治疗神经退行性疾病药物

第十二章治疗帕金森病和老年性痴呆症,.,帕金森病又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱所引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾病。,静止震颤：肌肉僵直:面具脸运动迟缓、共济失调、姿势反射受损:慌张步态写字过小征植物神经功能障碍：汗液、唾液及皮脂分泌过多顽固性便泌精神症状和智能障碍：抑郁智能缺陷，严重时痴呆,病因分类：,原发性：慢性进行变性，病因不明，与年龄老化、环境因素或家族遗传因素有关继发性：脑血管病、药源性、中毒、脑炎、脑外伤、脑肿瘤、基底节钙化、神经系统变性病的部分表现。,纹状体,黑质,脊髓前角,运动神经元,调节运动功能,DA,ACh,DA,DA,ACh,ACh,正常人,帕金森病人,ACh功能相对增强,DA功能减弱,.,一.拟多巴胺类药左旋多巴(levodopa,L-多巴）【体内过程】1.口服吸收，T1/213小时。2.肝、肠、心、肾中被脱羧生成多巴胺(99%)3.多巴胺不易通过血脑屏障，左旋多巴1%进入中枢。,.,【药理作用与临床应用】1治疗帕金森病药机理脱羧酶左旋多巴多巴胺终止作用,.,特点起效慢，作用持久：用药23周后才出现体征的改善，16个月后才获得最大疗效疗效好：轻症好，重症差；年轻好，年老差肌强直和运动障碍好，肌震颤差对氯丙嗪引起的锥体外系反应效差。2治疗肝昏迷改善脑功能（肝性脑病）,【不良反应】胃肠道反应(80%)：厌食、恶心、呕吐或上腹部不适等心血管反应：体位性低血压（30%）、心律失常等3神经系统反应：不自主异常运动：舞蹈症。服用2年以上发生率达90“开-关现象”：患者突然多动不安（开），而后又出现肌强直运动不能（关），两种现象可交替出现，严重妨碍患者的日常活动4精神障碍：妄想、躁狂、失眠、焦虑、和情感抑郁等,.,【药物相互作用】1VitB6可增强外周多巴脱羧酶的作用2抗精神病药，利血平可对抗左旋多巴作用,.,卡比多巴（Carbidopa）外周多巴脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障。单独应用对PD无治疗作用，主要与左旋多巴按一定比例制成复方左旋多巴制剂供临床应用。,.,司来吉兰1.选择性MAO-抑制剂，降低纹状体内DA降解2.抗氧化剂，保护黑质DA神经元3.增加疗效，减少不良反应，消除“开-关现象”溴隐亭（bromocriptine）机制：多巴胺受体激动剂。,.,金刚烷胺(amantadine)【药理作用与临床应用】一.抗帕金森病作用特点；1抗帕金森病见效快而持效短，疗效不及左旋多巴。2与左旋多巴合用有协同作用。,.,机理：1、促进多巴胺释放2、抑制多巴胺再摄取3、直接激动多巴胺受体（二）抗病毒作用【不良反应】,下肢皮肤出现网状青斑，踝部水肿，一日剂量超过可引起中枢症状,.,二中枢胆碱受体阻断药苯海索（trihexyphenidyl,安坦）【机理】通过阻断胆碱受体而减弱黑质-纹状体通路中ACh的作用【用途】帕金森病的震颤好少用【不良反应】与阿托品相似，但较轻。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用,1.定义：老年性痴呆可分为阿尔茨海默痴呆（Alzheimerdisease，AD）、血管性痴呆（vasculardementia，VD）和混合性痴呆，其中AD最为常见，约占70%。,老年性痴呆症,AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的CNS退行性疾病。其主要病理特征：中枢的胆碱能功能不足，大脑萎缩，脑组织内出现老年斑、脑血管淀粉样蛋白沉积，海马的组织结构萎缩，ACh能神经兴奋传递障碍，中枢神经系统内Ach-R变性及神经元数目减少等。,2.药物分类：胆碱能增强药。脑代谢激活药。神经保护药。,第一节胆碱能增强药,一、胆碱酯酶抑制药是目前常用于治疗AD的药物之一。按药物研制开发的顺序，大致分为三代：,1第一代如毒扁豆碱，已少用。因选择性低、口服F低、个体差异大、作用h短、不良反应多以及化学不稳定等。2第二代如加兰他敏、美曲磷脂等，具有选择性高且作用时间较长的优点。3第三代如他克林、多奈哌齐等，是目前治疗AD较常用药物。,他克林tacrine【体内过程】口服个体差异大，食物可明显影响其吸收。饭后服，t1/2约24h。,【药理作用】临床使用始于1993年。脂溶性高，易透过血脑屏障，对AChE有抑制作用，是常用药物。,机制：抑制脑内AChE，增加脑内ACh含量。增加大脑皮质和海马的N-R密度。促进脑组织对葡萄糖的利用，改善学习、记忆能力的降低。,【临床应用】治疗阿尔茨海默痴呆(与磷脂酰胆碱合用)，可延缓病程612个月，提高患者的认知能力和自理能力。,【不良反应】最常见的不良反应为肝毒性及消化道反应。多奈哌齐肝脏毒性较低，患者耐受较好。,石杉碱甲【药理作用】为可逆性第三代抗AChE药，有很强的拟胆碱活性，能易化神经肌肉接头递质传递，对改善衰老性记忆障碍及老年痴呆患者的记忆功能有良好作用。,【临床应用】可用于各型痴呆症的治疗。对老年性记忆功能减退及老年性痴呆症，能改善患者记忆和认知能力。,二、胆碱受体激动药占诺美林占诺美林为M1受体激动药，易透过血脑屏障。用药后，AD患者的认知和动作行为可明显改善，但有胃肠道及心血管方面（心动过缓、低血压）的不良反应。,第二节神经营养因子和神经保护药,一、神经营养因子属基因工程药物，包括神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）、成纤维细胞生长因子（BFGF）和神经营养素等，是一类能促进神经系统发育和维持神经系统功能的蛋白质。同时具有保护和促进神经元生长、分化、存活、修复损伤以及延缓中枢神经退行性病变等作用，有望成为新的抗老年痴呆药。,二、神经保护药主要是钙通道阻滞药，如尼莫地平、海特琴等。因为Ca2+的超载，可导致线粒体膜破坏和过度活化蛋白激酶、磷酯酶，触发神经细胞的凋亡。该类药物抑制Ca2+内流，起到保护神经的作用。,第三节其他治疗药,一、脑代谢增强药：如吡拉西坦、奥拉西坦、奈非西坦、V-B类等。能促进大脑皮层细胞代谢，提高腺苷酸激酶活性和大脑ATP/ADP的比值，改善脑血流量和增加氨基酸、葡萄糖的吸收利用。人参皂苷可促进脑内蛋白质合成的增加，明显增加小鼠海马部位的突触数目，对多种化学药品造成的记忆障碍有显著改善作用。,二、抗炎及抗淀粉样蛋白治疗药关键在于阻止淀粉样蛋白（-