基因多态性与心血管疾病个体化用药.ppt

基因多态性与心血管疾病个体化用药,临床病例,患者，男，57岁因“突发胸痛不适2小时”入院既往史：高血压病10年，血压最高达170/100mmHg，服用氨氯地平，平素血压控制在130/80mmHg，吸烟史20年，一天一包，余无特殊,冠状动脉造影检查提示LAD重度狭窄并行PCI术,术后给予患者治疗方案,阿司匹林片0.1TID氯吡格雷片150mgQD阿托伐他汀钙片20mgQN培哚普利片4mgQD氨氯地平片5mgQD,术后一周后患者再发胸痛,这是为什么？,高危人群易形成血栓血管内皮的损伤阿司匹林抵抗氯吡格雷抵抗,心血管疾病药物的个体化治疗,目前临床诊疗流程,个体化治疗,个体化的治疗即是依据个体的基因型和遗传信息，制定的针对某种疾病的防治策略提高临床诊疗效果缩短个体药物达标时间减轻患者经济负担避免药物不良反应,相关概念,基因是DNA（脱氧核糖核苷酸）分子上具有遗传效应的特定核苷酸序列的总称，是具有遗传效应的DNA分子片段,相关概念,基因多态性是指在一随机婚配的群体中,染色体同一基因座位点上有两种或两种以上的基因型,相关概念,药物基因组学（pharmacogenomics）是研究DNA和RNA特征的变异与药物反应相关性的科学，即研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间的关系,活性药物VS前体药物,基因多态性影响药物活性机制,FDA关于药物基因检测,华法林,目前国际上最常用的长效抗凝剂，为活性药物华法林主要通过抑制维生素K依赖性凝血因子的合成，延长凝血酶原活化时间，达到抗凝的目的华法林的维持剂量在不同的种族、群体和个人有明显的差别，剂量过小不能达到满意的抗凝效果，剂量过大会导致致命性出血,华法林狭窄的有效血药浓度范围,华法林抑制凝血的作用机制,不同基因型患者临床特点,DANDREAetal.BLOOD,15JANUARY2005VOLUME105,NUMBER2,CYP2C9*2与CYP2C9*3降低华法林的使用剂量,VKORC1-1639GA降低华法林的使用剂量,氯吡格雷,氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，选择性地抑制二磷酶腺苷（ADP）与它的血小板受体的结合及继发的ADP诱导的血小板凝集，因此可抑制血小板聚集,氯吡格雷,氯吡格雷是前体药物，CYP2C19是氯吡格雷的主要代谢酶，将氯吡格雷转化为活性代谢产物从而发挥效应随着氯吡格雷的广泛使用，人们发现并不是所有规则用药的患者都能获得一致的临床疗效-氯吡格雷抵抗,氯吡格雷抵抗,氯吡格雷抗血小板机制,CYP2C19基因多态性与CY2C19酶活性的关系,CYP2C19基因多态性,携带CYP2C19*2和CYP2C19*3的患者为氯吡格雷弱代谢者，需提高药物剂量携带CYP2C19*17的患者为氯吡格雷强代谢者，需降低药物剂量,GDRClCE研究,随访1年，CYP2C19慢代谢等位基因携带者死亡、急性心肌梗死和中风的发生率均显著高于无携带者；在调整了其它干扰因素后，差异仍具有统计学意义（P=0.003）,临床研究-circulation,研究表明与CYP2C19野生型纯合子（*wt/*wt）比较，杂合（*wt/*17）和纯合（*17/*17）等位基因携带者均显著降低ADP介导的血小板聚集值;但同时出血的风险也显著增加,血小板聚集率,出血风险,SibbingD，Circulation.2010;121(4):512-8.,美托洛尔,一种以1肾上腺素能受体(1-adrenegicreceptor)阻滞作用为主（心脏选择性）的药物，用于治疗冠心病、心律失常、高血压等疾病,CYP2D6基因多态性,CYP2D6基因多态性对倍他乐克药性影响,小结,心血管疾病多是复杂性疾病，多是环境因素和遗传因