医学免疫学-免疫疾病.ppt

1,第20章自身免疫性疾病,2,一.概述,1.基本概念,自身免疫autoimmunity自身免疫病autoimmunedisease,机体对自身成分发生免疫应答的现象,.而导致的疾病状态,3,自身免疫,生理性,病理性,清除衰老和损伤细胞、平衡应答水平、维持自身稳定,生理状态已知可测出的一些自身抗体：,肌动蛋白、肌凝蛋白、角蛋白、DNA、细胞色素C、胶原、髓鞘碱性蛋白、2微球蛋白、白蛋白、铁蛋白、IgG、各种激素,自身免疫病,4,2.自身免疫病的基本特征,血液中可测到高效价的自身抗体和/或自身反应性T淋巴细胞,自身抗体或自身反应性T淋巴细胞造成相应的组织细胞损伤或功能障碍,病情的转归与自身免疫应答的强度密切相关,反复发作和慢性迁延,5,器官特异性：毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）原发性肾上腺皮质萎缩（Addison病）慢性溃疡性结肠炎I型糖尿病重症肌无力非器官特异性：（系统性）类风湿性关节炎系统性红斑狼疮（SLE）,3.自身免疫病的分类,6,二.自身免疫病的免疫损伤机制及典型疾病,1.以自身抗体引起的损害,细胞或基底膜破坏功能紊乱免疫复合物沉积,自身免疫性溶血性贫血、肺出血肾炎综合征,Graves病、重症肌无力,SLE,7,系统性红斑狼疮（SLE）：,自身细胞核抗原,IgG型自身抗体,复合物沉积于肾小球、关节和其它器官的细胞壁,细胞损伤,释放更多的核抗原,8,9,2.自身反应性T细胞引起的损害：,胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）：,CD8+CTL对胰岛的细胞发生免疫应答,实验性变态反应性脑脊髓膜炎（EAE）：,髓鞘碱性蛋白（MBP）,多发性硬化症,10,体内某些组织或器官（如脑、眼晶状体、睾丸、精子）由于特殊的解剖部位，在正常情况下不与免疫细胞接触，称为隐蔽抗原。这些抗原在胚胎期不与免疫细胞接触，故相应免疫活性细胞未被消灭或抑制。隐蔽抗原外伤、感染隔绝屏障被打破释放入血或淋巴系统激活相应自身反应性淋巴细胞AID,三.自身免疫性疾病的发生的相关因素,1.免疫隔离部位抗原的释放：,11,2.自身抗原的改变物理因素、化学因素暴露新的抗原决定簇1.自身抗原生物因素抗原发生构像改变抗原被修饰或降解视为异物而被排斥2、自身抗原量的改变,12,肺炎支原体感染,红细胞抗原改变,变性IgG,抗自身IgG抗体（类风湿因子）,中性粒细胞吞噬病原体时释放的溶酶体酶,多种药物如甲基多巴,血细胞抗原改变,如肼苯哒嗪、普鲁卡因酰胺、异烟肼,SLE样综合征,13,3.分子模拟（或交叉抗原）,微生物抗原,自身抗原,相似决定基（或交叉抗原）,感染,激活自身应答,损伤,14,溶血性链球菌,肾小球基低膜、心肌内膜,急性肾小球肾炎、,风湿性心脏病,柯萨奇病毒,胰岛细胞,糖尿病,热休克蛋白,肾炎、慢活肝、SLE、心肌炎,15,4.多克隆刺激剂的旁路活化,佐剂、超抗原、丝裂原等,非特异性激活耐受状态的T细胞,提供辅助信号,活化因缺乏辅助信号而处于耐受状态的B细胞,16,5.表位扩展,抗原表位,优势表位隐蔽表位,初始接触时,激活免疫应答,后续免疫应答中,免疫系统对自身抗原或病原体的持续应答过程中，会相继识别隐蔽决定基，使诱发应答的抗原表位数目不断增加。,是自身免疫病迁延并不断加重的原因，如:SLE、类风关、多发性硬化症、胰岛素依赖型糖尿病,17,6.免疫忽视的突破,自身抗原（浓度太低）,自身应答性T不能激活也不能无能,激活,多克隆激活剂、CK等,损伤,18,7.遗传因素,补体基因、Fas/FasLIg基因缺陷,MHC与疾病关联,8、性别,19,自身免疫病与MHC的相关性,疾病HLA型别相对危险率强直性脊柱炎B2787.4急性前葡萄膜炎B2710.04肺肾综合征DR215.9多发性硬化症DR24.8Graves病DR33.7重症肌无力DR32.5SLEDR35.8I型糖尿病DR3/DR43.2类风关DR44.2,20,自身免疫病与性激素的相关性,疾病强直性脊柱炎0.3急性前葡萄膜炎0.5多发性硬化症10.0Graves病4-5重症肌无力1SLE10-20I型糖尿病1类风关3桥本氏甲状腺炎4-5,21,四.自身免疫病的防治原则,1.预防和控制病原体感染：,分子模拟、多克隆旁路激活、炎症刺激协同刺激分子表达异常、自身抗原改变、免疫复合物形成,22,2.使用免疫抑制剂,环孢菌素A、FK506：抑制T细胞功能,硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲喋呤：抗有丝分裂,特异性TCR受体拮抗肽,23,3.抗炎治疗：,皮质激素,水杨酸类,前列腺素抑制剂,补体拮抗剂,4.细胞因子调节治疗,调节Th1/Th2的平衡,24,5.特异性抗体治疗,抗TNF-抗体对类风关有效,抗MHC或CD4抗体可减缓SLE和类风关,抗独特型抗体,6.口服自身抗原,全身耐受,实验动物模型：EAE、关节炎、葡萄膜炎、重症肌无力、糖尿病、甲状腺炎、结肠炎,人类临床试验：多发性硬化症、类风关、葡萄膜炎、I型糖尿病,25,第21章免疫缺陷病,26,一.概述,1.定义：,免疫缺陷病（Immunodeficiencydisease,IDD)：,免疫系统先天发育不全或后天损害,免疫功能障碍,免疫细胞、免疫分子,27,干细胞,髓样祖细胞,淋巴样祖细胞,吞噬细胞,骨髓造血环境,胸腺,B细胞,T细胞,抗体,效应细胞和淋巴因子,慢性肉芽肿病,Chediak-Higashi综合征,白细胞粘附缺陷,髓过氧化酶缺陷,裸淋巴细胞综合征,重症联合免疫缺陷病,Wiscott-Aldrich综合征,性联高IgM综合征,TCR信号缺陷,性联无丙种球蛋白血症,DiGeorge综合征,28,2.分类,原发性（先天性）继发性（获得性）,PrimaryPIDD,SecondarySIDD,体液免疫缺陷细胞免疫缺陷联合免疫缺陷吞噬细胞缺陷补体缺陷,29,3.共同的特点,体液免疫缺陷吞噬细胞缺陷补体缺陷,化脓性细菌（葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌）,气管炎、肺炎、中耳炎、化脓性脑膜炎、脓皮病,细胞免疫缺陷,病毒、真菌、胞内菌、原虫,30,对各种感染的易感性增加，反复的、持续的、严重的,恶性肿瘤发病率大大增加,自身免疫病发病率增高,以SLE、类风关多见,遗传倾向,31,二.原发性免疫缺陷病,免疫系统先天性（多为遗传性）发育缺陷,免疫功能不全,特异性免疫非特异性免疫,B细胞T细胞联合,吞噬细胞补体,50%18%20%10%2%,32,1.原发性B细胞免疫缺陷病,血清中某一类或全部类别的抗体水平降低,胞外菌易感,33,性联无丙种球蛋白血症选择性IgA缺陷性联高IgM血症,X染色体上Bruton酪氨酸激酶基因缺陷,前B细胞,成熟B细胞,常染色体显性或隐性遗传,X染色体上CD40L基因突变,IgG、IgA、IgE均明显降低,IgM正常或增高,34,2.原发性T细胞缺陷,T细胞缺陷,细胞免疫缺陷,缺辅助T,体液免疫不全,对各种胞内胞外微生物普遍易感肿瘤高发,35,DiGeorge综合征（先天性胸腺发育不全）,T细胞信号转导的缺陷,CD3链缺陷CD3链缺陷ZAP-70缺陷,T细胞应答缺陷,36,37,3.原发性联合免疫缺陷,T、B细胞共同缺陷,严重的持续的病毒感染和机会性感染,接种活疫苗,全身性感染而致死,口腔和皮肤的白色念珠菌感染轮状病毒和肠道细菌引起的顽固性腹泻卡氏肺囊虫引起的肺炎,38,重症联合免疫缺陷病,性联重症联合免疫缺陷病：,IL-2受体链基因突变,多种CK受体功能缺陷,T细胞发育停滞于pro-T,腺苷脱氨酶和嘌呤核苷磷酸化酶缺陷,T、B发育停滞,MHCI/II类分子缺陷,39,常染色体隐性遗传,DNA修复缺陷,TCR、Ig基因异常,伴小脑进行性共济失调、毛细血管扩张,性连锁隐性遗传,T、B、血小板均受影响,湿疹、血小板减少、化脓菌感染,毛细血管扩张性共济失调综合征,伴湿疹血小板减少的免疫缺陷病,40,4.补体系统缺陷,补体固有成分缺陷补体调节分子缺陷补体受体缺陷,C1q、C1r、C1s、C4、C2、C3、P、D,C1INH、DAF、CD59,CR1、CR4、CR3,化脓菌感染和自身免疫病高发,遗传性血管神经性水肿阵发性夜间血红蛋白尿,41,5.吞噬细胞缺陷,中性粒细胞数量减少,慢性肉芽肿,吞噬细胞功能缺陷,NADPH氧化酶系统的基因缺陷,细胞呼吸爆发受阻,杀菌能力下降,反复化脓菌感染和/或慢性化脓性肉芽肿,42,三.继发性免疫缺陷病,（一）常见原因,1.营养不良,影响免疫细胞成熟、降低免疫应答水平,2.感染：,病毒（HIV、麻疹、巨细胞、风疹、EB病毒）,胞内菌（结核杆菌、麻风杆菌）,原虫,蠕虫,43,3.医源性：免疫抑制剂、放射,4.肿瘤：,尤其免疫系统恶性肿瘤常可进行性抑制免疫功能,如Hodgkin病致细胞免疫缺陷,慢性白血病,B细胞增殖受损,44,（二）获得性免疫缺陷综合征,AquiredImmunodeficiencySyndrome，AIDS,1.流行情况,1981年发现首例,至03年底，已有1600万人死亡，4000万人感染HIV,非洲最严重，南亚东南亚次之,我国亦非净土：已报告84万,45,46,2.病因,人类免疫缺陷病毒HumanImmunodeficiencyVirus,HIV,属于逆转录病毒，,可分为HIV-1和HIV-2两型,AIDS主要由HIV-1所致，约占95%,47,HIV基因组,三个结构基因开放阅读框架编码的小分子蛋白可刺激AIDS病人产生抗体,48,胞膜:来源于宿主两种糖蛋白:gp160gp120andgp41gp41是一个穿膜蛋白，而gp120则在膜外侧，以非共价键与膜相连，是一个膜外侧的周围蛋白,HIV病毒,49,3.主要传播途径：,传染源为为HIV无症状携带者和AIDS病人,病毒存在于血液、精液、阴道分泌液、乳汁、唾液、脑脊液等体液中,传播途径：性接触、血液途径、母婴垂直传播,50,（1）HIV侵入免疫细胞：,HIV包膜蛋白gp120,CD4,受体,趋化性细胞因子受体（CXCR4和CCR5）,辅助受体,CD4+T细胞巨噬细胞树突状细胞神经胶质细胞,4、AIDS发病机制,51,受体结合,包膜与细胞膜融合,病毒进入细胞内,双链RNA逆转录为DNA,整合入宿主基因组,潜伏期,大量复制并合成病毒蛋白,装配成完整病毒并以出芽的方式释放出细胞外,52,53,（2）损伤免疫细胞及免疫系统异常,CD4+细胞数量下降、功能受损，CD4+/CD8+T比值倒置,HIV直接杀伤HIV间接杀伤HIV诱导细胞凋亡,54,巨噬细胞：功能抑制、HIV庇护,HIV感染后在细胞内复制，但不杀死细胞,故巨噬细胞是HIV的重要庇护所，并可将病毒播散至其它组织,树突状细胞：数量减少、功能下降、HIV储存,FDC通过Fc受体携带HIV-Ab复合物传染给CD4+T细胞和M,B细胞：功能紊乱、抗体应答下降,HIV可多克隆激活B细胞，表现为高免疫球蛋白血症，并产生多种自身抗体,55,（3）HIV免疫逃逸机制,表位变异FDC保护潜伏感染,56,5.临床特点,急性病毒血症期：,潜伏期或无症状期：,症状期,AIDS期,流感样症状、外周血高病毒血症、CD4+T细胞明显减少,外周血HIV相对较低，CD4+T回升至一定水平，但逐渐减少，免疫系统进行性衰竭,AIDS相关征候群：发热、盗汗、消瘦、腹泻、炎症性皮肤病、全身淋巴结肿大,有病毒血症,57,机会性感染：,为死亡的主要原因,白