常性栓塞，即发生于静脉系统的栓子 通过 PFO 的右向左分流（right- to- left shunt, RLS）异 常通道到达体循环系统，造成脑等器官的缺血性梗 死。 近年来，随着对 CS 患者病因学研究的深入， PFO 日益受到关注。 现就 PFO 与 CS 之间关系的 研究进展做一综述。 1 PFO 与缺血性卒中风险 在临床实践中，通常采用 TOAST 卒中病因学 分型标准将缺血性卒中的病因分为5 类：大动脉粥 样硬化、心源性栓塞、小动脉闭塞、其他原因导致的 脑梗死和不明原因脑梗死。 未发现常见致病因素的 脑梗死归类为不明原因脑梗死，又称CS。 PFO 和房 间隔瘤（atrial septal aneurysm, ASA）在 CS 的发病中 可能起着非常重要的作用 3 。 此发病机制可用 PFO 引起的“反常性栓塞”来解释。 一项汇总分析探讨了 PFO 与 CS 风险之间的关 系，结果显示，PFO 与 CS 的发病存在显著相关 性 4 ，因此认为 PFO 是 CS 的重要危险因素 5 。 一 项病例对照研究显示，PFO 在中青年 CS 患者和老 年 CS 患者中的发生率都显著高于非卒中组，说明 PFO 是 CS 的独立危险因素 6 。 不过，也有一些研 究得出了相反的结论，认为 CS 患者的 PFO 检出率 与病因明确的卒中患者并无统计学差异 7 。 这可 能与选取对象的排除标准有关，例如没有排除伴发 国际脑血管病杂志 年 月第 卷第 期 Int J Cerebrovasc Dis, January 2016, Vol. 24, No. 1 深静脉血栓形成、偏头痛等与 CS 相关的因素，从而 干扰了研究结果。 此外，PFO 与 CS 之间的关系很 可能不是简单的有或无，而是取决于个体疾病特征 的因果或伴随关系 8 。 2 PFO 患者的卒中特征 随着临床诊断技术的发展，越来越多引起 CS 的病因被发现，例如 PFO、偏头痛、主动脉粥样硬 化、遗传性单基因病等。 PFO 引发卒中的机制尚不 十分明确，可能包括：（1）反常性栓塞：当右心房压 力高于左心房时，外周静脉系统的栓子通过未闭卵 圆孔进入体循环导致脑梗死发生；（2）局部血流动 力学改变导致原位血栓形成和脱落，引发心源性栓 塞 9 ；（3）凝血酶原基因 G20210A 突变导致异常物 质在血管壁沉积可促发 PFO 引起缺血性脑血管 病 10 。 不同原因所致的脑梗死病灶分布往往存在 着差异。 一项研究对2 680 例CS 患者的影像学特征 进行的分析显示，PFO 相关性脑梗死通常体积较大 且位置表浅 11 。 Boutet 等 12 认为，PFO 相关性脑 梗死多位于皮质下、单发且直径 15 mm。 Kim 等 13 的研究显示，PFO 相关性缺血性卒中多位于后 循环，其 MRI 常表现为单发皮质或多灶性散在的缺 血性小病灶，约半数位于皮质和皮质下。 而另一项 研究得出了不同的结论，认为 PFO 导致的 CS 多为 位于额叶和顶叶皮质下的多发性小梗死灶，符合 “反常性栓塞”机制 14 。 戴晓蓉等 15 的研究则显 示，伴有 PFO 的 CS 患者头颅 MRI 多表现为多发病 灶，可累及双侧，前后循环均可受累。 目前有关 PFO 与梗死分布区域的研究较多，但尚未发现其特 殊性，尚需多中心大样本前瞻性研究进一步探讨。 3 CS 或卒中高危患者的 PFO 筛查 卵圆孔是胎儿时期的生理性血流通道，多于 2 岁前因正常肺循环的建立而自然闭合，如3 岁后仍 不能闭合者称为 PFO。 PFO 在正常人群中的检出 率约为25，在合并有偏头痛，尤其是先兆性偏头 痛的患者中检出率高达 50以上。 近年来的研究 显示，虽然分流量很小的 PFO 在静息状态下对心脏 的血流动力学无影响，但在一些诱因作用下，例如用 力、咳嗽等，可导致右房压高于左房压，PFO 左侧薄 弱的原发隔被推开而出现 RLS，使静脉系统的栓子 进入体循环而导致反常性栓塞，引起临床综合征，例 如缺血性卒中、先兆性偏头痛、减压病等 16。 因此， 对 RLS 的检测至关重要。 不同年龄段缺血性卒中 患者的 PFO 检出率存在着差异。 有资料显示，伴有 PFO 的缺血性卒中患者发病年龄较轻，多小于 55 岁 13 。 因此，对于年龄 G）单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP ）与单不饱和脂肪酸（monounsaturated fatty acid, MUFA）摄入量对胰岛素抵抗的影响存在基因 饮食相互作用，但尚未进行过干预性研究来分析这种基 因 饮食相互作用对 T2D 或 CVD 转归的影响。 在对参与 PREDIMED 试验（ISRCTN35739639）的 7 098 名受试者进行中位数4畅 8 年的随访后，他们对 CLOCK- rs4580704 SNP 与T2D 和 CVD 发生率之间的关联进行了纵向分析，同时检测了地中海饮食（高 MU- FA 含量）干预对这些关联的影响。 结果表明，在3 671 例非 T2D PREDIMED 受试者中观察到 CLOCK- rs4580704 SNP 与 T2D 发生率之间 存在显著相关性，与 CC 纯合子相比，突变型等位基因（G）携带者的 T2D 发生率较低风险比（hazard ratio, HR）0畅 69，95可信区间（confidence interval, CI）0畅 54 0畅 87；P = 0畅 002。 对于地中海饮食干预组（HR 0畅 58，95 CI 0畅 43 0畅 78；P 0畅 001），这种保护作用比对照组（HR 0畅 95，95 CI 0畅 63 1畅 44；P =0畅 818）更 显著。 此外，他们还发现 CLOCK- rs4580704 SNP 与 T2D 状态对卒中的影响存在显著相互作用（P =0畅 018）。 因此，只有在 T2D 患者中，CLOCK- rs4580704 SNP 才与卒中风险相关，在多变量调整后的模型中，G 等位基 因携带者与 CC 纯合子相比卒中风险显著较低（HR 0畅 61，95 CI 0畅 40 0畅 94；P =0畅 024）。 与他们以前发现的 G 等位基因对高血糖具有保护作用的研究结果一致，该研究发现 G 等位基因携带者 的 T2D 发生率显著较低，而且饮食对这种联系具有调节作用。 此外，他们还首次