ITP诊治进展.ppt

ITP诊治进展,彭军山东大学齐鲁医院2016.10.14,提纲,概述诊断要点治疗原则与方案疗效判断,概述,获得性自身免疫性出血性疾病占出血性疾病1/3，60岁以上老年人高发皮肤黏膜出血为主，出血风险随年龄增加部分患者没有出血症状患者可有明显乏力症状,Estimatedannualrateofbleedingaccordingtoagegroup,慢性ITP病理生理:血小板生成减少及破坏增多,血小板破坏增多自身抗体与血小板抗原结合6,7携带抗体的血小板与肝脾巨噬细胞结合并被破坏，无法发挥正常生理功能6,7血小板生成减少自身免疫抗体与巨核细胞和其前体细胞上的抗原结合，导致细胞严重损伤和无效血细胞生成1-5慢性ITP患者体内巨核细胞形态和功能异常，最终导致细胞凋亡2,1.GernsheimerT.BloodRev.2002;16:7-8.2.LeissingerCA.CurrOpinHematol.2001;8:299-305.3.HouwerzijlEJ,etal.Blood.2004;103:500-506.4.McMillanR,NugentD.IntJHematol.2005;81:94-99.5.McMillanR,etal.Blood.2004;103:1364-1369.6.CinesDB,BlanchetteVS.NEnglJMed.2002;346:995-1008.7.MeadAJ,etal.Hematology.2003;8:345-357.,巨噬细胞清除血细胞,慢性ITP骨髓中巨核细胞增多,IVIg,静脉注射免疫球蛋白;Plt,血小板;Rhu;人类基因重组;TPO,促血小板生成素;TPO-r,促血小板生成素受体1.HitzrotJM.AnnSurg1923;78:185190;2.DameshekW.AnnNYAcadSci1959;82:924938;3.HarringtonWJetal.JLabClinMed1951;38:110;4.ImbachPetal.Lancet1981;1:12281231;5.LeforATetal.Surgery1993;114:613618;6.WendlingFetal.Nature1994;369:571574;7.KatoTetal.JBiochem1995;118:229236;8.StasiRetal.Blood2001;98:952957;9.KuterDJ.Blood2007;109:46074616;10.FDAsafetyannouncement./Drugs/DrugSafety/ucm280165.htm.Accessed14May2013;11.StasiR153:437450,ITP,病理生理学及治疗策略：历史演变,1916脾切除术1,1950s类固醇2,1981IVIg4,1990s腹腔镜脾切除术5,1995Rhu-TPO7,2001利妥昔单抗8,2007TPO-R激动剂9,2008TPO-R激动剂获批10,血小板抗体导致ITPHarrington19513,cMPL配体Wendling19946,ITP导致血小板生成受损11TPO水平抗体抑制巨核细胞生长BM形态学(细胞凋亡),诊断要点,至少2次血小板计数减少，形态无异常脾脏一般不增大骨髓检查：巨核细胞增多/正常，成熟障碍排除继发性血小板减少,排除继发性血小板减少,EDTA诱导的假性血小板减少遗传/先天性血小板减少综合症继发性血小板减少-免疫性：药物相关性血小板减少病毒（HIV、HCV）相关性血小板减少继发于自免病、淋巴增殖性疾病等血小板减少-非免疫性：再障、MDS、脾亢、DIC、TTP等,诊断要点,特殊实验室检查：血小板抗体检测（MAIPA法和流式微球法）检测抗原特异性自身抗体的特异性较高鉴别免疫性与非免疫性血小板减少血小板生成素（TPO）不作为常规检测有助于鉴别ITP与不典型AA或低增生性MDS,诊断要点疾病分期与分型,新诊断ITP：确诊后3个月以内持续性ITP：确诊后312个月血小板持续减少慢性ITP：血小板减少持续超过12个月重症ITP：血小板10109/L，出血症状难治性ITP：进行诊断再评估仍然确诊为ITP脾切除无效或复发,治疗原则,治疗原则紧急治疗新诊断ITP的一线治疗成人ITP的二线治疗,治疗原则,随访观察：血小板30109/L，无出血表现，不从事增加出血危险的工作或活动增加出血风险的危险因素：年龄和患病时间血小板功能缺陷凝血因子缺陷未被控制的高血压外科手术或外伤感染必须服用抗凝药物,紧急治疗,重症ITP（血小板计数10109/L），活动性出血或需要急诊手术方案：血小板输注IVIg1.0g/(kgd)12天和/或甲基强的松龙(1.0g/d3天)促血小板生成药物重组人活化因子（rhFa）,新诊断ITP的一线治疗,肾上腺糖皮质激素：HD-DXM，40mg/d4d，无效者半月后可重复泼尼松剂量从1.0mg/(kgd)，稳定后剂量快速减少至最小维持量（15mg/d），不能维持考虑二线治疗静脉输注丙种球蛋白（IVIg）治疗,WeiY,Blood.2016.127(3):296-302,YuWei,etal.High-dosedexamethasoneversusprednisonefortreatmentofadultimmunethrombocytopenia:aprospectivemulticenterrandomizedtrial.Blood.2016;127:296-302,泼尼松VS大剂量地塞米松的RCT研究,泼尼松VS大剂量地塞米松的RCT研究,OneortwocoursesofHD-DexdemonstratedhigherCRrate,shortertimetoresponseandlessadverseeventsthanPDN.,YuWei,etal.High-dosedexamethasoneversusprednisonefortreatmentofadultimmunethrombocytopenia:aprospectivemulticenterrandomizedtrial.Blood.2016;127:296-302,成人ITP的二线治疗,2016版共识1.促血小板生成药物2.抗-CD20单克隆抗体3.脾切除4.其他二线药物：硫唑嘌呤、环孢素A、达那唑、长春碱类等5.临床试验,2012版共识1.脾切除2.药物治疗（按字母顺序）硫唑嘌呤环孢素达那唑利妥昔单抗TPO和TPO受体激动剂长春碱类,促血小板生成药物-重组人血小板生成素（rhTPO）-艾曲波帕（Eltrombopag）-罗米司亭（Romiplostim）起效快（1-2周）个体化维持治疗,NEnglJMed.2007;357(22):2237-47.Lancet.2008;371(9610):395-403.Lancet.2009;373(9664):641-8.NEnglJMed.2010;363(20):1889-99.IntJHematol.2012;96(2):222-8.Blood.2015;125(10):1541-7.,成人ITP的二线治疗-1,rhTPO,rhTPO(1.0ug/kg)wasgiventopatientsintherhTPOgroupdailyfor14daysandstopped.,WangS,etal,Amulticenterrandomizedcontrolledtrialofrecombinanthumanthrombopoietintreatmentinpatientswithprimaryimmunethrombocytopenia,IntJHematol.2012;96(2):222-8.,巨核细胞的细胞质,STAT,P,P,RAS/RAF,MAPKK,p42/44,SOS,GRB2,SHC,细胞膜,活化型受体,信号转导,艾曲波帕作用机制,AKT,艾曲波帕,非活化型TPO受体,艾曲波帕治疗ITP的随机、对照、延伸性研究(EXTEND),EXTEND研究是一项全球、多中心、开放性研究(2006年开始)，入组患者均为既往艾曲波帕研究纳入的患者,2016年EHA上报道了最终研究结果。,1.SalehM,etal.Blood2013;121:53745;2.BusselJ,etal.Blood2013;122:Abstract2315;FigureadaptedfromSalehM,etal.Blood2013;121:53745Supplementarymaterials,EXTEND:研究设计,平均剂量是50.2mg/d,已完成,主要研究终点：评估慢性ITP患者（病程6个月）长期接受艾曲波帕治疗的安全性和耐受性次要研究终点：治疗过程中血小板计数至少一次达到50,000/L的患者比例治疗过程中血小板50,000/L的最长持续时间伴随用药和抢救性用药的减少情况对生活质量的影响对出血的影响最新的数据截点：2016年6月2,EXTEND:研究目的,1.SalehM,etal.Blood2013;121:53745;2.BusselJ,etal.EHA2016;AbstractS517,患者基线特征,大部分患者15109/L;115(38%)患者接受了脾切除手术1/3患者基线时有伴随用药,所有患者之前至少接受过一次治疗，78%患者接受过2次治疗,aCorticosteroidswerethemostcommon(n=13645%)concomitantmedications.bPercentagesdonotaddupto100%becauseofrounding.,24,EXTEND:艾曲波帕的治疗时间,治疗中位时间是2.4年(2天-8.8年)1,245%（135例）患者完成研究，55%退出研究。退出研究的原因：AE（14%）；患者个人行为（13%）；无效（11%）；血小板计数稳定6个月（13%）103例患者接受抢救性治疗至研究结束时，63%患者接受艾曲波帕的剂量是50mg/d或75mg/d,Thesepercentagesdonotaddupto100%,as患者arecountedinmorethan1year1.BusselJ,etal.Blood2013;122:Abstract2315;2.BusselJ,etal.Posterpresentedatthe55thAnnualMeetingoftheAmericanSocietyofHematology,NewOrleans,USA,December710,2013,EXTEND:艾曲波帕可增加血小板计数,276/302(91.4%)患者血小板计数30109/L（未接受抢救性治疗）259/302(85.8%)患者血小板计数50109/L（未接受抢救性治疗）,患者，n,血小板在治疗开始后2周内上升,26,1.BusselJ,etal.Blood2013;122:Abstract2315;Figurereproducedfrom:BusselJ,etal.Posterpresentedatthe55thAnnualMeetingoftheAmericanSocietyofHematology,NewOrleans,LA,USA,December710,2013,EXTEND:51%患者血小板计数50109/L持续31周,27,n/N血小板计数持续升高的患者/接受艾曲波帕治疗的所有患者.,EXTEND：更多未行脾切除（4%vs10%）患者获得治疗反应且出血事件更少,EXTEND：出血事件显著减少,治疗247周后不到10例患者在随后的13周内还有出血事件；治疗第195-247周，接受出血评估的患者少于20例。,EXTEND：永久停用或减少伴随用药的患者比例,30,277例患者(92%)有不良反应，68%的患者报道不良反应仅为1-2级,1.BusselJ,etal.Blood2013;122:Abstract2315;2.Textandtableadaptedfrom:BusselJ,etal.Posterpresentedatthe55thAnnualMeetingoftheAmericanSocietyofHematology,NewOrleans,USA,December710,2013,EXTEND:不良反应,骨髓纤维化,32,ECS,欧洲评分共识;ThieleJ,etal.Haematologica2005;90:1128-32,大部分患者骨髓纤维化(MF)等级为0级或1级11例患者MF最高出现过2级或3级,*Aresponsewasdefinedasaplateletcount50,000/Latanytimeonstudyintheabsenceofrescuemedications1.BusselJ,etal.Blood2013;122:Abstract2315;2.abstract-1686-v10.EHA.2016;3.BusselJ,etal.Posterpresentedatthe21thEHA。P404.2016,EXTEND:艾曲波帕的疗效总结,长期使用艾曲波帕可使未行脾切除和行脾切除患者的血小板计数增加，前者获得的治疗反应率更高3,艾曲波帕治疗中国慢性ITP患者(TRA113765,III期研究的主要结果),研究设计,双盲期主要终点:达到血小板计数为达到=50109/L的患者比例随机分层:基线ITP治疗脾切除术状态基线血小板计数15x109/L或15x109/L,随机分组2:1,N=104,N=51,筛选,6周,既往接受过治疗的成人慢性ITP患者,50109/L)未达到，每2周按25mg每日1次的剂量增加，直至达最大值75mg每日1次,背景及目的:东亚ITP受试者血浆中艾曲波帕药时曲线下面积(AUC)和峰值浓度(Cmax)分别比白种人高1.85和1.6倍，对于东亚人群，艾曲波帕的初始剂量可能会有所不同与安慰剂比较，评价艾曲泊帕作为TPO受体激动剂每天口服一次，共6周治疗在经治的中国成年慢性ITP患者中的短期疗效。,YangRC,etal.Blood,Dec2014;124:1464.,开放期,24周,延长期,患者特征,YangRC,etal.Blood,Dec2014;124:1464.,主要终点:艾曲波帕组出现应答*的患者比例明显高于安慰剂组,n=3/50,n=60/104,p50109/L，并在随后治疗访视中维持该水平,基线中位血小板计数:艾曲波帕,14109/L;安慰剂,13.5109/L.,血小板计数,基线,周,治疗组,艾曲波帕,安慰剂,受试者人数,安慰剂艾曲波帕,与安慰剂相比，艾曲波帕组患者接受抢救性治疗的比例显著减少,n=17/50,n=60/104,p0.001OR0.13(95%CI:0.05,0.37),患者(%),抢救性治疗,YangRC,etal.Blood,Dec2014;124:1464.,*定义为新的ITP合并用药治疗、较基线ITP合并用药剂量增加、血小板输注或脾切除术CI,置信区间;OR,比值比,安慰剂,艾曲波帕25mg,艾曲波帕停药,接受艾曲波帕治疗达CR的ITP患者停用艾曲波帕后，仍然有接近一半的患者血小板计数维持稳定,260ITP患者,77%(201/260)CR,80/201例患者停用艾曲波帕,49例可评估的患者,45%(22/49)患者很快复发,12%(30/260)R,11%(29/260)NR,2%(1/49)患者停药10个月后复发,53%(26/49)患者疗效维持,TomsJosGonzlez-Lpez,etal,SuccessfulDiscontinuationofEltrombopagafterCompleteRemissioninPatientswithPrimaryImmuneThrombocytopenia,2014ASHabstract,1465,罗米司亭：血小板计数维持稳定,Kuter,etal.BrJHaematol.2013;161:411-423.,罗米司亭治疗期间失去疗效,M.Carpenedo,etal.RESPONSELOSSANDDEVELOPMENTOFNEUTRALIZINGANTIBOD-IESDURINGLONG-TERMTREATMENTWITHROMIPLOSTIMINPATIENTSWITHIMMUNETHROMBOCYTOPENIA(ITP).2015EHA,ImmuneThrombocytopeniaP768,24%的患者失去反应，其中，3例出现血小板骤然下降的患者主要与抗体产生相关,罗米司亭治疗之后再使用艾曲波帕,在罗米司亭治疗之后再使用艾曲波帕治疗ITP仍然有效并且安全性较好,TomsJosGonzlez-Lpez,etal,UseofEltrombopagafterRomiplostiminPrimaryITPPatients,2014ASHabstract,2790,成人ITP的二线治疗-2,RituximablongTTRhighsustainedresponserate,Blood.2001;98(4):952-7.AnnInternMed.2007;146(1):25-33.Haematologica.2008;93(6):930-3.Blood.2012;119(25):5989-95.Blood.2015;125(10):1541-7.Lancet.2015;385(9978):1653-61.,利妥昔单抗治疗的长期疗效,Zaja,F.,etal.(2012).AmJHematol87(9):886-889.,利妥昔单抗和TPO-RA,V.Rancitelli,etal.THERAPYWITHRITUXIMABANDTPO-RAINTHEREAL-LIFECLINICALPRACTICEOFITP.2015EHA,PlateletdisordersPB1960,利妥昔单抗和TPO-RA的OR分别是62%和67%；利妥昔单抗作为二线治疗的反应率是69%，作为三线和四线治疗的反应率分别是23%和8%；TPO-RA的疗效与使用的时间和ITP患者之前曾接受的治疗次数无关。,ZhouH,etal.Amulticenterrandomizedopen-labelstudyofrituximabplusrhTPOvsrituximabincorticosteroid-resistantorrelapsedITPBlood2015,利妥昔单抗+rhTPOvs利妥昔单抗治疗ITP的RCT研究,ZhouH,etal.Blood.2015;125(10):1541-7.,rhTPO+利妥昔单抗,Spl