循证医学(系统评价).pdf

1 临床科研设计 一、一、原则：原则： 1.1.随机随机 randomizationrandomization 化：化：包括随机抽样随机抽样（待研究目标人群每个个体都有相同机会被选为研究对象） 和随机分配随机分配（每个研究对象都有相同机会被分配到实验组或对照组） 。 1）常用随机分配方法方法：简单随机法简单随机法；分层随机法分层随机法；区组随机法区组随机法；半随机法半随机法。 2.2.设立设立对照对照 controllingcontrolling：主要目的为减少或消除非干预因素对治疗结果的影响，便于评价干预措施的 真实作用。 1 1）常用对照方式：常用对照方式：安慰剂对照安慰剂对照；空白对照空白对照；剂量剂量- -反应对照反应对照；阳性药物对照阳性药物对照；外部对照外部对照；历史对照历史对照。 3.3.盲法盲法blindnessblindness： 研究者或受试者都不知道研究对象的分组情况和所接受的是试验措施或对照措施。 目的目的是避免被研究对象及观察者主观因素的影响，在揭盲前一直隐藏随机方案，保证随机方案在治疗 和观察阶段的坚持和施行，以准确测量干预措施的效果。 1 1）常用盲法：常用盲法：单盲法单盲法；双盲法双盲法；三盲法三盲法。揭盲病例20%意味双盲失败。 二、二、常用方法：常用方法： 1.1.实验方案分级：实验方案分级： 级别级别 研究者主研究者主 动干预动干预 对照对照 研究性质研究性质 主要包含种类主要包含种类 前瞻性前瞻性 回顾回顾性性 一级一级 同期 随机对照试验、半随机对照试验、交叉试验 二级二级 队列研究、前后对照试验、非随机对照研究 三级三级 病例对照研究、横断面研究 四级四级 叙述 临床病例分析、个案总结、专家评述 2.2.随机对照试验随机对照试验 Randomized Randomized C Controlled ontrolled T Trialrial：前瞻性研究，研究者可主动控制暴露因素，以减少选 择性偏倚、测量偏倚、失访偏倚、混杂偏倚等最常见的系统性误差。被公认为临床防治性研究的最优 设计方案。 1 1）设计模式：）设计模式： 2 2）设计原则：）设计原则： 严格贯彻随机、对照与盲法贯彻随机、对照与盲法；对试验组和对照组要 同期观察同期观察；要有严格严格的诊断标准标准，统一的纳入和排除标 准、剔除标准；要有统一统一的观察指标指标，观察者应用这些 指标应有一致性, 对仪器设备、 试验试剂和方法要有严 格的质控；观察期观察期要有足够足够的长度。 3 3）主要缺点：主要缺点： 如果设计不当如进行试验的药物未经过严格认真 的临床前研究，剂量、疗程不合理，对照措施不恰当， 会给病人带来不利的后果，有损医德损医德；纳入、排除标准 过分局限，其结论的外延性受外延性受到限限制；需要严格的组织 管理措施，对参加者科研、业务素质、参加单位的设备 条件要求较高，可行性可行性常常受受到限制限制。 4 4）结果表示：）结果表示： 3.3.交叉试验交叉试验 CrossCross- -over Trialover Trial： 1 1）基本方法：）基本方法：开始进行试验时，将研究对象随机分成两个组，经过第一阶段治疗效应期第一阶段治疗效应期以及消洗期消洗期 (wash out)后，互相对换治疗方案对换治疗方案，最后统一评价治疗措施统一评价治疗措施的结果。消洗期的长短取决于第一种治疗 措施疗效持续的时间以及在机体内（药物本身及其代谢产物等）残留的时间, 应不短于试验药物的 个半衰期（95%给药消除） 。 组别组别 结果有效结果有效 结果无效结果无效 合计合计 试验组试验组 a b a+b 对照组对照组 c d c+d 合计合计 a+c b+d N 研究的目标人群研究的目标人群 研究的对象研究的对象 合格的研究对象合格的研究对象 自愿参加试验的自愿参加试验的 合格研究对象合格研究对象 随机分配随机分配 对照组对照组 阴性 结果 阳性 结果 试验组试验组 阴性 结果 阳性 结果 拒绝参加试验的 合格研究对象 不合格的研究对象 2 2）优缺点：）优缺点：优点：优点：在同一个体进行两种方案的比较可消除个体差异，因而可减少样本含量； 缺点：缺点：难以确定精确而合理的消洗期，过长或过短都会给患者带来不利的影响。 4.4.队列研究队列研究 Cohort studyCohort study：对接受某种暴露因素接受某种暴露因素与未接受未接受这种暴露因素暴露因素、并且不具备且不具备某种结局结局的人 群进行随访，观察这种结局结局的发生是否与接受发生是否与接受某种暴露因素有关暴露因素有关。这种研究方式称为队列研究。又称 为定群研究定群研究，群组研究群组研究。特点特点是因在前、果在后，对暴露因素虽然不能主动控制，但是可以相对精确 地进行测量。 1 1）分类：）分类：前瞻性前瞻性 prospective 队列研究队列研究；回顾性回顾性 retrospective 队列研究队列研究。 2 2）应用：）应用：用于疾病病因学研究及预后研究，和不能主动控制干预措施的治疗学研究。 3 3）优缺点：）优缺点：优点：优点：对观察对象和测量指标可以相对准确地量化，计算人群发病率与相对危险度，论 证强度较高；缺点：缺点：需要良好的组织管理和人力物力投入，观察周期长，人口流动等多种原因可造成 过高的失访率。 *发病率发病率 incidenceincidence：在特定时间段内，新发病病例数与该观察期内暴露于发生该病危险的全部受检查 人数之比。需要对人群进行前瞻性观察才能确定。是精细反应疾病发病速度的重要指标。 *患病率患病率 prevalenceprevalence：对某种口腔疾病在某时间点、某特定人群中进行测量时，该病新老患者总数占 该人群总数的比例。 *死亡率死亡率 mortality ratemortality rate：描述致死性口腔疾病严重程度的硬指标。为某时间段内死于该病总病例数 与该时间段内受调查人数。标准化死亡率更具可比性。 *病死率病死率 fatality ratefatality rate：某病在一定时间内死亡人数与该时间段内受调查该病患者总人数之比。用于 不同致死性疾病严重程度的互相比较。 *生存率生存率 survival ratesurvival rate：某病在一定时间内生存人数与该时间段内受调查该病患者总人数之比。用于 不同方法或措施治疗效果的互相比较。 5.5.病例对照研究病例对照研究 casecase- -control studycontrol study：对已知具有某种结局的研究对象，与一直没有这种结局的研究 对象相比较，探讨与这种结局相关的因素。属回顾性研究，由果导因。 1 1）分类：）分类：成组比较成组比较 group comparisongroup comparison：据事先制定的纳入标准选择病例与对照； 配比比较配比比较 matching comparisonmatching comparison： 据重要因素 （如年龄、 性别） 为每个病例选择1 个对照， 以增强病例组与对照组可比性，控制混杂因素。 2 2）应用：）应用：探讨疾病发生的可疑危险因素可疑危险因素；为更深入病因学研究病因学研究提供线索；评价筛检措施、治疗效果评价筛检措施、治疗效果。 3 3）优缺点：）优缺点：优点：优点：适于罕见、疑难病例的病因学研究；易组织、实施，可行性高； 缺点：缺点：偏倚因素多，论证强度低。 6.6.横断面研究横断面研究 CrossCross- -sectional studysectional study：某一时间点进行的对人群某种疾病的患病状况及影响因素的 调查研究，又称为现况研究或现患病率研究 prevalence study。可有人群普查人群普查，抽样调查抽样调查等方式。 *口腔疾病负荷：口腔疾病负荷：从群体角度对口腔疾病发病情况极其严重程度的测量和描述。准确测定口腔疾病负 荷，便于与全身其他各种疾病负荷相比较。对各种口腔疾病的严重性作比较，有利于确定口腔疾病防 治的重点。对特定时间、人群、地区的口腔疾病负荷准确评价和再评价，是筛选最佳防治措施的必要 手段之一。 7.7.描述性研究描述性研究 Descriptive studyDescriptive study：对某疾病状况、治疗措施疗效、可以致病因素及其引发疾病的描 述，均缺乏对照或良好的科研设计，难以应用统计学进行推断，简单易行而论证强度差。 2 病因学研究与评价 一、病因一、病因 causecause：指外界客观存在的生物的、物理的、化学的、社会的等有害因素，或者人体本身的 心理以及遗传的缺陷，当其作用于人体，在一定的条件下，可以引起致病效应的这类因素。 1.1.病因学：病因学：研究致病因素侵袭人体，在内、外环境综合影响下引起人体发病及其发病机制的科学。 2.2.致病因素网：致病因素网：疾病的发生受多种因素的影响，这些因素相互交错，各有前因后果， 这种错综复杂 的联系构成一个致病因素网。 3.3.直接病因直接病因 proximity of causeproximity of cause 或主因：或主因：只有该病原体入侵人体，才能引起疾病，称直接病因或主 因，也称为必备病因（necessary cause）,具有特异性。如病菌和相应的疾病。 4.4.间接病因间接病因 remote causeremote cause：为发病有关的间接因素，它们的存在能促进发病。例如居住条件差，营 养不良，社会经济环境的恶劣，心理和精神的刺激等等，均可能导致机体功能失调，增加患病的易感 性。这种内外环境的不良因素，即称间接病因。 5.5.危险因素危险因素 risk factorrisk factor：在一群体中，由于某一因素的存在，使有关的疾病发病率增高；而当其被 消除后，又可以使疾病的发病率降低。这种与发病率消长有关的因素，就称之为危险因素。 6. 6. 致病因素网致病因素网 web of causationweb of causation：多种危险因素在个体内并存，就有可能发生体内的交互作用，从 而使发病率大大地提高，这些危险因素就形成了所谓的“致病因素网”;如：高胆固醇血症、高血压、 吸烟并存成“网”的患者，其发生冠心病的危险性远较没有这些因素，或只有一种者为大。 7.7.病因学研究：病因学研究： 特殊病例中发现病因假说回顾性对照初验病因假设前瞻性研究证实病因实验病 因学研究或干预性研究。 8.8.病因因果相关性强度判定指标：病因因果相关性强度判定指标： 暴露因素暴露因素 发病（事件）发病（事件） 合计合计 + + 阳性队列（阳性队列（E E） a b a+b 阴性队列（阴性队列（ ） ） c d c+d 合计合计 a+c b+d N 1 1） 相对危险度） 相对危险度relative risk, RRrelative risk, RR： 为暴露组与非暴露组两个发病率的比值RR=a/(a+b)c/(c+d)。 还应计算 95可信区间，当 RR 的 95可信区间不包括 1.0 时，则表明待研病因因素与待研疾病相 关。 2 2）归因危险度或特异危险度）归因危险度或特异危险度 attributable risk, ARattributable risk, AR：为病因暴露组的发病率减去非暴露组的发病率 所得的差值，表明这一部分患者的发病，是排除了对照组本身发病率之后，为被研究的病因引起疾病 的净效应。AR=a/(a+b) - c/(c+d)。 3 3）暴露组的病因学分数：暴露组的病因学分数：是病因暴露组发病率减去非暴露组发病率后的差值，再除以病因暴露组的 发病率， 所得商数值， 即为暴露组的病因学分数。 其意义表示病因暴露组这部分患者确为该病因所致。 EF暴露组= a/(a+b)c/(c+d) a/(a+b) = (RR-1)/RR 4 4）总体的病因学分数：）总体的病因学分数：将病因暴露组的 EF 乘以病因暴露组发病人数与患者总数之比a/(a+c)所得 的值，它表示在总体的发病者中，这一部分患者确实与被研究的病因有关。 EF总体=(RR-1)/RRa/(a+c) 5 5）比值比）比值比 odds odds ratioratio，OROR：在病例-对照研究中，由于不可能得出发病率，只能用比值比表示因果 相关性。OR=ad/bc。 暴露因素暴露因素 病例组病例组 对照组对照组 合计合计 有暴露史（）有暴露史（） a b a+b 无无暴露史（暴露史（） c d c+d 合计合计 a+c b+d N 二、病因学研究设计方案：二、病因学研究设计方案： 设计类型设计类型 性质性质 可行性可行性 论证强度论证强度 SRSR 系统性回顾系统性回顾 前瞻性 好 + 随机对照试验随机对照试验 前瞻性 较差 + 队列研究队列研究 前瞻性 好 + 病例病例- -对照研究对照研究 回顾性 好 + 横断面调查研究横断面调查研究 断面性 好 + 叙述性研究叙述性研究 前瞻/回顾 好 1.1.随机对照试验随机对照试验 RCTRCT：特点特点: :以人为对象;人为干预措施; 有统一的诊断标准及纳入排出标准；试验 研究对象随机分组；统一使用标化干预措施； 避免沾染和干扰；盲法评定结果。 1 1）试验组：试验组：接受病原因子刺激；对照组：对照组：不接受病原因子刺激；在病因研究中的论证强度：最强论证强度：最强。 2 2）优势：）优势：减少偏倚。随机分配可消除己知和未知混杂因素的影响；研究者对干预因素可准确地按照 试验设计进行测量；盲法测量可消除观察者与被观察者主观因素的影响。 3 3）可用于用于研究某种治疗措施的不良反应。 4 4）缺点：）缺点：RCT 在病因学研究中的可行性较差。 2.2.队列研究队列研究 Cohort studyCohort study： 1 1）优势：）优势：前瞻性，准确的测量暴露因素与疾病；能确定致病因素与疾病的先后关系；可行性强； 论 证强度仅次于 RCT； 2 2）缺点：）缺点：致病因素不能为研究者控制，研究时间较长，对人力、物力、财力的要求高。尤其是发病 率低、潜伏期长的慢性病。 3. 3. 病例对照研究病例对照研究 Case control studyCase control study：回顾性；确定病例与对照后，比较暴露比值；不能确定暴露 因素与疾病的先后关系； 只能使用分析危险性； 可能偏倚因素: 回忆偏倚、 选择偏倚、 测量偏倚、 患病率发病率偏倚等；在病因研究中的价值：弱。常用于少见疾病、潜伏期长的疾病的研究。 4 4. .横断面研究横断面研究 CrossCross- -sectional study/ Prevalence studysectional study/ Prevalence study：现况调查: 可调查暴露于危险因素的情 况：宿主(生活习惯、心理，遗传因素)；环境（自然环境，社会环境） ；可用 RR 来表示危险因素的联 系强度。 可结合病例对照研究、队列研究、干预研究等。可能偏倚因素: 应答偏倚、回忆偏倚、测量偏倚等 在病因研究中的价值：弱。 5 5. . 描述性研究：描述性研究：提供线索，在病因研究中作用最差。 1 1）个案调查）个案调查 case investigationcase investigation：指对个别发生的病例、病例的家庭及周围环境进行的流行病学调 查。病例可以是传染病患者、非传染病患者或病因未明疾病的病例。它的调查数是“l” ，可以是一个 患者、一个家庭或一个疫源地等。个案调查一般无对照，亦无人群有关变量的资料，不宜用来分析变 量与疾病的关系，因而在病因研究方面作用不大。 2 2）病例报告）病例报告(case report)(case report)：是临床上详细地介绍某种罕见病的单个病例或少数病例。借此新出现的 或不常见的疾病或疾病不常见的临床表现，能引起医学界的关注，从而可能形成某种新的假设。它是 临床医学与流行病学的一个重要连接点。是识别一种新的疾病或暴露的不良反应的第一个线索， 但易 发生偏倚，不能用来检验是否存在着真正的联系。 三、病因学研究的评价原则：三、病因学研究的评价原则： 1. 病因学的研究结果，源于真正的人体试验；如随机对照试验； 2. 因果关系的相关强度有否显著性意义； 3.试验组和对照组的暴露因子、结局的测量方法是否一致？是否采用了盲法？ 4.观察期是否足够长？结果是否包括了全部纳入的病例？随访中途丢失的病例不应超过总观察数的 10，一旦超过 20，则结果可能失去真实性。 5. 致病因素因果效应的时序性是否明确？如前瞻性研究或队列研究。 6. 病因与所致疾病是否有剂量效应关系？ 7. 病因因果关系是否符合流行病学规律？ 8. 病因与发病的相关性，符合生物学研究结果吗？ 9. 在不同的研究中，病因学研究结论是否一致？ 3 诊断性试验的研究与评价 一、一、诊断性试验设计原则：诊断性试验设计原则： 1.1.选择选择金标准：金标准：是指当前临床公认的诊断疾病最可靠的方法，也称标准诊断。 金标准（标准诊断）金标准（标准诊断） 合计合计 有病有病 无病无病 诊断性试验诊断性试验 真阳性 a 假阳性 b a+b 诊断性试验诊断性试验 假阴性 c 真阴性 d c+d 合计合计 a+c b+d N 2.2.确定样本量确定样本量。 3 3. .正确正确选择研究对象：选择研究对象：诊断试验评价中，研究对象应能代表检查对象的总体： 1 1）病例组）病例组：应该包括所研究疾病的各种临床类型。 2 2）对照组：）对照组：应选择确实无该病的其他病例，且应包括相当比例的临床上容易与所研究的疾病相混淆 而需要鉴别的其他疾病患者，只包括健康自愿者是不恰当的。 4.4.试验结果与金标准分类结果比较：试验结果与金标准分类结果比较： 采用盲法判定试验结果： 否则易造成观察者偏倚 Observer bias。 二、诊断试验常用指标：二、诊断试验常用指标： 1.1.敏感度敏感度 SensitivitySensitivity，SNSN：金标准诊断为“有病”的病例中，诊断性试验为阳性例数的比例，即真 阳性病例所占部分的百分率；SN=a/(a+c)。假阴性所占部分的百分率称为漏检率：诊断试验敏感度 越高，漏检率越低；漏检率100SN。 1 1）应用：）应用： （1）漏诊会造成不良后果漏诊会造成不良后果时，例如有传染危险且可治疗的疾病； （2）排除某种诊断可能性排除某种诊断可能性， 也要选择敏感的诊断试验，当试验结果为阴性时，高敏感度试验临床价值最大。 2.2.特异度特异度 SpecificitySpecificity，SPSP：标准诊断为“无病”的例数中，诊断性试验为阴性的比例，即真阴性部 分所占百分率；SP = d/(b+d)。假阳性所占部分的百分率称为误诊率，诊断试验的特异度越高，则 误诊率越小；误诊率100SP。 1 1）应用：）应用： （1）预后险恶的疾病预后险恶的疾病，诊断试验的假阳性结果会给病员带来巨大风险、或更多医疗花费时； （2）肯定某病的诊断肯定某病的诊断，高特异度试验阳性结果的临床价值最大。 3.3.准确度准确度 accuracyaccuracy，ACAC：又称符合率，粗一致率。是指诊断试验获得正确试验结果，即真阳性和真 阴性在总检例数中的比例；AC= (a+d)/(a+b+c+d)或(a+d)/N。 1 1）应用：）应用：反映了诊断性试验结果与金标准试验结果符合或一致的程度。 4.4.预测值预测值/ /验后概率：验后概率：根据诊断试验的结果来估计患病可能性大小的指标。 1 1）阳性预测值阳性预测值 Positive predictive valuePositive predictive value，PVPV：诊断试验阳性结果中真正患病的比例。也称为验 后概率。PV= a/(a+b) 2 2）阴性预测值阴性预测值 Negative predictive valueNegative predictive value，PVPV：试验诊断阴性结果时真正未患病的概率。PV= d/(c+d)。 5 5. .患病率患病率 PrevalencePrevalence：又称为验前概率验前概率。为金标准证实患某病的病例数，占接受金标准及诊断试验检 查对象总数的百分率；P(a+c)/N。在级别不同的医院中，某种疾病的患者集中程度不同，故患病 率差别很大，因而会影响阳性及阴性预测值的结果。其相互关系如下: （1）越越是特异特异的试验，阳性预测值阳性预测值愈大大，即在阳性结果时对阳性结果时对确诊确诊证实疾病越有把握有把握。 （2）越越是敏感敏感的试验阴性预测值阴性预测值愈大大，即在阴性结果时对阴性结果时对排除排除待查疾病越有把握有把握。 （3）在保持敏感度保持敏感度和特异度不变特异度不变的情况下，阳性预测值随患病率上升而上升阳性预测值随患病率上升而上升，阴性预测值随患病率阴性预测值随患病率 上升而下降上升而下降。 （4）阳性预测值上升阳性预测值上升速度快于阴性预测值下降快于阴性预测值下降速度，患病率对阳性预测值患病率对阳性预测值的影响较明显影响较明显。 6 6. . 似然比：似然比：反映敏感度和特异度的复合指标，即诊断试验的结果在患者中出现的概率与非患者中出 现概率之比。 1 1）阳性似然比阳性似然比 Positive likelihood ratioPositive likelihood ratio，LRLR：患病组真阳性率和无病组假阳性率的比值，即敏感 度和误诊率的比值。+ = /(+) /(+)=SN/(1 =SN/(1- -SP)SP) 2 2）阴性似然比阴性似然比 Negative likelihood ratioNegative likelihood ratio，LRLR：患病组假阴性率与无病组真阴性率的比值，即漏 诊率和特异度的比值。 = /(+) /(+)=(1 =(1- -SN)/SPSN)/SP 3 3）应用：）应用： （1）阳性似然比越大阳性似然比越大，提示能够确诊患有该病的可能性越大确诊患有该病的可能性越大。 （2）阴性似然比越小阴性似然比越小，提示能够否定患有该病的可能性越大否定患有该病的可能性越大。 （3）似然比可用于计算患病可用于计算患病的概率概率，便于更准确便于更准确地对患者作出诊断诊断。 7 7. . 随着检测范围的大小、患病率的高低，评价指标的改变评价指标的改变有三种情况。 1 1）稳定的指标：）稳定的指标：敏感度敏感度、特异度特异度、阳性似然比阳性似然比、阴性似然比阴性似然比 2 2）相对稳定的指标：）相对稳定的指标：准确度准确度 3 3）不稳定的指标：）不稳定的指标：阳性预测值阳性预测值、阴性预测值阴性预测值、患病率患病率。 8 8. ROC. ROC 曲线曲线（receive operator characteristic curve receive operator characteristic curve 受试者工作特征曲线）受试者工作特征曲线） ：以敏感度为纵坐标， 以 1特异度为横坐标，依照连续分组测定的数据，分别计算 SN 和 SP，将给出各点连成曲线，即为 ROC 曲线。 1 1）应用：）应用： （1 1）在诊断性试验中，用于正常值临界点的正确选择。）在诊断性试验中，用于正常值临界点的正确选择。距左上角最近的一点，即为正常值 的最佳临界值。 （2 2）ROC 曲线还可以用来比较两种以上诊断性试验的诊断价值比较两种以上诊断性试验的诊断价值，曲线下的面积反映了试验 的准确性，面积越大，准确性越高面积越大，准确性越高。 三、联合试验：三、联合试验：联合诊断试验有两种方法，平行或序列试验。 1.1.平行试验：平行试验：多个诊断试验平行使用时，任一个诊断试验结果为阳性都是存在疾病的证据。 1 1）敏感度增加，不易漏诊，）敏感度增加，不易漏诊，阴性预测值提高，有利于排除利于排除其他诊断。但其代价是特异度降低，假阳 性率升高，容易容易造成误诊误诊； 2 2）多个诊断试验平行联合使用时敏感度增加敏感度增加的幅度取决于试验取决于试验是否彼此独立独立；可选择从不同方面反从不同方面反 映映该病特点的临床试验。 3 3）平行试验适用于适用于：急需迅速急需迅速作出诊断诊断者；如果漏诊漏诊患者后果严重后果严重，迫切需要灵敏度高的试验，而 目前手中只有二项或二项以上敏感度不高的试验。 2.2.序列试验：序列试验：多个诊断试验序列使用时，上一个试验结果阳性才进行下一个试验，一旦出现阴性结果 即作为无病处理，中止试验。 1 1）适用）适用于不同诊断试验分别使用时特异度均较低，但需要特异度较高的试验以证实诊断时；或试验试验 本身昂贵本身昂贵，或或有一定危险危险性，而要在简单安全的试验怀疑存在待查疾病时才值得应用昂贵或危险的试 验证实诊断。 2 2）序列试验使特异度增加特异度增加，阳性预测值增加阳性预测值增加，其代价是敏感度降低敏感度降低，漏诊率增加。 3） 序列试验适用于： 不一定需要迅速作出诊断， 但要求增加诊断的正确性的慢性病增加诊断的正确性的慢性病； 为减少误诊率， 迫切需要特异度高的试验，而目前手中只有特异度不高的二项或多项试验；当该病诊断的某些试验昂 贵且有危险时，可先做简单而安全的试验先做简单而安全的试验，必要时再做昂贵或危险的试验必要时再做昂贵或危险的试验。 四、计算验后概率：四、计算验后概率： 1.1.验前比验前概率验前比验前概率/(1/(1验前概率验前概率) ) 2.2.验后比验前比阳性似然比验后比验前比阳性似然比（文献、临床试验资料）（文献、临床试验资料） 3.3.验后概率验后比验后概率验后比/(1/(1验后比验后比) ) 五、诊断试验评价标准五、诊断试验评价标准 1.1.是否将诊断性试验诊断性试验与金标准金标准进行了盲法比较盲法比较？ 2.2. 在被检查的病例中是否包括包括了各型病例各型病例和易于混淆的病例？ 3.3. 对研究地点研究地点、环境环境、病员病员等是否作了充分描述充分描述？ 4.4. 诊断试验的重复性重复性（精确性精确性）如何？ 5.5. 对“正常值正常值”的定义定义是否准确、合理？ 6.6.是否作了敏感度敏感度、特异度特异度及似然比似然比的计算？必要时作分层似然比分层似然比的计算？ 7.7. 对诊断试验操作步骤操作步骤、注意事项注意事项等是否有详细描述详细描述？ 8. 8. 诊断试验的实用价值实用价值是否予以描述描述？ 4 疾病防治性研究与评价 一、临床治疗性试验设计的基本要素：一、临床治疗性试验设计的基本要素： 1.1.明确的研究目的，成熟的检验假说；明确的研究目的，成熟的检验假说； 2.2.科学的研究设计方案科学的研究设计方案：坚持随机随机化、对照对照、盲法盲法等基本原则；随机对照研究为治疗性研究金方案。 3.3.研究对象的诊断需明确：研究对象的诊断需明确：制定纳入标准、排除标准，选择合格研究对象；确保研究对象诊断标准准 确可靠，为重要基础；纳入标准不过严，排除标准不过多。 4.4.试验样本需要量的估算：试验样本需要量的估算：实验组与对照组具显著性临床疗效差异具显著性临床疗效差异的假设；限制限制 II 型错误（5%） 、 II II 型错误型错误（0.2）的水平；应用有关公式予以计算有关公式予以计算，通常结果基础上增加结果基础上增加 10%10%以排除丢失样本。 5.5.实验效果测试指标的要求：实验效果测试指标的要求： 敏感型好敏感型好； 特异性强特异性强； 经济经济可行； 注意远期效应远期效应测定； 指标选择少而精指标选择少而精。 6.6.治疗观察期限要合适，不宜过长或过短治疗观察期限要合适，不宜过长或过短； 7.7.制定防偏倚（制定防偏倚（biabias s）措施，确保研究真实性：）措施，确保研究真实性： 1 1）选择性偏倚）选择性偏倚 collection biascollection bias：主要发生于研究对象的选择和分组时，由于人为干预导致的偏移。 防止方法防止方法随机抽样、分配； 2 2）测量性偏倚）测量性偏倚 observation biasobservation bias：主要在测试研究结果时，受人为倾向因素的影响而造成的偏倚。 防防止止方法方法盲法； （1 1）干扰）干扰 interferenceinterference：实验组对象额外接受了类似实验药物的某种有效措施，从而人为造成了一 种夸大疗效的假象。 （2 2）沾染）沾染 contaminationcontamination：对照组患者额外接受了实验组处理措施，从而造成一种夸大对照组疗效的 虚假现象。 （3 3）霍桑效应）霍桑效应 Haothorne effectHaothorne effect：指人们因为成了研究中特别感兴趣和受注意的目标而改变了行为 的一种倾向，与他们接受干预的特异性作用无关。 3 3）混杂偏倚混杂偏倚 extraneous biasextraneous bias：当研究以外因素或使研究因素和疾病之间的联系强度变大或变小而未 被识别和给与处理时，由于第三因子的存在而出现的偏倚。防止方法防止方法采用配对设计。 （1 1）均属回归现象：）均属回归现象：有些测试指标，如血压等，初试时有些患者可在异常水平，未干预或无效治疗 时再次测定可能正常。防治方法反复测试。 （2 2）随机误差）随机误差/ /机遇：机遇：随机抽样所致的偏倚。研究中不可消除，但可限制 I、II 型错误的容许水平和 增加样本量，把机遇影响控制在容许的范围内。 （3 3）混乱：）混乱：研究工作中杂乱无章，造成结果不科学、不可靠； （4 4）依从性：）依从性：患者对规定执行的医疗或科研的实验措施所接受和执行的客观行为的程度。 8.8.正确选用统计学方法整理与分析资料。正确选用统计学方法整理与分析资料。 二、治疗性研究评价的原则与方法：二、治疗性研究评价的原则与方法： 1.1.治疗性研究是否为真正的随机对照随机对照试验； 2.2.纳入试验全部对象是否完成全部治疗全部对象是否完成全部治疗： 意向治疗分析越接近完成治疗分析， 失访越少， 结果越可信。 3.3.是否报告报告了全部全部有关的研究结果结果； 4.4.治疗试验结果的临床及统计意义结果的临床及统计意义如何： 1 1）相对危险降低率）相对危险降低率 Relative Risk ReductionRelative Risk Reduction：RRR=（CER-EER）/CER100%； CER-对照组的病死率（事件发生率） ；EER-试验组的病死率（事件发生率） ； 此值的大小表示试验组比对照组治疗后有关临床事件发生的相对危险度下降的水平，通常 RRR 在 25%-50%或以上，方有临床意义。 2 2）绝对危险降低率绝对危险降低率 Absolute Risk ReductionAbsolute Risk Reduction：ARR=CER-EER（%） ； 此值意味着试验组临床事件发生率比对照组相同事件发生率的绝对差值，其值越大，临床意义越大。 3 3）需要治疗的人数需要治疗的人数 Number Needed to TreatNumber Needed to Treat：NNT=1/ARR； 即挽救一个病人免于发生严重的临床事件， 需要治疗具有发生这种事件危险性的患者人数。 如果 NNT 数量小，说明防止发生每一事件花费的经费少，临床价值就大。 5.5.治疗对象治疗对象的特点特点是否做了仔细仔细的描述描述； 6.6.治疗措施和方法措施和方法是否切实可行可行； 7.7.卫生经济学评价卫生经济学评价：成本-效果评价（CEA） ；成本-效益评价（CBA） ；成本-效用评价（CUA） 。 5 疾病预后的研究与评价 一、一、预后预后 prognosisprognosis：指疾病发生后对其将来发展为各种不同后果的预测或事前估计。通常以概率表 示， 如治愈率、 复发率、 5 年生存率等。 预后研究预后研究即关于疾病各种结局发生概率及其影响因素的研究。 二、预后因素二、预后因素 prognostic factorprognostic factor：某特定病人所具有的特征，这些特征能用来更正确地预计病人结 果事件，该特征称之为预后因素。如年龄、性别、并发症、生活能力等。 区别区别 预后因素预后因素 危险因素危险因素 概念概念 已患病已患病病人中与与疾病结局有关结局有关的因素 作用与健康人健康人，能增加患病危险性增加患病危险性的因素 结果结果 预计疾病疾病的结局结局 是否发病发病 发生率发生率 低概率低概率事件，很难确很难确切估计 相对频繁相对频繁，可可一定程度估计估计 关系关系 危险因素危险因素与预后关系不大；同为同为危险因素和预后因素；仅预后因素仅预后因素与该病发生关系不大 三、疾病自然史三、疾病自然史 nature history of diseasenature history of disease：不予任何干预措施，疾病从发生、发展到结局的整个 过程。包括生物学发病期、临床前期、临床期和结局。 1.1.生物学发病期生物学发病期 biologic onsetbiologic onset：病原体或致病因素作用于人体引起有关脏器的生物学反应，造成复 杂的病理生理改变，一般检查手段很难发现疾病存在。 2.2.临床前期临床前期 clinical stageclinical stage：病变器官损害加重，出现了临床前期改变，患者通常没有或仅有轻微的 症状、体征，自觉“健康” ，但如采用某些实验室检查或特异性高级灵敏度好的诊断手段，可发现疾 病，早期诊断，早期治疗。 3.3.临床期临床期 clinical stageclinical stage：病变脏器损害加重出现解剖学改变和功能障碍，临床上出现症状、体征和 实验室检查异常，而被临床医师做出诊断，并进行及时治疗。 4.4.结局结局 outcomeoutcome：病变经上述过程，发展到终末的结局，或痊愈，或残疾或死亡等。 5.5.病程病程 clinical courseclinical course：疾病首次发生症状、体征到最后结局所经历的全过程，其中可经历不同医疗 干预措施而发生改变。 四、四、影响疾病预后的因素：影响疾病预后的因素： 1.1.早期诊断和治疗早期诊断和治疗；2.2.患者状况患者状况；3.3.疾病因素疾病因素；4.4.医疗条件医疗条件。 五、预后研究中常见的偏倚及处理方法：五、预后研究中常见的偏倚及处理方法： 1.1.常见偏倚常见偏倚 1 1）集合偏倚）集合偏倚 assemble biasassemble bias：或称分组偏倚、就诊偏倚，不同医院、经济收入不同地区有所不同。 2 2）存活队列偏倚）存活队列偏倚 survival cohorts biassurvival cohorts bias：非起始队列(inception cohort)，而是可供研究的病例，且 都是存活的病例，造成判断结果的不正确。 3 3）迁移偏倚）迁移偏倚 migration biasmigration bias：选择性偏倚的一种形式。一个队列中的病人离开原有队列，移到另一 队列或退出试验，如果发生的例数足够大，将影响结果的真实性。 4 4）测量偏倚）测量偏倚 measurement biasmeasurement bias：软指标、非盲法、特殊死亡原因、亚临床疾病等造成的测量结果偏 差。副作用：概念模糊、判断易错；控制方法控制方法：硬指标，盲法判定。 2.2.处理方法处理方法 1 1）随机化方法）随机化方法 randomizationrandomization：用以消除选择性偏倚。 2 2）限制）限制 restrictionrestriction：在具有一定特征的对象中进行观察，排除其他因素的干扰。 3 3）配对）配对 marchingmarching：为观察组的每一个研究对象匹配一个或几个具有相同特征的对照，然后比较两组 的预后因素。 4 4）分层）分层 stratificationstratification：将观察对象与对照组按某些影响因素分成若干亚组进行分析，观察研究因素 是否在每层内两组间均有差异，以明确该研究因素是否系独立的预后因素。 5 5）多因素分析方法：）多因素分析方法：多个预后因素相互作用时，用多因素分析方法可以从中筛选出与疾病结局有关 的主要预后因素。 6 6）标准化或校正）标准化或校正 standardizationstandardization：用标准化方法校正两组对象内部构成的差异，应用于百分率资料 的分析与比较，通常采用一个权重因素，平衡观察组与对照组中影响预后的另一因素，使观察资料不 再受到影响，使两组可比。 六、疾病预后研究评价的原则：六、疾病预后研究评价的原则： 1.1.研究结果的真实性：研究结果的真实性： 1 1）研究对象对象应是病程早期阶段或同一病程病程早期阶段或同一病程的患者； 2 2）叙述研究对象的来源和方法对象的来源和方法（防止集中性偏倚、倾向性偏倚、转诊偏倚、诊断条件偏倚等） ； 3 3）随访随访纳入的全部全部研究对象； 4 4）确定和采用最客观最客观的预后指标预后指标； 5 5）对结果结果的判断判断应采用盲法盲法（防止疑诊偏倚、期望偏倚等） ； 6 6）校校正正影响预后的其他其他因素； 2.2.研究结果的重要性：研究结果的重要性： 1 1）是否报告整个病程报告整个病程的预后结局，而非某一时点的结局； 2 2）对预后估计的精确性预后估计的精确性如何； 3 3. .研究结果的适用性：研究结果的适用性： 1 1）研究证据中的研究对象是否与你的患者相似研究对象是否与你的患者相似； 2 2）研究结果是否有助于临床治疗做出决策有助于临床治疗做出决策和有助于对患者及其亲属进行解释有助于对患者及其亲属进行解释； 6 卫生经济学评价 一、一、相关概念相关概念： 1.1.卫生经济学卫生经济学 health economicshealth economics：运用经济学的基本原理和方法，研究卫生、人口和经济发展的相互 关系， 卫生事业的经济规律， 卫生经济政策与策略的制定， 合理利用卫生资源， 满足卫生服务的需求。 2.2.临床经济学临床经济学 clinical economicsclinical economics：卫生经济学的分支，运用技术经济学的基本原理和方法对各种临床 诊断、干预措施及其效果进行经济评价和分析，正确决策，确定符合卫生资源配臵、并能充分发挥其 效率的最佳诊断治疗方案。 3.3.成本成本 costcost：生产一定数量的商品或提供一定数量的服务所耗费的生产要素的价值，即消耗的物化 劳动和活劳动的价值。可用货币表示。 1 1）直接成本）直接成本 direct costsdirect costs：专为提供某种医疗服务发生的费用，包括直接医疗成本和直接非医疗成 本。 2 2）间接成本）间接成本 indirect costsindirect costs：与病残或死亡相关造成的社会经济损失。包括与病残率 morbidity 有关 的成本和与死亡率 mortality 有关的成本。计算方法：计算方法：人均收入法人均收入法、自愿支付法自愿支付法、隐含成本估计隐含成本估计。 3 3）隐性成本）隐性成本 intangible costsintangible costs：由于疾病所致疼痛、病残给病人及家属带来的悲痛等。 二、现值成本计量：二、现值成本计量： 1.1.时间贴现时间贴现 dicountingdicounting：随着物价上涨，货币实际价值随着时间的推移而贬值。故对发生在将来的成 本要通过贴现的方法，换算为目前的实际价值。 2.2.复利：复利：前期的利息并入本金后得到的利息。 将来的本利之和 Fn=本金现在值 P复利系数(1+复利率 i ) 项目年数 n 三、临床经济学评价基本步骤：三、临床经济学评价基本步骤： 提出问题提出问题明确备选方案明确备选方案全面收集并评价所有相关成本和效果全面收集并评价所有相关成本和效果（效益、效用）的信息的信息用适当贴现用适当贴现 率平衡时间偏差率平衡时间偏差进行增量分析进行增量分析(incremental analysis)或增值分析或增值分析对不确定性进行敏感分析对不确定性进行敏感分析准确准确 表达分析结果表达分析结果。 四、临床经济分析：四、临床经济分析： 1.1.最小成本分析最小成本分析 cost minimization analysiscost minimization analysis/ /成本确定分析成本确定分析 cost identification analysiscost identification analysis：对效果基 本相同的医疗措施比较时，成本低的措施经济效果好；只能比较同种疾病、结果相同的情况，故适用 范围较窄。 2.2.成本成本- -效果分析效果分析 CostCost- -Effectiveness AnalysisEffectiveness Analysis，CEACEA：每一效果单位所耗费成本（成本效果比） 与每一增加的效果所耗费的增量成本（增量比）等。最常用，只用于同种疾病或条件下对不同干预措 施的比较。 1 1）成本效果比（）成本效果比（C/EC/E） ：） ：每挽回 1 例死亡、诊断出 1 个新病例，或提高 1 个结果单位所花的成本。越 小越有效率。主要用于2 个有相同结果单位的项目比较。 2 2）增量分析增量分析 incremental analysisincremental analysis：效果更好的方案成本投入也可能更多，成本效果的平均比不能充 分显示两者相互关系； 增量分析计算一个项目比另一个项目多花费的成本与该项目比另一个项目多得 到的效果之比， 称为增量比例； 是表示新措施导致成本增加时， 其相应增加的效果是否值的有用指标。 （1 1）增量比表达式：）增量比表达式：=两方案成本差C/两方案效果差E=（新成本 CN-旧成本 CO）/（新效果 EN-旧效果 EO）