低分子肝素在肿瘤临床治疗中的运用.ppt

低分子肝素在恶性肿瘤治疗中的临床应用,肿瘤血液内科王柏琦2013-5,肿瘤和血栓的关系,“静脉血栓栓塞（VTE）是恶性肿瘤患者的常见并发之一，发生率为4%-20%，是导致肿瘤患者死亡的主要原因之一。”,Khorana,AA,JThrombHaemost.,2007,“肿瘤患者发生VTE（包括深静脉血栓(DVT)和肺栓塞（PE）的风险比非肿瘤患者高数倍）”,HeitJA,ArchInternMed.2000,癌症合并VTE死亡率大幅升高,LevitanN,etal.Medicine1999;78:285,入院后183天内的死亡机率,020406080100120140160180,0.00,0.20,0.40,1.00,0.80,0.60,DVT/PE和恶性肿瘤,恶性肿瘤,单纯DVT/PE,非恶性肿瘤,NumberofDays,ProbabilityofDeath,MaSQ,LinY,YingHY,etal.Solidmalignanciescomplicatedwithpulmonaryembolism:clinicalanalysisof120patients.ChinMedJ,2010;123(1):29-33.,北京协和医院曾回顾20022008年间43,967例实体恶性肿瘤住院患者120例(0.27%)发生肺栓塞,肿瘤类型与VTE,肿瘤患者易患VTE的因素,静脉血淤积,血小板异常,肿瘤病人的高凝状态,血管壁损伤,Virchows理论,RudolfVirchow(1821-1902),TF,uPAR,P,P,肿瘤细胞,T-PA,PAI,uPA,CytokinesIL-1,TNF,VEGF,细胞间相互作用,TF,TM,PAI,TPA,CP,X因子,VII因子,TF-VIIa,VII因子,TF,Xa因子,IX因子,IXa因子,内源性途径,II因子,IIa因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,细胞间相互作用,肿瘤抗原或免疫复合物,CP:肿瘤促凝因子,肿瘤患者VTE发病机制,肿瘤患者VTE风险评估(CapriniVTE风险评估模型),病史相关因素,肿瘤患者VTE风险评估(CapriniVTE风险评估模型),实验室检查相关因素,手术相关因素,肿瘤患者VTE防治的重要意义,降低肿瘤患者死亡率、提高肿瘤患者生活质量,癌症患者VTE的传统治疗方案：华法令长期抗凝治疗,与化疗及抗生素等药物的相互作用,要求及时监控INR,因血小板异常等副作用导致的治疗频繁中断,对OAC药物的耐受性导致VTE复发和出血的几率增加,对癌症患者长期进行OAC治疗面临的问题,中国肿瘤相关VTE的预防和治疗专家共识中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会，2010,专家共识,低分子肝素长期治疗合并VTE的肿瘤患者疗效更佳,CLOT试验（ComparisonofLowmolecularweightheparinversusOralanticoagulantTherapy）Lee等首次比较了LMWH与OAC药物分别在对癌症患者VTE进行长期治疗期间，对患者生存情况的影响。,LMWH对癌症患者的VTE进行长期治疗的优势,JClinOncol，200523(10)：21232129,LMWH：低分子量肝素OAC：口服抗凝药,非盲随机试验（N=676）,LMWH，s.c,每天1次200IU/kg1个月150IU/kg5个月,LMWH，s.c,200IU/kg,57天，OAC6个月,第6个月,随访6个月,第12个月终点评价：VTE复发率、出血、生存率,低分子量肝素长期治疗VTE优于口服抗凝药CLOT试验,JClinOncol，200523(10)：21232129,低分子量肝素长期治疗VTE优于口服抗凝药CLOT试验一,JClinOncol，200523(10)：21232129,P=0.002,P0.05,多中心、非盲随机试验（N=602，其中150例肿瘤未转移，452例发生转移）,达肝素，s.c,每天1次200IU/kg1个月150IU/kg5个月,达肝素，s.c,200IU/kg57天，OAC6个月,第6个月,随访6个月,第12个月终点评价：生存率,低分子量肝素长期治疗VTE优于口服抗凝药CLOT试验二,JClinOncol，200523(10)：21232129,对于肿瘤未发生转移试验组，LMWH治疗组患者的病死率显著低于OAC治疗组（36Vs20，P=0.03）,JClinOncol，200523(10)：21232129,中国肿瘤相关VTE的预防和治疗专家共识（CSCO,2010）,VTE预防：对于无抗凝治疗禁忌的VTE高危患者，对住院患者，推荐进行预防性抗凝治疗，且抗凝治疗应贯穿整个住院期间；对门诊患者，推荐高危癌症手术患者进行延期（术后4周）VTE预防性治疗；对于接受高凝化疗方案的内科肿瘤患者，也应考虑预防性抗凝治疗。VTE治疗：对于无抗凝治疗禁忌且确诊VTE的肿瘤患者，应立即开治疗（疗程5-7天）；DVT患者应接受3-6个月LMWH或华法令治疗；合并PE患者应接受6-12个月以上的治疗。推荐LMWH用于近端DVT或PE的预防性治疗；对于患者进展期或持续高危患者，应考虑无限期抗凝治疗。,依诺肝素伴化疗治疗晚期胰腺癌CONKO-004试验,试验组：使用依诺肝素100IU/kg，每天一次，持续3月，以后每天4000IU维持，同时姑息性化疗。对照组：化疗同时，未使用依诺肝素,3-12月后，试验组VTE发生率显著下降，且不增加大出血风险,312例晚期胰腺癌患者,JClinOncol28:15s,2010,结论：在进行细胞毒性药物化疗的晚期胰腺癌患者,同时予依诺肝素治疗在深静脉血栓一级预防上是安全有效的。,活动性出血,慢性、显性出血48h活动性出血，24h内输血多于2U（800ml）,凝血功能异常,血小板减少（50109/L）血小板功能异常（药物、尿毒症、造血异常）凝血因子异常（VIII因子缺乏、严重肝病）PT/APTT升高（不含狼疮抑制剂）,器官出血风险,近期中枢神经系统出血、有出血风险的颅内/脊髓损伤近期有高出血风险的大手术脊髓麻醉和腰麻穿刺高跌倒风险（头颅外伤）,药物使用禁忌,参考药品说明书,中国肿瘤相关VTE的预防和治疗专家共识,抗凝禁忌,低分子量肝素的抗肿瘤作用-FAMOUS试验,随机选取未患有VTE的肿瘤患者（N=385）,LMWH，s.c,每天1次5000IU/d12个月,安慰剂12个月,第12个月终点评价：Kaplan-Meier法55Vs36,JClinOncol2004;10:19441948.,此外，Klerck等同样对未发生血栓的晚期恶性肿瘤患者分别随机注射nadroparin或安慰剂，共治疗6周，平均随访1年。考察LMWH对没有患静脉血栓的晚期癌症患者生存时间的影响。JClinOncol23:2130-2135,2005结果显示：注射LMWH组患者的生存期平均为8个月，注射安慰剂组患者的生存期平均为是6.6个月，两组具有统计学显著差异。,LMWH抑制肿瘤细胞起源的内皮细胞，抑制其细胞外信号调节激酶（ERK）传导途径下游的磷酸化，干扰细胞的增殖,抑制恶性肿瘤的增殖,LMWH可显著降低bcl-2/bcl-xL二聚体的抗凋亡活性，从而诱导肿瘤细胞的凋亡,诱导恶性肿瘤细胞的凋亡,LMWH可以与b成纤维生长因子bEGF相互作用，发挥强大的抗血管生成作用,抗肿瘤血管生成,LMWH可通过抑制乙酰肝素酶、抑制选择素等机制抑制肿瘤的浸润和转移,抑制肿瘤浸润和转移,低分子量肝素抗肿瘤的多重机制,胡丹凤等，中华全科医学，2010,低分子量肝素应用于中心静脉置管的恶性肿瘤患者,726例行中心静脉置管的恶性肿瘤患者,试验组：328例予LMWH，5000IU，置管术后每日晨注射一次至术后第7天,对照组：未注射LMWH,2.29%,6.47%,血栓发生率,P0.05,黄冬方等,山东医药,2009,低分子量肝素治疗恶性肿瘤合并弥漫性血管内凝血（DIC）,梁素美等,肿瘤防治研究,2008,低分子量肝素治疗恶性肿瘤合并弥漫性血管内凝血（DIC）,确诊后皮下注射LMWH，5000IU/d,每天监测下列凝血及纤维指标,至临床表现消失，指标恢复3天后，停药,恶性肿瘤合并DIC患者40例,梁素美等,肿瘤防治研究,2008,依诺肝素用于肿瘤手术后VTE预防,151位行腹部和盆腔手术的肿瘤患者,来自日本最新的多中心、开放式研究,113位于手术后24-36h内，皮下注射依诺肝素，20mg/次，q12h，使用14天,38位于手术后，使用间歇充气装置（IPC）,依诺肝素组,IPC组,MasatoSakon.etal.,ThrombosisResearch,2010,MasatoSakon.etal.,ThrombosisResearch,2010,依诺肝素用于肿瘤手术后VTE预防,MasatoSakon.etal.,Thromb