肿瘤及抗肿瘤药物知识ABC

药学教研室：魏华波,肿瘤及抗肿瘤药物知识ABC,2,未来的健康：在选定的原因下2030年的预计死亡,世界各国肿瘤发病率的差别情况,中国几种主要恶性肿瘤死亡率与世界水平比较,10,为什么如今人们如此恐惧肿瘤？世界各国投入大量人力、财力和物力为什么还是未能攻克肿瘤？,任何疾病的发生发展及转归都有其原因和一定的规律性，实践证明，只有对某种疾病的发病因素、发生机理有了透彻的认识，才有可能找到行之有效的诊断和治疗方法。,概念（tumor）,肿瘤：是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物，常表现为局部肿块。,肿瘤的命名,恶性肿瘤可按其组织学起源不同分为癌和肉瘤。癌：起源于上皮组织。多发生于老年人，以淋巴转移为主，晚期才出现血道转移肉瘤：起源于间叶组织。生长速度快，多发生于青少年且早期即有血道转移。部分肿瘤起源复杂，医学上常用人名或习惯性命名表示。如：尤文氏肉瘤、白血病、间皮瘤、葡萄胎等。其中有良性的，也有恶性的。,致癌因素,良性肿瘤与恶性肿瘤的比较（成长特性）,良性肿瘤与恶性肿瘤的比较（组织学特性）,肿瘤的分级和分期,一、分级三级法级为高分化级为中分化级为低分化二、分期T、N、M,肿瘤的治疗,治疗目的：治愈患者获得长期缓解改善存活的同时预防或减轻疾病相关症状治疗手段：-外科治疗-放射科治疗-内科综合治疗,肿瘤外科手术治疗的特点,优点：治疗效果直接、快捷非致癌因素单纯术区治疗失败，可能有再次手术补救或放射治疗补救的机会一般手术条件即可，费用较低，节约治疗时间缺点：如不充分重视手术的无瘤技术原则，可成为医源性散播的因素可能因手术技术等原因而使某个瘤细胞或瘤细胞团遗漏于术野创伤较大，如发生并发症，后果多较恶劣，多涉及不同程度的脏器功能破坏,肿瘤放射治疗的特点,优点：组织损伤较小，脏器机能保存效果好，患者易于接受在射野范围内，瘤细胞不会完全逃逸射线打击，即不会在射野内遗漏未受照射的瘤细胞或细胞团缺点：由远期致癌的可能治疗效果较缓慢治疗后局部治疗失败，多没有再次放射治疗补救的机会设备多昂贵，技术条件要求高，患者的经济负担较重,化疗在综合治疗中的地位,适用于某些早期却易于全身播散的肿瘤，如小细胞肺癌晚期肿瘤化疗往往也是主要的治疗手段，因晚期患者的肿瘤多已全身扩散，不再适合应用手术或放疗等局部治疗手段化疗可以使一部分肿瘤有根治的可能如儿童急性淋巴细胞白血病、非何金杰氏淋巴瘤、睾丸肿瘤、卵巢癌、何金杰氏病化疗也可以使一部分肿瘤得到缓解如乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、成人白血病、非何金杰氏淋巴瘤、头颈部肿瘤为手术治疗提供基础,化疗的疗程,连续化疗23个周期，有的肿瘤需化疗46个周期才算为一个疗程。一个疗程后常有较长时间的休息，目的是恢复或重建病人机体免疫功能，使病人各脏器功能得到充分调理，医生也会在这段时间内建议病人使用一些能提高免疫功能的药物或营养药品。若病情需要再进入下一疗程的化疗。,化疗的毒性,化疗药物的近期毒性常见的毒性反应特殊的毒性反应血液系统毒性蒽环类药物的心脏毒性胃肠道毒性顺铂的神经毒性及肾脏毒性脱发CPT-11的迟发性腹泻紫杉醇、奥沙利铂的神经毒性5-Fu的手足综合征，等化疗药物的远期毒性不育症、免疫功能抑制、第二种恶性疾病的发生，等,28,肿瘤细胞的分化诱导和分化治疗是八十年代以来肿瘤研究日益活跃的领域之一，分化治疗的特点是诱导肿瘤细胞分化为正常或近似正常的细胞，对正常组织毒性弱，恰好补充传统细胞毒化疗的不足。“改邪归正”“扶正袪邪”,6,现有恶性肿瘤治疗手段均将肿瘤作为异已，必先杀之而后快，但现有对肿瘤的认识远远未能让我们可以很清楚的区分机体正常组织和恶性肿瘤组织，导致现有杀死肿瘤的方法均会对正常机体产生严重的副作用，甚至很多肿瘤患者最终不是死于肿瘤，而是死于肿瘤的治疗。因此，我们需要研究新的策略和手段。,抗肿瘤药物的主要作用机制,抗嘧啶药：氟尿嘧啶,抑制微管功能的药物：如长春碱类、紫杉醇类,抗嘧啶药：巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁,核苷酸还原酶抑制剂，如羟基脲,DNA多聚酶抑制剂，如阿糖胞苷,抗叶酸药：二氢叶酸还原酶抑制剂，如甲氨蝶呤,嵌入DNA中干扰转录RNA的药物：如放射线菌素类、柔红霉素、阿霉素等,直接破坏DNA药物：1、与DNA交叉联结，如烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼2、损伤DNA，阻碍修复：博来霉素,影响蛋白质合成的药物：如门冬酰胺酶,甾体激素类：雌激素、孕激素、雄激素和肾上腺激素等,临床常用的抗肿瘤药物,2011年各类别抗肿瘤药物医院市场用药金额排名前五位的品种,以生物高技术手段制备而成的重组蛋白多肽，具有升高血液中白细胞的功能，目前广泛应用于癌症病人化疗、放疗等原因导致的中性粒细胞减少症。,1.重组人粒细胞集落刺激因子（GCSF）,一、免疫刺激剂,增强机体的抗肿瘤免疫防御反应或改变机体对肿瘤细胞的生物学效应而产生机体或细胞介导的抗肿瘤效果，发挥间接的抗肿瘤作用。,2.香菇多糖,一、免疫刺激剂,是一种淋巴因子，可使细胞毒性T细胞、自然杀伤细胞和淋巴因子活化的杀伤细胞增殖，并使其杀伤活性增强，还可以促进淋巴细胞分泌抗体和干扰素，具有抗病毒、抗肿瘤和增强机体免疫功能等作用。,3.重组人白介素-2,一、免疫刺激剂,分类,紫杉烷类喜树碱类长春碱类三尖杉酯碱类鬼臼毒素类,这类药物不但在干扰癌细胞的微蛋白合成中发挥主要作用，而且还具有诱导细胞凋亡、抗血管形成的积极作用，在抗肿瘤药物中确立了不可替代地位。,1.紫杉烷类,红豆杉,紫杉醇是从美国西海岸的短叶红豆杉的树皮中提取得到的,具有紫杉烷骨架的二萜类化合物。紫杉特尔是半合成紫杉烷类抗肿瘤药，水溶性比紫杉醇好。,紫杉醇用于乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌治疗。,紫杉特尔除了具有紫杉醇疗效外，对除结肠癌、直肠癌、肾癌以外其它实体瘤都有效。,紫杉醇,紫杉特尔,二、天然抗肿瘤药典型药,二、喜树碱类,喜树碱类是从喜树中分离出的生物碱,主要有喜树碱、羟基喜树碱,其水溶性较差。拓扑替康是半合成喜树碱衍生物,水溶性较好。,喜树碱,羟基喜树碱,拓扑替康,喜树,半合成,二、天然抗肿瘤药典型药,A,B,C,D,E,A,B,C,D,E,二、天然抗肿瘤药典型药,长春碱类,长春碱类是从植物长春花中分离出的生物碱,主要有长春碱、长春新碱。长春地辛是半合成长春碱衍生物。,长春花,半合成,二、天然抗肿瘤药典型药,三尖杉酯碱类,三尖杉生物碱中三尖杉碱本身没有明显的抗肿瘤作用，而其酯类衍生物三尖杉酯碱、脱氧三尖杉酯碱、异三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱对白血病有显著抑制作用。,三尖杉,三尖杉碱,三尖杉酯碱,脱氧三尖杉酯碱,异三尖杉酯碱,高三尖杉酯碱,二、天然抗肿瘤药典型药,鬼臼毒素类,鬼臼毒素是美鬼臼和喜马拉雅鬼臼根茎中主要生物碱，用于治疗痛风、止泻，因毒性反应严重，而不能用于临床。经结构改造得依托泊苷对单核细胞白血病有效，对小细胞肺癌疗效显著；替尼泊苷脂溶性高可通过血脑屏障为脑瘤首选药。,鬼臼毒素,鬼臼,天然抗肿瘤药,发展方向,在天然药有效成分上进行结构修饰-半合成一些衍生物寻找疗效更好的药物-近年来发展较快-已成为抗肿瘤药物研究的一个重要组成部分,多西他赛：属于微管解聚抑制剂，是由欧洲浆果紫杉的针叶中提取的无活性化合物，该产品由法国罗纳普朗克乐安公司开发的一个半合成紫杉醇衍生物，该品以注射剂为主，辅以粉针和胶囊剂，是用于乳腺癌、非小细胞肺癌的化疗药物。,天然生物碱类临床常用抗肿瘤药物,二、天然抗肿瘤药典型药,紫杉醇：是从太平洋短叶紫杉的树皮中提取分离得到的一种具有紫杉烯环的二萜类化合物，可干扰癌细胞微管蛋白合成而发挥抗肿瘤作用，但对正常细胞基本无影响。它对大多数实体瘤有强力抑制作用，尤其对晚期卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和卡波济氏肉瘤的疗效确切、副作用较小。,天然生物碱类临床常用抗肿瘤药物,二、天然抗肿瘤药典型药,天然生物碱类临床常用抗肿瘤药物,LLC公司的注射用紫杉醇（白蛋白结合型，商品名Abraxane），是全球唯一应用白蛋白纳米微粒技术生产的靶向化疗药物，适用于治疗联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后6个月内复发的乳腺癌，该品种把白蛋白结合型紫杉醇优先供应给肿瘤细胞，让紫杉醇更好与之接触，导致肿瘤细胞死亡，所以，起效更为快捷。,二、天然抗肿瘤药典型药,伊立替康：是经过化学修饰的天然喜树碱的衍生物，是一种疗效确切、毒副作用较小的抗癌新药，晚期大肠癌的特效药，对于经含5-氟尿嘧啶化疗失败的患者，本品可作为二线治疗。同时对小细胞和非小细胞肺癌及宫颈癌和卵巢癌亦有疗效。,天然生物碱类临床常用抗肿瘤药物,二、天然抗肿瘤药典型药,三、抗代谢类抗肿瘤药,1.卡培他滨,卡培他滨为一前体药物，口服在肠道迅速吸收后，在肝脏经三种酶的作用下，水解转化为活性代谢物5-氟尿嘧啶，药物以独特的靶向和模拟持续灌注选择性的作用于肿瘤细胞。,卡培他滨治疗直肠癌的疗效和安全性优于传统的标准方案，其骨髓抑制和脱发等副作用较低，从药物经济学角度分析占据了一定优势；而且对于经紫杉醇和蒽环类药物治疗后复发的乳腺癌具有活性，是治疗乳腺癌的三线药物。,三、抗代谢类抗肿瘤药,2.吉西他滨,为核苷同系物，属细胞周期特异性抗肿瘤药。主要杀伤处于S期(DNA合成)的细胞，同时也阻断细胞增殖由G1向S期过渡的进程。1996年获得FDA批准上市，至今吉西他滨仍然是治疗胰腺癌的最佳药物。,三、抗代谢类抗肿瘤药,3.培美曲塞二钠,是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。联合顺铂用于治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤。,三、抗代谢类抗肿瘤药,4.替吉奥,是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，它包括替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西，因而具有维持较高的血药浓度并提高抗癌活性、药毒性少、给药方便等显著特点。可治疗晚期胃癌、头颈部癌症、结直肠癌和非小细胞肺癌,为阿霉素的异构体，可直接嵌入DNA核碱对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成而起抗肿瘤作用，既能抑制DNA的合成，也能抑制RNA的合成。为细胞周期非特异性药物。与阿霉素相比，疗效相等或略高，但对心脏的毒性比阿霉素小。,1.表柔比星,四、细胞毒类抗肿瘤药物,是新一代蒽环类坑肿瘤抗生素；本药可迅速进入癌细胞内，抑制核酸合成，使肿瘤细胞在G2期中止增殖直至死亡，因此具有很强的抗肿瘤活性；本药可采用静脉内、动脉内、膀胱内注入给药；适用于治疗头颈部肿瘤、乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌、Q巢癌、子宫癌，急性白血病、恶性淋巴瘤等。,2.吡柔比星,四、细胞毒类抗肿瘤药物,来曲唑：是新一代代芳香化酶抑制剂，为人工合成的苄三唑类衍生物，来曲唑通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。体内外研究显示，来曲唑能有效抑制雄激素向雌激素转化，而绝经后妇女的雌激素主要来源于雄激素前体物质在外周组织的芳香化，故它特别适用于绝经后的乳腺癌患者,阿那曲唑：为一强效的选择性的三唑类芳香酶抑制剂，它能抑制细胞色素P450所依赖的芳香酶从而阻断雌激素的生物合成，而雌激素为刺激乳腺癌细胞生长的主要因素。适用于绝经后妇女的晚期乳腺癌的治疗,氟维司群：是一种新型ER拮抗剂，治疗对象为已接受抗雌激素药物（如他莫昔芬）但病情仍趋恶化的绝经后妇女。可阻断了雌激素的营养作用而本身没有任何部分激动（雌激素样）作用。其作用机制与下调雌激素受体（ER）蛋白水平有关。,五、激素拮抗剂类抗肿瘤药物,五、激素类抗肿瘤药物,戈舍瑞林：本品系阿斯利康制药有限公司研制产品，是一种可在体内逐渐进行生物降解的多聚缓释植入剂，商品名为“诺雷德”,曲普瑞林：本品为促性腺激素释放激素(GnRH)类似物。抑制卵泡刺激素(FSH)和促黄体生成素(LH)的释放，使雌激素长期处于低水平状态。用于子宫内膜异位症或子宫肌瘤，亦用于激素依赖性前列腺癌。,亮丙瑞林：,替莫唑胺：为咪唑并四嗪类具有抗肿瘤活性的烷化剂。用于治疗成人顽固多形性成胶质细胞瘤，治疗复发或进展的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤。,六、烷化剂类抗肿瘤药物,1.替莫唑胺,本品为环磷酰胺的同分异构体，水溶性较环磷酰胺高，对软组织肿瘤、睾丸肿瘤等有肯定疗效。与环磷酰胺有部分交叉耐药性，与卡铂和氟尿嘧啶有协同作用。适用于软组织肿瘤、睾丸肿瘤及卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、淋巴瘤、肺癌(包括非小细胞肺癌)等,六、烷化剂类抗肿瘤药物,2.异环磷酰胺,1.奥沙利铂,本品是第三代铂类化合物，抗瘤谱与顺铂不同，与顺铂（DDP）无交叉耐药性，单药或与氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸钙联合治疗晚期大肠癌有较好疗效，而毒副反应较顺铂轻。可用于治疗直肠癌联合治疗方案。注射用奥沙利铂(乐沙定)与5-氟尿嘧啶(5-FU)和亚叶酸(LV)联合(FOLFOX方案)用于进展期结直肠癌一线治疗。由于奥沙利铂在治疗中、晚期结(直)肠癌有很好的效果，而结(直)肠癌为死亡率最高的癌种之一，所以今后奥沙利铂的市场前景十分广阔。,七、其他类抗肿瘤药物,2.利妥昔单抗,利妥昔单抗(美罗华)为一种单克隆抗体，该抗体能与CD20抗原特异性结合，而该抗原在95%以上的B淋巴细胞型的非何杰氏淋巴瘤中表达。适用于复发或化疗抵抗性B淋巴细胞型的非何杰金氏淋巴瘤的病人,七、其他类抗肿瘤药物,3.吉非替尼