国际上创新药物进入首次人体试验前安全性风险控制的新动向.doc

国际上创新药进入初次首次人体试验前安全性风险控制的新动向- EMEA甄别和降低研究用药物首次人体临床试验风险策略进入初次临床研究产品风险控制指导原则（2007最终版）非临床部分介绍审评五部 彭 健 摘要：为了吸取英国2006年3月TGN412事件的教训（TGN412为拟开发用于治疗白血病和自身免疫疾病的静脉注射用单抗药物；该受试药首次人体临床试验中的全部六例患者都出现严重的多器官衰竭，并进行了ITU （Intensive Therapy Unit）治疗），避免降低首次人体临床研究中类似安全性风险的出现，EMEA制订了甄别和降低研究用药物首次人体临床试验风险的策略指导原则（STRATEGIES TO IDENTIFY AND MITIGATE RISKS FOR FIRST-IN HUMAN CLINICAL TRIALS WITH INVESTIGATIONAL MEDICINAL PRODUCTS）。英国是I期临床研究有良好记录的国家，出现该严重安全性事件反映了目前国际上对首次人体临床试验如何控制受试者安全性风险，保证其利益方面还是存在一些漏洞的。我国作为药品临床安全性监管和风险控制体制和实施还不够健全，实施经验还有待提高的中国国家，在而且目前新化合实体，包括创新的生物制品（尤其是单克隆抗体）的申请量在不断增加的今天，如何避免出现TGN412事件，如何通过EMEA的这个指导原则的研究来反思我们进入人体试验前的安全性风险管理和提高我们首次人体临床试验中受试者安全性风险控制水平，是值得我们的管理者和研究者临床研究者下功夫来做的一件重要工作。本文介绍了EMEA的该指导原则中如何通过非临床评价（药物质量控制和临床前药理毒理评价）来控制首次人体试验的安全性风险的主要思路和对策，并并基于本人与参与指导原则制订过程的国外专家的交流，提供了该指导原则制订的一些背景信息，以帮助我们更好地理解了解其指导原则制订的目的过程中探讨的重要问题和及其评价原则科学背景。具体内容如下：一、总体考虑和制订背景（一）总体考虑：该指导原则适用于所有研究用的新化学药和新生物制品（除外基因和细胞治疗产品）。它包括进入首次人体给药前需考虑的非临床问题和临床开发早期阶段单剂量给药和剂量递增临床试验的设计和实施。该指导原则是在药物从非临床进入到早期临床开发时为申办者提供帮助。它的基本内容包括针对首次人体临床试验的新研究用药物风险影响因素的甄别，质量研究、临床前药理毒理和临床研究策略的考虑。还提供了降低和控制风险的策略，涉及人体用初始剂量、随后的剂量递增的计算和临床试验的实施。参与首次人体临床试验的受试者的安全性至关重要，因为预期他们通常不会获得任何临床利益。在为决定用于获得新药和试验用手段的首次人体临床试验的安全性信息的，在决定其开发研究策略时，应该以科学性为依据，并针对具体产品采取具体问题具体分析的原则。 质量控制本身不应该是首次人体试验的风险的来源。当然，该指导原则中也提出针对某些情况，也会在风险评估中增加特殊的考虑。针对研究用药物首次人体临床试验的临床前药理毒理试验及其研究方法，有可能甄别出潜在的风险影响因素。由于作用靶点对人体更特异，或因为其他原因，其预测人体安全性风险能力可能是有限的。应当慎重考虑健康受试者或患者临床试验推进决策的影响因素和如何实施这些试验。注意人体用初始剂量的估算、随后的剂量递增方案和不同个体的给药（剂量）间隔和风险的管理。在确定研究用药物合理的早期临床开发计划时，应该将安全性信息与多种来源的信息综合考虑，并在不断获得新信息的过程中（in an iterative process）反复进行评价。The factors influencing the decision to proceed with the trial in healthy volunteers or patients and how to conduct the trials need to be carefully considered. Attention should be given to the estimation of the initial dose to be used in humans and to the subsequent dose escalations, intervals between doses to different individuals and the management of risk.In defining an appropriate early development programme for an investigational medicinal product information on safety needs to be integrated from many sources and frequently reviewed in an iterative process. This guideline is intended to assist sponsors in the transition from non-clinical to early clinical development by outlining factors influencing risk to be considered in the non-clinical testing strategy and designs of first-in-human clinical trials for investigational medicinal products. Expert scientific advice on this topic may be requested from National Competent Authorities or the EMEA. （二）制订背景EMEA制订该指导原则的起因是英国2006年3月TGN412事件的教训。TGN412为拟开发用于治疗白血病和自身免疫疾病的静脉注射用单抗药物。在英国Northwick Park Hospital进行的该药首次人体临床试验中，全部六例患者都出现严重的多器官衰竭，并进行了ITU （Intensive Therapy Unit）治疗。为了降低首次人体临床研究中类似安全性风险的出现，EMEA的EMEA组织起草了该指导原则，是并在2006年 3月22日首次上网征求意见，当时的题目为“潜在高风险药用产品首次人体临床试验要求的指导原则（GUIDELINE ON REQUIREMENTS FOR FIRST-IN-MAN CLINICAL TRIALS FOR POTENTIAL HIGH-RISK MEDICINAL PRODUCTS）”。这是欧美制药企业高度关注的指导原则，上网期间收到了来自于工业界、学术界、CRO等57个组织的大量反馈意见。在今年 6月12日伦敦会议上举办了专题研讨会，对该指导原则进行了仔细讨论和修改。会议最后的结论性意见主要包括： There was a workshop held in London on 12 June that discussed this in detail and following this meeting the document is being revised. I have not yet seen the revision but we expect substantial changes to the original document. I attach a link to the meeting which has all of the presentations that were made and from these you can see the direction we would like the document to move in.At the end of the meeting the chairman made some concluding comments. These are summarised below：1、或许应该从文件中删除“高风险”的概念。大家可以接受的观点是，风险是一种统称（是指连续不断的范畴a continuum of risk），不能简单将其一分为二，即称其为高风险或低风险产品。The draft guideline generated a huge volume of comments (200 pages from 57 organisations) from industry, academia, CROs, and others. About 40% of the comments came from the pharma/biopharma industry. 2、指导原则终稿中应该强调灵活性、具体问题具体分析的思路，申办者应阐明所采用研究方法手段的合理性。3、需要特别考虑建立一种机制来使欧盟的各成员国管理当局有效地共享这些药物的信息。向管理者需求科学建议不应该是一种强制性要求。* The high risk concept should probably be erased from the document. It was accepted that there is a continuum of risk and not a dichotomy of risk into high and non-high risk products.* The final guideline should emphasise the need for flexibility, case-by-case approach and justification of the approach taken by the sponsor* There should be no mandatory requirement for seeking scientific advice from the regulators. The centralisation of scientific advice on clinical trial applications from the EU would require modification of EU legislation but some form of scientific advice could be possible from the CHMP Scientific Advice Working Party.4、首次人体试验初始剂量的确定应该基于靶点、作用机制和对临床前数据预测价值的可信程度。数据的可信程度低时其初始剂量应MABEL（最低预期生物效应剂量），而可信程度高时可以允许采用更高的初始剂量。5、临床试验* The Heads of Agencies have agreed to more transparency in sharing reasons for not approving FIH trials in their National Competent Authority. A mechanism to share information across agencies effectively for compounds that need special consideration still needs to be resolved.* The starting dose in FTIH studies should be based on the target, mechanism of action and the confidence in the predictive value of the preclinical data. A low level of confidence in the data would lead to starting doses /= MABEL, but a higher level of confidence in the data may allow one to start at a higher dose. 剂量递增问题尚未解决，这包括方案确定前是否应获得所有PK数据。因为某些情况下初次给药剂量时浓度非常低，检测其浓度可能不具可操作性。对此也许应该采取灵活处理、具体问题具体分析和由申办者阐明其所用方法的合理性的思路。* Questions remain to be resolved around dose escalation, including the need for all PK data to be available prior to escalation. Again this maybe on a case-by-case basis and the approach justified by the sponsor.6、采用同一个患者进行随后剂量分组试验(如 leapfrog design)的问题尚需进一步探讨。7、临床部分的长期监测要求可能需要更加灵活考虑。* The use of the same patient in subsequent dose cohorts (e.g. leapfrog design) needs to be justified* The section on long-term monitoring needs modification to be more flexible. The issue of registries will need to be addressed in specific cases* All comments received on the guideline will be reviewed and the EMEA will publish their response to these comments in line with their policy of transparency in regulation* The final draft will be discussed at the July CHMP meeting and then released.The major area where I still have concerns is the potential for the document to have a requirement for pk monitoring even after the first dose - as this will be very low in some cases it may be impractical to do it. We are still trying to get this considered in the final document.I hope this information is helpful to you. It is an area where we are very actively looking at our approaches to ensure we do the FTIH studies as safely as possible. I will send you the final document when I get it. I would also be happy to discuss this subject in more detail with you and your group if you think it would be helpful.英国产品事件简单介绍二、临床前风险控制的技术要求对于许多新的试验药物而言，在进入人体临床前安全药理和毒理研究工作可以为评估安全性风险提供充分的安全数据。然而，对于新的人体研究用试验药物（包括小分子化合物和生物技术产品）而言，由于临床前研究的局限性，常规的临床前药理毒理研究工作不能充分暴露和评价其安全性风险，不足以预测人体的严重不良反应。因此为了合理地控制进入初次人体临床试验的安全性风险，应对影响此类产品安全性风险的因素进行甄别，高度关注可能影响产品安全性的质量特性，其药理毒理试验和初次人体试验的设计常常需要特殊考虑。从而确定降低临床安全性风险的策略并制订出相应产品的风险管理计划。（一）风险因素的甄别在计划初次人体临床试验时，申办方和研究者应该甄别其安全性风险因素。对于特殊的用药人群如儿科患者，还应该有一些特殊考虑。担忧可能源于对以下内容的了解或不了解： (1) 作用方式, (2) 靶点性质, 和/或 (3) 动物模型的相关性。建议所有初次人体临床试验的申办方和研究者按下述标准探讨上述三个风险因素，评估其潜在安全性风险的大小。1、作用方式虽然并非每一个新作用机制一定会增加安全性风险，但应该关注提出的作用方式的新颖程度和范围。如果可能的话，这些应包括产品对特异靶点和非靶点作用的性质、强度（程度、放大性、持续时间和可逆性）和后续机制。 试验系统中测得的剂量反应关系类型和陡峭程度也很重要， 如在合理的剂量范围内可能呈线性，或非线性（如有最大作用的平台，超剂量比例的增加，呈U形或钟形）。例如，下述作用方式应引起高度关注：（1）涉及与多信号通路相关靶点（多效性作用靶点）的作用方式。例如可产生多种生理作用或常常说道的免疫系统中那些靶点。（2）生物瀑布效应或细胞因子释放，包括那些产生某一作用放大（可能不能通过免疫系统或凝血系统等中生理反馈机制得到完全控制）的效应。CD3 或CD28 (高效-) 激动剂就是一个典型例子。当分析与作用方式相关的风险因素时，应关注以下几个方面：（1）具有相关作用方式的化合物既往在人体的暴露情况。（2）动物模型（包括转基因，基因敲入或敲除动物）所显示的潜在严重、药理作用介导毒性的证据。（3）活性物质分子结构的新颖性，例如工程化结构设计的新类型如与原型化合物比较与受体相互作用增强的结构变化。2、靶点性质应该对人作用靶点的情况进行详细讨论。除了作用方式外，靶点性质本身也可能对人体初次给药的内在风险产生影响。申办者应该基于已有数据从以下方面进行探讨：（1）对其结构、组织分布（包括人体免疫系统细胞内和细胞外的表达）、细胞特异性、疾病特异性、表达的调节和水平、人靶点（包括下游效应)的生理功能，和在健康受试者和患者的不同人群中可能存在的个体差异性的了解程度。（2）如果可能，描述相关动物种属和人体的靶点多态性和后者对产品药理作用的影响。3、动物种属和模型的相关性 申办者应该从靶点、结构一致性、分布和信号转导途径和药理作用性质等方面比较已有动物种属与人体的差别。如果认识到采用已有的动物种属/模型或替代者进行药用产品全面的药理和毒理作用研究的相关性可疑，就应考虑到这种安全性风险增加了。（二）控制风险的质量控制研究对于生物制品而言，其质量控制方面的技术要求不仅涉及理化性质，而且还应考虑生物特性。质量本身不应成为进入人体临床研究的风险的来源。但是， 在进入首次人体临床之前进行风险评估时应考虑这些质量特性。应关注的主要内容包括：1、强度和效能的测定 为确定安全的剂量，用于确定制品强度和效能的检测方法应该相关、可靠和符合要求。例如，当给药剂量是基于生物活性，而剂量是以随意以一个单位表达，检测方法不符合要求或并不能证实其可确保其可靠性时，药理毒理试验中所用剂量的确定则非常粗糙，这些都可误导对安全剂量的解释。因此，非常重要的是从产品开发的早期，就确定一个有代表性的标准品（reference material）以测定其生物活性。 2、所用原料的质量 临床前药理毒理研究中所用原料应该可以代表将用于初次人体临床给药的原料。即使是在开发的早期，有足够高水平的质量特性也相当重要。产品进入初次人体临床试验时，应充分地保证产品的差异（假如可能出现的话），不会对产品的临床特性尤其是安全性造成不良影响。而且，在一个产品的早期开发过程中，制备工艺的明显改变是会经常发生的。尤其对于复杂的大分子，这些改变可能导致活性物质发生常规研究不能检测到的细微变化，而这些变化可能影响其生物学特性并出现临床后果。值得注意的是，主要的临床决策是基于临床前药理毒理数据，因此从质量控制角度确定这些数据依然有效非常重要。下列情况下，拟初次用于人体试验的产品需要进行进一步的药理毒理研究：（1）当临床前试验用产品的质量特征与临床用的有差别，且可能因为这些导致不良临床后果。（2）当产品制备工艺不同，而且由于产品特性的局限性（包括生物学检测）不能确保临床前研究用原料可以代表临床试验拟用的原料。（三）评估风险的临床前药理毒理研究1、 阐明动物模型相关性与人体的反应比较，动物可能在其生物学性质和数量上存在不同。例如，在与分子靶点的亲和力、分子靶点的组织分布、靶点结合的细胞变化、细胞调节机制、代谢途径或对最初生理学变化的代偿性反应等都可能存在不同。当人体细胞与试验动物种属的细胞在体外试验上出现作用种属特异性证据时，试验动物种属体内反应预测人体反应的价值可能要明显降低。应该注意的是，人体与动物细胞体外反应相似不一定能确保两者的体内反应就相似。实际上，当出现上述种属特异性证据时，往往意味着具有高度种属特异性制品的动物研究：（1）不能复制人体的预期药理作用；（2）导致药代动力学和药效学结果的误解;（3）不能确定相关的毒性作用。动物模型相关性的证据权衡方法应涉及决策过程中体内、离体器官、体外研究信息的综合考虑。制品的高度种属特异性使人体风险的临床前评价越发困难，但这并不意味着人体初次试验的风险一定会增加。动物模型的相关性的阐明可能包括与人体的以下比较：（1）靶点表达、分布和主要结构。但是高度一致性并不一定意味着其作用也一样；（2）药效学：（i）结合和占领、功能表现，如果相关的话，也包括细胞信号转导。（ii）如果适用的话，也涉及动物（靶点）的其它功能区的功能性的数据，如针对单克隆抗体的Fc 受体系统。（3）代谢或其它药代特点；（4）采用人体和动物的组织进行交叉反应研究（如单克隆抗体）。应详细记录和合理阐述相关动物模型的研究结果。如果没有相关动物种属时，采用同系蛋白和表达人体靶点的相关转基因动物可能是唯一的选择。当产品与靶点受体相互作用与预期在人体出现的生理表现相似时，获得的数据有更大的提示价值。采用体外人体细胞系统能够提供有相关性的附加信息。在申报的支持性资料中，应该细致考虑和全面探讨所用所有动物模型的相关性和局限性。2 药效学药效学研究应该阐明作用方式，并提供靶点的生物学信息。这些数据可以帮助阐述其药理作用特点和确定最相关的动物模型。主要和次要药效学研究应该在动物、人体外系统和在体动物模型上进行。 这些研究应该包括最好与功能性反应关联的靶点相互作用如受体结合、占领、作用及剂量-反应持续时间等内容。应该通过充分的剂量递增步骤来确立药理作用的剂量/浓度-反应曲线，以增加在低剂量下检测出明显药理作用的可能性，并明确活性物质的剂量-反应曲线是呈U型还是钟型。已经有生物制品表现出明显作用（指非常低剂量下）甚至是反向作用的报道。 因为人体初次试验的给药剂量通常比较低，生物制品更是如此，这点就显得非常重要。 虽然药效学和药代动力学试验并不要求必须符合GLP，但这些试验同样应该具有高质量并符合GLP的基本原则。3 药代动力学在进入人体试验前，应该有所有安全性研究用动物种属的常规药代动力学和毒代动力学数据。应该测定相关动物模型药效剂量下的暴露情况，尤其是怀疑药效作用与潜在的安全性担忧相关时。4 安全药理学在进入初次人体试验之前，应该有安全性药理的常规核心组合试验信息。应该基于具体品种具体分析的原则，在其它器官系统进行附加试验。尤其是针对靶向作用于免疫系统的生物制品，应该采用体外试验方法包括人体材料研究其非预期作用。5 毒理学毒理学试验应该在相关动物种属上进行，并包括毒代动力学内容。如果有前述的风险影响因素，则应该根据具体品种的情况考虑增加其它相应的检测指标。采用非相关动物进行毒理研究可能导致试验结果的错误解释，因此并不鼓励。采用同系物和转基因动物或体外人体细胞系统进行试验可以获得相关的其它信息。必须指出的是，人蛋白质对动物种属而言很可能具有免疫原性。因此，动物重复给药也许不能预测这些物质在人体的作用（例如存在中和抗体时）。与人体疾病相似的动物模型可能使我们更好地认识产品的药理作用、药代