生物化学细胞内信息传递途径.ppt

1,5.1鸟苷酸环化酶(GC)cGMP途径5.1.1cGMP的产生与GCGCGTPcGMP膜结合型GC(bGC)GC有两种类型胞浆可溶性GC(sGC),2,5.1.1膜结合型鸟苷酸环化酶（bGC）bGC是一种分子量约为120KD、横跨细胞膜的单链糖蛋白，有GC-A、B、C和Ret-GC4个亚型。,ANPBNP肠毒素bGCGTPcGMP,激活,3,5.1.2胞浆可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）sGC是由和两个亚基构成的异二聚体，约150KD，分子中含有与膜结合型GC同源的催化结构域。sGC活性受NO激活:NOsGC,GTPcGMP,(+),4,5.2cGMP作用5.2.1ANP受体cGMP信息传递,ANP鸟苷酸环化酶型受体，130KD的单链磷酸化蛋白,PKG,效应蛋白P,调节水盐代谢,5,5.2.2NOsGCcGMP途径参与调节血管平滑肌松弛Ach血管内皮细胞膜MRPLCIP3Ca2+Ca2+-CaMNOSNO进入平滑肌细胞NOsGCcGMPPKG质膜磷蛋白P质膜Ca2+泵胞内Ca2+平滑肌松弛,6,（2）参与调节记忆形成(NO作为一种逆行信使)基础状态下，中枢NANC神经元中有少量NOS产生少量NO扩散至突触前神经末梢使突触前释放GluGlu作用于突触后膜NMDA-R引起Ca2+内流胞内Ca2+Ca2+-CaM进一步激活NOSNO逆行扩散入突触前神经末梢sGCcGMPGlu释放形成LTP建立长期记忆。,7,5.2.3cGMP调节阳离子通道脊椎动物视杆细胞内:在黑暗条件下，胞内cGMP处于高水平cGMP与Na+/Ca2+通道结合打开离子通道Na+、Ca2+内流细胞去极化释放神经递质；接受光刺激后，经过Rh-Gt-PDE作用cGMP被水解胞内cGMP水平从阳离子通道蛋白上脱落下来离子通道关闭细胞超极化神经递质释放减少。,8,5.2.4调节环核苷酸磷酸二酯酶活性cGMP在许多组织中是通过调节PDEs活性而发挥作用，目前知道至少有三种PDE活性受cGMP调控：,cGS-PDEcGMP刺激的PDEcGB-PDEcGMP结合的PDEcGI-PDEcGMP抑制的PDE,9,胞内受体途径6.1胞内受体定位与活化GR主要存在于胞浆内一些脂溶性激素MR未定论PR、ER、ARTR、VDR、RAR,存在于胞核内,(核受体),10,6.2胞内受体与靶基因N端转录激活域胞内受体中部DNA结合域（三大功能域）C端激素结合域,6.2.1激素反应元件（HRE）HRE:是指被活化受体DNA结合域特异识别并结合的DNA碱基序列。HRE在DNA分子中位置较灵活，相当于增强子和沉默子,（与激素反应元件结合）,11,回文序列：该段碱基序列呈180旋转对称的互补关系,12,有些激素受体的HRE碱基序列类似，其靶细胞对该激素的应答，则主要取决于靶细胞及其受体的类型、受体表达量、受体与其他转录因子的相互作用等因素。,作用于肾调节葡糖醛酸酶基因表达雄激素作用于前列腺组织调节醛缩酶和前列腺结合蛋白表达作用于输卵管调节抗生物素蛋白、卵清蛋白、伴清蛋白表达孕激素作用于子宫调节子宫球蛋白表达等,13,当受体结构发生突变，可导致对靶基因的识别及表达异常，或出现某些激素抵抗症：睾丸女性化雄激素受体的DNA结合区Val433突变为Phe男性乳房症雄激素受体的DNA结合区Arg469突变为Glu以上突变结果，使雄激素受体与雌激素反应元件结合，导致雌激素作用的靶基因表达，出现以上症状。糖皮质激素抵抗症是由于其受体的DNA结合域氨基酸残基发生突变而引起甲状腺激素抵抗症是由于其受体的激素结合域氨基酸残基发生突变临床表现轻者：TSH分泌异常，甲状腺肿大；重者：身体发育不良，智力低下，甚至出现神经精神损伤症状,14,6.2.2胞内受体激活靶基因转录(以糖皮质激素为例),基础状态下：GR-Hsp复合物GR变构、二聚化活化GR进入核作用于GRE特异基因表达1）诱导PLA2抑制蛋白表达（巨皮素、脂调素等）抑制PLA2活性花生,H,四烯酸生成导致炎症介质PGs及LTs生成,Hsp,15,2）诱导-B的表达使NF-B停留在胞质而抑制其转录活性抑制多种炎症因子表达发挥糖皮质激素的抗炎作用；3）抑制AP-1转录活性抑制胶原酶和MMP-3表达，这是糖皮质激素抗关节炎的重要环节。,16,4)糖皮质激素诱导细胞凋亡,17,胞内受体信号途径（小结）,关键酶P（1）cAMP-PKACREBP细胞增殖与分化对神经系统的调节,调节cAMP水平（2）IP3Ca2+Ca2+-CaM调节肌肉收缩与松弛作用调节平滑肌松弛对神经系统的调节,18,参与代谢的调节（与PKA类似）（3）DAG-PKC调节Ca2+稳态对RTPK的负调控对转录的调控TPA反应元件NF-B反应途径,（4）RTPK途径,Grb2Ras-MAPK途径PLCDAG-PKC途径insulin-IR-PI3K-PKB途径FasL-Fas/CD95细胞凋亡途径TGF-Smad途径,（5）JAK-STAT途径,19,bGCANP-cGMP途径（6）GC-cGMP途径NO-sGC-cGMP途径sGC血管平滑肌松弛调节记忆的形成调节离子通道调节环核苷酸PDE活性,（7）胞内受体途径(以糖皮质激素受体为例),20,7.各信息传递体系之间的相互调节（说明如下）1）本课程所介绍的信息传递途径仅仅提供一个初浅认识，随着研究的不断深入，新的信息分子还在被发现，原有的信息途径在不断被完善，新的信息传递途径不断被提出；2）为了研究或讨论的方便，我们人为地将细胞内的通讯网络分割成线性的途径，实际上这些途径相互之间有密切联系