地屈孕酮在PIBF中的成功妊娠的维持.ppt

成功妊娠的维持,免疫耐受与免疫排斥,妊娠对于母体而言，是一种半同种异体移植物移植是否成功免受母体免疫系统攻击，涉及母胎面的免疫耐受与免疫排斥,母一胎界面免疫活性,母一胎界面中的子宫蜕膜局部：聚集多种免疫活性细胞，产生不同细胞因子，发挥不同作用Th1:参与细胞介导免疫及巨噬细胞活化、NK细胞激活Th2:介导体液免疫反应,Th1/Th2,Th1:TNF-IFN-IL-2IL-12,Th2:IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13,成功妊娠的维持,Thl型细胞因子：抑制胚胎着床、滋养细胞生长，导致流产、习惯性流产的发生Th2型细胞因子：抑制Thl型细胞因子介导的免疫应答正常妊娠：母体免疫系统主要的细胞因子是Th2型细胞因子，从Thl向Th2方向转化,习惯性流产,习惯性流产（habitualabortion，HA）：连续自然流产3次或3次以上生育期妇女中习惯性流产发生率约占1%5%,RaghupathyR.SeminarsinImmunology2001;13:219-227.,习惯性流产的病因,已知病因(50-60%)未知病因(40-50%)-缺乏免疫抑制-母亲Th1细胞因子-母亲Th2细胞因子,RaghupathyR.SeminarsinImmunology2001;13:219-227.,母-胎界面中免疫排斥,胚胎免疫排斥途径,抗体介导Th1介导：促进胚胎供血的血管系统的凝血，从而降低胚胎的血供NK细胞介导：经IFN-、IL-2刺激转化为LAK细胞，有更为强大的杀伤作用,胚胎免疫排斥途径抗体介导,流产对称抗体结合效应器功能补体激活细胞毒作用吞噬细胞作用胚胎毒性抗体,胚胎免疫排斥途径Th1介导,流产Th1免疫应答为主Th1细胞因子触发产生炎症反应,胚胎免疫排斥途径NK介导,NK活性增强NKLAK,Th1:TNF-IL-2,孕酮的作用（内分泌-免疫相互作用）,孕酮对胚胎具有重要的关键性的保护性免疫调节作用immunomodulatorymolecule重要的内分泌免疫系统的调节因子：PIBF,PIBF胚胎存活的关键,PIBF（progesterone-inducedblockingfactor）胎儿-母体界面蜕膜细胞、PBMC合成孕激素与孕激素受体结合激活后产生1989年匈牙利的学者Julia首次报道13q22.1，编码蛋白34kDa,PIBF,PIBF作用-胚胎存活的关键,Julia的研究数据ELISA早产和先兆流产孕妇血中PIFB的含量低于正常的孕妇，提示PIBF是一种保护性因子HighPIBFproductionfavorsasuccessfulpregnancy,PIBF增加表明妊娠成功,17,Polgretal2004,分娩,妊娠周数,正常妊娠,妊娠终止、先兆早产,尿液中PIBF浓度（ng/ml),连接内分泌与免疫系统的桥梁,Szekeres-BarthoSzekeres-Bartho2002,在复发性流产和试管受精多次植入失败的患者中Th1反应性增加,19,Kwak-Kimetal2003,正常生育对照组n=21,复发性自然流产（3次或以上）n=26,试管受精失败但没有反复自然流产的病史n=14,Th1/Th2细胞因子比率,达芙通诱导PIBF的作用,Szekeres-BarthJ.AmericanJournalofReproductiveImmunology200553:4(166-171),地屈孕酮浓度g/ml,0,10,20,30,40,60,0,达芙通对Th1细胞因子水平的影响,Datapresentedatthe9thWorldCongressofGyn.Endocrinol.,HongKong,2001.,分裂素分裂素+黄体酮分裂素+达芙通,孕激素浓度.:1=1.5g/ml2=15g/ml3=150g/ml,1,2,3,1,2,3,50000,40000,30000,20000,10000,0,IFN(pg/ml),达芙通对Th2细胞因子水平的影响,IL-6(pg/ml),Datapresentedatthe9thWorldCongressofGyn.Endocrinol.,HongKong,2001.,孕激素浓度.:1=1.5g/ml2=15g/ml3=150g/ml,1,2,3,1,2,3,PIBF-胚胎存活的关键,PIBF：抑制丝裂原诱导的淋巴细胞增殖、NK细胞的活化、NK细胞产生的TNF诱导不对称抗体的生成：封闭胎儿的抗原成分支持Th2的免疫应答：Th2细胞因子增加降低蜕膜NK细胞活性,NO的研究,NO：内皮细胞衍生舒张因子(EDRF)IUGR、妊娠期高血压疾病患者：血浆内皮素-1（ET一1）明显升高，NO明显降低，与病情相关,NO的研究,NO可参与妊娠免疫调节NO的产生受免疫分子调控,NO的研究,胎盘屏障的构成基础：胎盘通过NO介导免疫应答、阻止病原体入侵，维持胎盘保护性屏障作用通过免疫调节在妊娠免疫耐受中发挥重要作用：NO通过cGMP使T细胞封闭于G0/G1期，不能对IL-2R产生应答NO通过调节TH1/TH2免疫平衡维持妊娠耐受：TH1型细胞免疫下降,一氧化氮(NO)在妊娠中的作用,NO是一种“内皮细胞衍生舒张因子”(EDRF)作用舒张母亲-胎盘循环血管子宫176:607615,P=PlacentaRed=HematomaBlueline=AmnionPinkline=Chorion,由于黄体酮介导的免疫调节机制失败，出现胎儿母亲界面免疫冲突蜕膜血管免疫性血管炎机制=Th1细胞血管内凝血23(S1):7781,Th1超过Th2占优势血管炎凝血,Th1细胞因子(损伤性细胞因子)超过Th2细胞因子(保护性细胞因子),血管内凝血,蜕膜血管截断,绒毛膜下出血,妊娠丢失,DimitriePO.,GynecologicalEndocrinology,October2007;23(S1):7781,达芙通治疗绒毛膜下出血预防先兆流产:100名孕妇入组，均出现阴道出血、超声下诊断为绒毛膜下出血，给予口服达芙通40mg/day93例妊娠成功，流产率7%,达芙通,Dimitrieetal.Subchorionichemorrhagetreatmentwithdydrogesterone.GynecologicalEndocrinology,October2007;23(S1):7781,阻止出血血管重建作用-血肿部位血管再通(彩色多普勒超声成像术)地屈孕酮可使流产率下降至37%,达芙通,DimitriePO.,GynecologicalEndocrinology,October2007;23(S1):7781,达芙通,地屈孕酮片Dydrogesterone最接近天然的孕激素口服吸收，体内代谢完全代谢产物：DHD(20-dihydrogesterone)2004年4月中国上市，广泛应用于成功妊娠的维持,习惯性流产10mg口服,BID，直到孕20th周先兆流产即刻40mg口服，然后10mgq8h，直到症状消失,达芙通,地屈孕酮的来源,山药薯蓣类,大豆,从孕酮到地屈孕酮，一大里程碑式的突破,从山药或大豆中提取薯蓣皂甙元,黄