脂肪性肝病.ppt

脂肪性肝病,王宝恩首都医科大学附属北京友谊医院,2004年4月,脂肪性肝病的概念,是指由于各种病因引起的肝细胞脂肪变和脂肪储积。正常肝脏含脂量2-4%，当肝细胞内脂质蓄积超过肝湿重的5%，或组织学上每单位面积见1/3以上肝细胞脂变时，称为脂肪肝。,脂肪性肝病的分类,1.酒精性脂肪肝（AFL）：并发/继发酒精性肝炎、肝纤维化、肝硬化,统称酒精性肝病（ALD）2.非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)单纯性脂肪肝非酒精性脂肪性肝炎（NASH)脂肪性肝纤维化脂肪性肝硬化3.急性脂肪肝（妊娠急性脂肪肝、药物如四环素中毒、Reye综合症等),脂肪肝流行病学,中国人群患病率约10%上海教师1600人8.8%杭州职工3015人5.2%（男7.06%，女3.23%）南京干部1119人10.2%（男11.4%，女6.8%）四川寺僧0.27%引自刘天舒，余永谱，王泓，梁西等流行病调查资料患病率随年龄而增加3050岁中青年人群10%50岁以上24.6%,不同职业人群脂肪肝患病率（浙江绍兴市共调查11372人）,年龄机关职员饮食业工人（4111人）（3282人）（3979人）20-30岁1.33%3.66%2.43%30-40岁5.98%6.56%4.01%40-50岁14.66%12.40%10.46%50岁以上27.99%26.00%16.09%何江等，中华流行病学杂志，1999，20（3）：169,脂肪肝患病率正不断上升，人群呈年轻化趋势,2003年，北京14个单位共计6009位员工体检结果脂肪肝发病率26.1%高血脂发病率30.5%分别比1998年的监测发病率高出2.9%和7.8%海军总医院动态监测的流行病学数据，健康网2004年3月8日,具有脂肪肝易患因素者(遗传、环境、社会）N=1000p=100%,肥胖、糖尿病、药物p=25%,脂肪肝p=19%,20%,非酒精性脂肪性肝炎（NASH)p=4%,肝硬化p=0.3%,每日饮酒精量大于30-60gp=10-20%,酒精性脂肪肝p=4-10%,酒精性脂肪性肝炎(ASH)p=4-8%,酒精性肝硬化p=0.2-0.3%,80%,10%,U.Leuschner.Non-alcoholicSteatohepatitis(NASH)March2002,45%,85%,3-5%,西方,脂肪性肝病的病因长期饮酒或酗酒饮酒史超过5年，折合酒精量大于40g/日，或两周内暴饮史中华医学会制定的酒精性肝病诊断标准（草案）2001年10月2000年浙江省调查18244人中，酒精性肝病患病率4.34%（酒精性脂肪肝0.95%,酒精性肝炎1.51%，酒精性肝硬化0.68%，轻症肝损害1.21%)厉有名，中华消化杂志2002，22（1）：38,饮酒与肝病流行病学调查,日均饮酒量与AF患病率的关系日均饮酒量饮酒人数AF患病率G/dn%208803.52201708.24304211.90409913.13507918.99,饮酒年限与AF患病率的关系饮酒年限饮酒人数AF患病率年n%52612.6852936.82102335.58151448.33203397.67,罗金燕等，中华肝脏病杂志，2002，10（6）：467-8,2.肥胖肥胖的诊断标准体重指数（BMI)=体重（公斤）/身高（米）2,*中国肥胖症建议诊断标准，卫生部疾控司，中华流行病学杂志2002，23（13）：5-10,肥胖是脂肪肝的主要致病因素，52-80%的肥胖者都患有脂肪肝，而NAFLD患者中肥胖发生率62-100%中心型肥胖者（腰围：男性85cm，女性80cm），更易引起脂肪肝,肥胖发生的因素,1.不合理的饮食结构，喜食高脂肪及过量糖类，喜食零食及夜宵。2.多坐少动的生活方式3.有高血压、糖尿病、及高脂血症的家族遗传因素4.社会因素，社会活动多、暴饮暴食，媒体过分宣传儿童高脂食物,3.糖尿病性脂肪肝约占DM的50-60%，脂肪肝病人伴DM的为25-36%。4.高血脂脂肪肝中有高脂血症者占35.8%，其中高三酰甘油血症者26.5%，高胆固醇血症者占22.4%，混合型者占15.3%。5.药物泼尼松、四环素、抗肿瘤药物（如甲氨蝶呤）、雄激素、三苯氧胺、硝苯地平等。6.短期内体重迅速下降减肥手术、空回肠短路手术、长期厌食、营养不良7.病毒性肝炎,脂肪肝的发病机理,1.脂肪代谢异常游离脂肪酸（FFA）输送入肝脂肪酸在肝线粒体氧化肝合成游离脂肪酸和甘油三酯VLDL分泌减少，甘油三酯转运障碍,2.胰岛素抵抗(IR),指胰岛素在周围组织摄取和清除葡萄糖的作用减低。,胰岛素的生理作用（1）胰岛素对糖代谢的作用促进葡萄糖进入细胞促进葡萄糖利用抑制糖异生,胰岛素对葡萄糖转运的作用,ArthurJ.Insulinresistance,obesity,andfattyliverdisease.,（2）胰岛素对脂代谢的作用刺激脂肪合成、抑制脂肪分解降低血游离脂肪酸抑制酮体生成（3）胰岛素对蛋白质代谢的作用促进蛋白质合成、抑制蛋白质分解抑制氨基酸转变为葡萄糖（糖异生）,胰岛素抵抗的产生机理,（1）胰岛素受体前因素胰岛素基因突变、胰岛素抗体形成、胰岛素受体抗体形成、胰岛素降解加速等（2）受体缺陷胰岛素受体数目减少、亲和力下降以及结构异常（3）受体后缺陷GluT的异常、细胞内葡萄糖磷酸化障碍、线粒体氧化磷酸化障碍、胰岛素受体底物-1（IRS-1）基因突变、FFA增多、TNF-作用等,IR是多种疾病发病的“共同土壤”和共同危险因素,IGT2型糖尿病高TG血症低HDL-C血症中心型肥胖脂肪肝高血压动脉粥样硬化冠心病脑血管病,高尿酸血症纤溶活性降低微量白蛋白尿血瘦素增高（抵抗）,包括：,1988年Reaven首次称之为X综合征，1990年代后Zimmet、Alberti、DeFronzo、Stem等又命名为胰岛素抵抗综合征（IRS）或代谢综合征（MS）,IR是MS发病的中心环节，脂肪肝及肥胖又会加重IR,代谢综合征,肥胖,胰岛素抵抗,高胰岛素血症,高血糖,糖尿病,脂肪肝,高血压,高脂血症,高尿酸血症,高粘滞血症,冠心病,时间血糖胰岛素C-肽(餐后h)(mg/dl)(u/ml)(pmol/l)08022.4345(70-100)(1.9-23)(295-378)1172190.52238(189)(30-120)(937-1760)2180180.022314(150)(20-100)(863-1567)3147112.031245(120)(1.8-43)(640-939)BMI=24.1腰围=90cm,IGT高血糖高胰岛素血症,中心性肥胖,超重,高血压冠心病高脂血症高胆固醇血症,IR,B超：脂肪肝,MS,病例:男,78岁,3.氧应激,二次打击（two-hit)学说：,初次打击,各种病因,胰岛素抵抗,脂肪肝,第二次打击,反应性氧化物（ROS）,脂质过氧化,脂肪性肝炎,诱发,脂肪肝,高热量饮食肥胖,第一次打击,第二次打击,游离脂肪酸摄入氧应激缺血,激活脂质过氧化,肝组织ATP,对内毒素敏感性,脂肪性肝炎肝纤维化肝硬化,脂肪量,UCP2,巨噬细胞功能,NASH发病的二次打击机制,U.LeuschnerNon-alcoholicSteatohipatitis(NASH)March2002,自由基和细胞因子在NASH形成中的作用,ROS,脂质过氧化,细胞死亡,Mallory小体,中性粒细胞浸润,纤维化,TNF-TGF-,TGF-,IL-8,TGF-,诱导细胞因子,ROS,U.Leuschner,NASH,March2002,过氧化小体,IR,脂肪变/FAs,线粒体,ROS促氧化物,二羧酸FAs,IR,氧化应激,CYP4502E1或4A,抗氧化剂,IKKinase,细胞损伤,趋化因子黏附分子,炎症,纤维化,GSH缺失,UCP,氧化,NF-B,TNF,（凋亡）,内质网,FarrellGC,Mechanismsoffattyliverdisease,2003,氧应激与NAFLD,4.瘦素（Leptin)作用,Leptin由脂肪细胞合成、分泌，其受体主要分布于下丘脑Leptin与受体结合反馈调节摄食中枢，抑制食欲，促进能量消耗，抑制脂肪合成Leptin通过放大选择性炎症介质反应，使肝脏脂肪化,脂肪肝患者Leptin水平升高，可能原因为瘦素抵抗，致高瘦素血症。Leptin抑制IRS-1的磷酸化及PI-3K的活性，导致胰岛素抵抗（IR）。Leptin激活肝星状细胞，促进TGF-表达，增加ECM合成，促进肝纤维化发生。,5.环境因素饮食、营养状态、食物污染及肝炎病毒感染(主要是HCV)等。6.遗传因素ALD是多基因遗传性疾病，乙醇脱氢酶(ADH)、细胞色素P450(CYP2E1)、乙醛脱氢酶(ALDH)均有遗传多态性。7.免疫反应8.肝窦内皮细胞窗孔改变,游离脂肪酸TNF-其他肽类介质遗传易感性,胰岛素抵抗,突变（如,apoB、MTTP）缺陷（如,胆碱）碳水化合物过量（如,TPN）药物（如,他莫昔芬）毒素（如,碳氢化合物）,其他因素,脂肪沉积（NAFL）,细胞损伤（NASH）,形态学改变（气球样变、Mallory小体）,炎症,纤维化/肝硬化,游离脂肪酸氧应激,基因多态性环境或饮食因素,脂肪肝发生机制,BrantA,etal.Hepatology,2003,37(5),脂肪肝的诊断,1.症状：单纯性脂肪肝症状不明显脂肪性肝炎腹胀、食欲减退、乏力或有右上腹不适或疼痛25%合并肝纤维化1.5-8%已有肝硬化2.体征：肝脏轻度至中度肿大，一般无脾肿大，15%轻度胆汁淤积性黄疸8%蜘蛛痣或食道静脉曲张,3.超声弥漫细密的高回声（明亮肝），肝实质回声强度肾回声近场回声密集增强而远场衰减肝内血管影像变细或显示不清，有时也会有不均匀的分布肝脏轻度或中度肿大,4CT肝/脾CT值小于1CT又可作为不均匀脂肪肝和其他疾病的鉴别。5MRI不比CT更敏感对局灶型脂肪肝及血管影像的鉴别有帮助。,6.实验室检查ALT及AST：ALD和NASH时，程度不重GGT及ALP：ALD时常见GGT，25%ALPCHE：慢性肝病时往往TBIL及PT：一般无改变血常规：50-70%的病人出现贫血ALD时VitB6、B12、叶酸缺乏，产生巨细胞性贫血MCV，合并GGT升高，高度提示ALDWBC及PLT，见于脾功能亢进其它：ALD时可检出糖缺乏性运铁蛋白血脂，血糖纤维化四项测定可反映纤维化的活动度,7.肝穿刺病理组织检查,为诊断脂肪肝的金标准脂肪变分级1级30%肝细胞脂变2级50%肝细胞脂变3级75%肝细胞脂变纤维化分期S1、S2、S3、S4,NAFLD组织学分型1型仅脂肪变性2型脂肪变性+炎症3型脂肪变性+气球样变性4型脂肪变性+纤维化和/或Mallory小体3型和4型可诊断为NASH,MatteoniCA,etal,Gastroenterology,1999,116:1413-1419,肝脏脂肪变性+气球样变性+Mallory小体,低倍镜,高倍镜,脂肪变性+纤维化,低倍镜,高倍镜,脂肪肝的治疗,脂肪肝是可逆的1.治疗原发病2.禁酒3.合理膳食适量糖类、高蛋白质、低脂肪、低胆固醇饮食。其中饱和脂肪酸摄入量应低于总热量的10%，胆固醇小于300mg/d。鼓励进食粗粮、蔬菜、水果，避免零食、加餐。,4.适量的体育锻炼，减轻体重，消除肥胖,半年内减去目前体重的510，即每月减重12kg，可对健康带来益处减肥速度过快（5kg/m），可诱发或加剧脂肪性肝炎和纤维化,5.药物治疗：迄今临床上尚无满意的药物熊去氧胆酸（UDCA）可降低血脂，并稳定肝细胞膜和抑制单核细胞产生细胞因子以前非对照研究发现，UDCA13-15mg/kg.d治疗NASH成年患者，有明显疗效但最近一项随机对照临床实验提示，UDCA对NASH无效多烯磷酯酰胆硷为肝窦内皮和肝细胞膜稳定剂，降低脂质过氧化，减少肝细胞脂变及其伴同的炎症和纤维化。抗氧化剂维生素E、S-腺苷甲硫氨酸、还原型GSH、水飞蓟素、N-乙酰半胱氨酸等减少氧应激及脂质过氧化所致的肝纤维化，确切疗效有待证明。,改善胰岛素抵抗/胰岛素增敏剂二甲双胍：促进胰岛素与其受体结合、外周组织利用糖，肝糖产生，TNF合成，高胰岛素血症改善阿卡波糖噻唑烷二酮类：罗格列酮、吡格列酮曲格列酮：因诱发急性肝衰已被美国FDA停用降血脂药有异议，需严格适应症。可能趋使血脂更集中于肝脏进行代谢，反而促使脂质贮积并损害肝功能。,中医中药病机：肝失疏泻、肝血淤滞、脾失健运、湿邪内生、痰浊内蕴治法：活血化瘀、健脾消导、清热解郁常用的中药：丹参、茵陈、川芎、泽泻、何首乌、山楂、枸杞子、黄岑、黄精、姜黄、大黄等。中药复方：小柴胡汤、五苓散、六味地黄