结核病及抗结核药物.ppt

结核病及抗结核药物,东莞市中堂医院药剂科袁志威,一、结核病,结核病的防治认识结核分支杆菌结核病在人群中的传播发病机制病理转变临床症状,结核病的分型各种检查并发症对症治疗预防措施卡介苗及其作用机制,结核病的防治认识（动画视频）,结核分枝杆菌,结核分枝杆菌，是引起结核病的病原菌。可侵犯全身各器官，以肺结核最为多见。分型：人型、牛型、鼠型、非洲型该菌属无鞭毛、无芽胞、不产生内、外毒素，其致病性与菌体成分有关。引起的疾病都呈慢性，并伴有肉芽肿。灭菌方法：加热或紫外线，高压蒸汽（120）30min,多形态抵抗力强（对外界环境抵抗力强，生存能力强）生长缓慢无运动性（寄生在未激活的巨噬细胞内，自我复制）抗酸性（抗酸染色法）结构复杂,传染源:排菌病人（主要是痰检阳性菌）传播途径:飞沫传播易感人群：婴幼儿、老年人、HIV感染者、免疫抑制剂使用者、慢性疾病患者、糖尿病患者，以及生活贫穷、居住拥挤、营养不良人群，新移民，尘肺和与传染性肺结核患者密切接触者。传染性：化疗2周细菌负荷即减至原有菌量的5%发病率：人体感染结核菌后不一定发病，当抵抗力降低或细胞介导的变态反应增高时，才可能引起临床发病。若能及时诊断，并予合理治疗，大多可获临床痊愈。,结核病在人群中的传播,发病机制,宿主反应及生物学过程淋巴细胞免疫（CMI）迟发型过敏反应（DTH）结核菌核糖体RNA能激发CMI，而结核蛋白及脂质能引起DTH。当菌量少，毒力低或感染早期，表现为CMI为主，CMI通过激活巨噬细胞来杀灭细胞内吞噬的结核菌。同时，轻度的DTH则通过杀死含菌而未被激活的巨噬细胞及改变其邻近的细胞组织，以消除对细菌生长有利的细胞内环境。当菌量大，毒性强或感染后期，表现剧烈的DTH为主，则造成组织溃烂、坏死液化和空洞形成，已被吞噬的结核菌释放至细胞外，取得养料，从而进行复制和增殖，并引起播散。总体上DTH的免疫损伤超过免疫保护作用。,病理转变,1.渗出型病变：组织充血、水肿、坏死液化，形成新的细菌养殖场；2.增生型病变：由巨噬细胞转化来的类上皮细胞成层排列包绕，形成结核结节；结核性肉芽肿；3.干酪样坏死：恶化的表现，死灶可多年不变，菌量少，较稳定，但免疫力低时，可重新活动。特点：破坏修复同时进行，三种变化多同时存在，可相互转化，吸收愈合慢，多反复恶化，播散。,临床表现,一症状(20%的活动性肺结核病人可以无症状或仅有轻微症状),典型者全身症状：发热(低热)、疲乏、消瘦、盗汗等。呼吸系统症状：咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、呼吸困难。二体征取决于病变性质、部位、病变范围、病程长短、病情严重程度的不同而可有不同的体征。,临床表现,三、特殊表现(一)变态反应性表现:亦称结核风湿性,多见于青少年女性,临床表现类似风湿热,如多发性关节痛及关节炎伴皮肤损害、低热,但水杨酸制剂治疗无效.(二)无反应性结核病:亦称结核性败血症,是一种严重网状内皮系统结核病.(三)少见实验室表现:可表现为贫血,粒细胞减少或三系减少,类白血病反应,肝功能损害,电解质异常等.,各种检查,一般检查：血常规，观察白细胞与红细胞数量，血沉速度。病原体检查：痰检、分离培养、特异性核酸检测。免疫学检测：结核菌素皮试（PPD）、血清分析影像学诊断：X射线、CT。内镜检查：包括支气管镜、胸腔镜、电子肠镜、腹腔镜、膀胱镜等，对某些结核病可提供病原学和病理学诊断；活体组织检查：对不排菌的肺结核以及与外界不相通的脏器结核病，如淋巴结、骨、关节、肝、脾等，可通过活体组织来进行病原学和病理学诊断。,14,1、原发型肺结核,3、浸润型肺结核,5、其他肺外结核,4、慢性纤维空洞型肺结核,2、血行播散型肺结核,结核病的分型,6、结核型胸膜炎,原发型肺结核:（初次感染）,多发生在上叶底部、中叶（肺门）或下叶上部,引起淋巴管炎和淋巴结炎，可发生干酪性坏死，多见于儿童及边远山区农村初次进入城市的成人。,血行播散性肺结核,多由原发性肺结核发展而来，成人则更多见继发于肺或肺外结核病灶溃破到血管引起;起病急,有全身毒血症状。在人体免疫力较强，小量结核菌分批进入肺部时，则形成亚急性或慢性血行播散性肺结核。,继发型肺结核,（再次感染，病灶新老并存，多形态病灶）浸润性肺结核最常见的成人继发性肺结核。结核球和干酪性肺炎属于此型。最初为炎症浸润，中心有干酪坏死，周围有渗出性周围炎，因机体免疫力和变态反应，细菌数量和毒力不同，所致病变范围、病理改变、病变表现与发展各异。,浸润型肺结核,干酪性肺炎,结核球,纤维空洞型肺结核,继发性肺结核的晚期类型。一般不易完全治愈，也是结核病的主要传染源。多为发现过迟或治疗不当。结核菌产生耐药而持续排菌，空洞长期不能闭合，空洞壁逐渐变厚，病灶出现广泛纤维化。长期反复发展可合并肺气肿、慢性肺源性心脏病等。,慢性纤维空洞型肺结核,结核性胸膜炎,肺外结核,骨结核、结核性脑膜炎、肾结核、肠结核、皮肤结核、生殖器官结核等。,并发症,肺结核可并发气胸、脓气胸、支气管扩张、肺不张和肺源性心脏病等；结核性脑膜炎可并发脑疝、癫痫等；结核性心包炎可有心包缩窄、循环障碍等；肠结核可并发肠粘连、肠梗阻及肠出血等；生殖系统结核可并发不孕、不育等。,对症治疗,中毒症状：重者卧床休息咳嗽：喷托维林、土根散、可待因等高热：急性粟粒型肺结核合并浆膜渗出伴严重毒血症状，在有效抗结核治疗的同时，糖皮质激素有助于改善症状、促进渗出液吸收，减少粘连。咯血（致死原因）：肾上腺色腙、垂体后叶素、凝血酶、去甲肾上腺素胸痛：糖皮质激素对已形成的胸膜增厚及粘连并无作用。卧床休息，避免多过运动。失眠及盗汗者：给予心理辅导，增加营养及维生素，中药辅助治疗。,结核病的预防措施,全程督导化疗方案主要控制传染源（及时发现并治疗）抓好化疗及卡介苗接种,归口管理。注意锻炼身体，提高自身抵抗力预防性化疗适用于高危人群INH300mg/d6-9月，或INH+RFP3月。,卡介苗,是用于预防结核病的疫苗，使用活的无毒牛型结核杆菌制成。接种人体后通过引起轻微感染而产生对人型结核杆菌的免疫力。牛型结核杆菌在特殊的人工培养基上，经数年的传代，丧失对人类的致病能力，但仍保持有足够高的免疫原性，成为可在一定程度上预防结核的疫苗，对于预防结核性脑膜炎和血行播散性结核有效。卡介苗于1921年首次用于免疫人群。是目前使用的疫苗中最古老的疫苗,卡介苗是目前唯一的结核疫苗。,卡介苗的作用机制,少量无毒牛型结核菌T淋巴细胞致敏增生、繁殖、释放淋巴因子激活巨噬细胞巨噬细胞聚集到结核菌入侵部位包围、杀灭、吞噬结核菌T淋巴细胞转变为免疫记忆细胞如结核菌再次入侵重复上述过程（快、强烈）,二、抗结核药物,各种抗结核药物抗结核药物的发展史研发中的新药物各代表药的药物学化疗生物学机制,化疗原则标准化疗方案耐药肺结核化疗效果考核指标药物治疗不合理药物服用方法,抗结核药物,一线抗结核药物：异烟肼（H）利福平（R）利福喷汀（L）吡嗪酰胺（Z）乙胺丁醇（E）链霉素（S）特点：疗效好而副作用少，是治疗各种结核病的首选药。,抗结核药物,二线抗结核药物：注射剂：卡那霉素、卷曲霉素氟喹诺酮类：环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、司帕沙星口服类：乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸钠、环丝氨酸疗效不肯定类：阿奇霉素、克拉霉素、氨苄西林克拉维酸复合制剂、氯法齐明等特点：疗效差，副作用大，不宜长期用药，多用于一线药物无效的复治患者。,抗结核药物发展史,1882年-发现结核杆菌，第一个里程碑1895年-发现X射线，为以后结核病的影像学诊断打下了基础1897年-证实了肺结核主要传播途径为呼吸道的排出微滴核，即飞沫传播1921年-卡介苗现世，第二个里程碑1925年-从痰中分离培养结核菌成功1944年-发现第一个治疗结核病的药物，链霉素1946年-合成对氨基水杨酸钠和氨苯硫脲1947年-世界卫生组织（WHO）宣布主管全球结核病控制1950年-发现紫霉素1952年-发现异烟肼，合成吡嗪酰胺，开辟了化疗新纪元，第三个里程碑1956年-合成乙硫异烟胺和丙硫异烟胺1958年-发现卡那霉素,抗结核药物发展史,1959年-为不住院病人采取直接监视的化疗方法（DOTS）1961年-发明乙胺丁醇1962年-发明卷曲霉素1966年-对利福霉素进行了结构改造，合成利福平。继而利福喷汀和利福定现世1970年-WHO提出依靠政府力量，推动全球控制结核病工作进入了新纪元，成为了第四个里程碑1971年-以异烟肼、利福平、吡嗪酰胺为主要的药物疗程方案，把疗程由1824个月缩短了6个月。1991年-WHO向全球推行了6个月短程化疗。第五个里程碑1993年-WHO发起结核病紧急状态1995年-WHO升级DTOS对策，即全程督导下的短程化疗1996年-推行3.24世界结核病日,在路上的抗结核新药物,抗结核药物的服用方法,利福平的正确用药方法必须在餐前2小时空腹顿服。空腹状态利于药物最大限度的吸收。有研究结果表明，空腹口服利福平的吸收迅速，12小时即可达高峰血浓度，有效血浓度维持6小时；而用牛奶、麦乳精冲服利福平者，服药后12小时利福平的血药浓度近乎于0，延长至6小时才出现较低的高峰血浓度，而且维持时间并不延长，这将大大影响利福平的治疗效果，当然利福平也应避免与豆浆、米汤同服。（用药2周后，t1/2为2小时）异烟肼为水溶性制剂，药物口服后主要在小肠以扩散方式透过粘膜而吸收。因此，异烟肼适宜空腹服用，为提高血药浓度，以一日量一次顿服为佳，并应避免与制酸药同时服用。吡嗪酰胺以空腹顿服为佳。空腹服用吡嗪酰胺的血药浓度峰值高于进食者，达峰时间明显延迟，两者的吸收总量无差别。但鉴于该药可引起不同程度的胃肠道反应，不能适应者可考虑分次服用。乙胺丁醇在口服后7580%经胃肠道吸收，进食者对吸收及血浓度的影响较小。与其他抗结核药物一起服用。,A不断繁殖,B细胞内菌（酸性抑制）,C偶然繁殖,D休眠菌,异烟肼、利福平、链霉素,吡嗪酰胺,利福平,菌种分类：A菌群：快速繁殖，巨噬细胞外、空洞干酪液化B菌群：半静止，巨噬细胞内酸性环境、空洞比坏死组织C菌群：半静止半繁殖，突然短暂间歇生长D菌群：休眠,化疗治疗的生物学机制,化疗原则,原则为早期、规则、全程、联合、适量。整个化疗分为强化和巩固两个阶段早期:早期杀菌、减少传染性规律:防止耐药菌的产生全程:提高治愈率、减少复发率联合:提高疗效、交叉杀菌防止耐药菌的产生适量:保证疗效、减少毒副反应针对初治、复治、MDR-TB的治疗有不同的推荐方案,初治（涂阳或涂阴）方案短程6个月，常规12个月每日用药方案：2HRZE/4HR间歇用药方案：2H3R3Z3E3/4H3R3复治涂阳方案短程9个月，常规18个月每日用药方案：2HRZSE/610HRE间歇用药方案：2H3R3Z3S3E3/610H3R3E32HRZE/4HR：2个月强化期（异烟肼H+利福平R+乙胺丁醇Z+吡嗪酰胺E）/4个月巩固期（异烟肼H+利福平R）,标准化学治疗方案,化疗效果考核指标,对于痰菌阳性的肺结核病人，在完成预定的疗程，最后2个月连续痰菌阴性，即为阴转治愈。对于痰菌阴性肺结核病人，在完成预定的疗程，痰菌仍然阴性者，为满疗程治愈。对于痰菌连续阴性(或连续阴转)，病变全部吸收或无活动性，空洞闭合达半年以上者；如残留空洞，则需满疗程停药后，痰菌连续阴转达一年以上者，为临床治愈。对于临床治愈的肺结核病人，经2年观察X线无改变，痰菌持续阴性，即为痊愈。,抗结核药物治疗不合理,一、化疗方案不合理，既无联合应用，又无合理剂量，用药疗程未满。二、不按时用药，经常性漏服也是耐药菌产生的原因。三、过早停止用药。四、药物毒副反应，肝功能不全或其它，不得不停药，或只能用一种，那么耐药性就有可能发生。五、原发耐药菌感染，未经药敏试验，盲目用药，由于结核菌对药物的原发耐药而造成治疗的失败。六、非典型分枝杆菌感染，常用抗痨药物往往效果很差或无效。七、服用方