成人发病甲基丙二酸血症的临床分析.pdf

文章编号: 1003-2754( 2010) 08- 0755-01 中图分类号: R 745. 7 成人发病甲基丙二酸血症的临床分析 蔡振利, 代 涛, 耿红梅 , 徐树军 收稿日期: 2010- 04-23; 修订日期: 2010- 08- 19 作者单位: ( 大庆油田总医院神经内科, 黑龙江 大庆 163453) 甲基丙二酸血症 ( me t h y l m a l o n i ca c i d e m i a , MMA ) 是一种 有机酸血症, 属于常染色体隐性遗传病, 主要是由于甲基丙 二酰辅酶 A变位酶 ( me t h y l m a l o n y l - C O Am u t a s e , MC M) 缺陷 及其辅酶硫胺素代谢障碍导致机体三羧酸循环及氧化磷酸 化障碍 1 , 使代谢产物甲基丙二酸、丙酸及 - 羟丁酸等代谢 产物异常蓄积, 引起神经、肝脏、肾脏等多系统损害, 神经系 统以脑损害最为显著, 主要表现为嗜睡、昏迷、呕吐、智力低 下及精神运动发育迟缓及惊厥等 2 , 多儿童期发病, 成人发 病少见。 本研究是作者对在宣武医院进修期间收治的 5例 MMA患者进行回顾性的分析。 1 资料与方法 1. 1 一般资料 选择 2008年 8月 2009年 8月收治 MMA患者 5例, 其中男 3例, 女 2例, 年龄在 18 46岁, 平均 年龄 32岁, 病程 15d 1年。 临床表现均有运动障碍, 且以双 下肢无力为主, 伴有走路不稳 1例, 右上肢不自主运动 1例, 智力障碍 4例( 病前既有智力障碍 2例 , 病后出现智力障碍 1 例) , 伴有意识障碍 、呕吐、嗜睡 1例。 查体: 均言语流利, 双 下肢肌力 级, 双侧巴氏征阳性, 双下肢肌张力增高 2 例, 肌张力减低 1例, 深浅感觉障碍 1例。 对维生素 B 12治 疗均有效, 确诊为 MMA维生素 B 12反应型, 诊断标准符合 MMA诊断标准 3 1. 2 方法 采用气相色谱- 质谱联用分析( g a sc h r o m a - t o g r a p h y - m a s s s p e c t r o m e t r y , G C - MS ) 进行尿筛查 ( 尿有机酸测 定) ; 肌电图、脑电图、头部及颈髓 MR I ( 根据病变平面选择不 同的脊髓阶段) 、胸片、肝胆脾 B超、腰穿( 脑压、C S F 常规生 化及 O B ( 寡克隆区带) 、MB P ( 髓鞘碱性蛋白) 、血常规及血同 型半胱氨酸等血液相关检查。 2 结 果 24h 尿有机酸筛查 ( G C - MS ) : MA( 甲基丙二酸) 分析值 倍率在 350 548之间 ( 基准值 0. 001) , 均明显高于正常, 3 例尿甲基枸橼酸也明 显高于正常, 3 例红细胞平均体积 ( M C V ) 增大, 头部 MR I : 均有双侧基底节区对称性损害 ( T 1 低信号、T 2高信号、F L A I R高信号) , 双侧轻度脑萎缩 3例, 脑 电图( E E G ) : 广泛异常 1例, 中度异常 4例 。 3 讨 论 甲基丙二酸血症( m e t h y l ma l o n i ca c i d e m i a )或称甲基丙二 酸尿症( m e t h y l m a l o n i ca c i d u r i a ) 是先天有机酸代谢异常中最 常见的 4 , 以多种原因所致体内甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼 酸等代谢产物蓄积的总称 5 。 本病于 1967年首次被描述, 多在婴幼儿期发病, 3岁后发病的晚发性病例相对较少, 近年 来随着质谱分析技术的普及, 国内外晚发性 M MA报告逐渐 增多, 尚未查到有成人发病的报道。 据报道日本发病率为 2/ 16246、意大利 1/61775、美国发病率为 1/215 418万、加拿大 为 1/61000。 我国目前尚无流行病学发病率统计报告 6, 7 。 MMA的发病机制是由于甲基丙二酰辅酶 A变位酶缺陷或维 生素 B12代谢障碍 8 , 导致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等 代谢物异常蓄积, 琥珀酸脱氢酶活性下降, 线粒体能量合成 障碍, 引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多脏器损伤。 患者脑组 织病理分析可见脑萎缩、弥漫性神经胶质细胞增生、星形细 胞变性、脑出血、苍白球坏死、丘脑及内囊细胞水肿, 均与线 粒体功能不良有关。 早发性 M MA表现为: 患儿出生时正常, 后出现哺乳后呕吐、嗜睡、肌张力低下、惊厥 、呼吸困难、发育 落后、智力低下、贫血、肌张力低下等异常, 常因发热、饥饿、 高蛋白饮食、感染等诱发急性发作, 死亡率极高, 本组病例临 床表现及查体与上述相似, 影像学及脑电图改变与 MMA特 点相符, 且本组病例通过完善相关检查除外其他疾病, 如 3 例因合并血液系统损害通过骨穿行相关检查除外血液系统 疾病; 1例并肝脏系统损害行血清铜及铜蓝蛋白测定除外肝 窦状核变性; 1例并脑脊髓病变行腰穿查 C S F常规生化、O B 腰穿 C S F常规生化、O B ( 寡克隆区带) 、MB P ( 髓鞘碱性蛋白) 24hI g G合成率等相关检查, 除外中枢神经系统脱髓鞘疾病, 尿筛查及维生素 B 12治疗有效均支持成人发病 MMA诊断, 其特点: 起病隐匿、多系统损害( 包括脑、脊髓、周围神经、血 液、肝、肾) 、以神经系统损害为主, 运动障碍表现突出, 尤其 是以双下肢运动障碍为主、智力损害相对轻, 少数有小脑共 济失调、构音障碍及肢体震颤等, 很少发生高氨血症, 血清叶 酸、维生素 B12正常, 多为 V B 12反应型, 及时治疗, 预后较 好, 有发病年龄越晚, 临床表现越轻的倾向, 发病前多有明确 诱因( 发热、感染、饥饿、疲劳、外伤等应激状态下机体能量需 求增加) , 尚未发现骨髓、肾脏等器官改变。 本组病例的治疗 以补液, 保证热量、纠正酸中毒为主, 静脉补充弥克保( 维生 素 B 12) 或肌注维生素 B 12及口服左卡尼丁等药物, 病情均 明显好转, 半年随访肌力均恢复正常, 不自主运动消失, 智力 倒退者恢复正常, 预后较好。 希望通过本组病例能减少成人发病甲基丙二酸血症的 误诊率, 对于高度怀疑 MMA首先进行大剂量维生素 B12试 验治疗, 1m g /d 肌肉注射 3 5d , 对照治疗前后尿甲基丙二酸 浓度, 判断对维生素 B 12的反应性。 通过大剂量维生素 B 12 试验治疗, 不仅可以争取治疗时机、挽救维生素 B 12反应型 患者, 亦有助于病型诊断, 指导长期治疗。 因病例较少有待 于进一步研究。 参考文献 1 R o y e s L F , F i g h e r a MR , F u r i a n AF , e t a l . E f f e c t i v e n e s s o f c r e a t i n e m o - n o h y d r a t eo ns e i z u r e sa n do x i d a t i v ed a m a g ei n d u c e db ym e t h y l m a - l o n a t e J . P h a r m a c o l B i o c h e mB e h a v , 2006, 83( 1) : 136- 144. 2 王 婓,韩连云. 甲基丙二酸血症脑损伤机制研究进展 J . 国际 病理科学与临床杂志, 2008, 28( 1) : 78- 80. 3 王向波. 晚发性甲基丙二酸血症. ( 疑难病例会诊专栏- 北京神经 内科会诊中心) J . C h i n J N e r v M e n t D i s , 2007, 33( 10) : 13- 15. 4 李 东, 张玉琴, 宋 力. 甲基丙二酸血症诊断和治疗 J . T i a n j i n M e dJ , 2007, 35( 3) : 67- 70. 5 C o u l o m b eJ T , S h i hV E , L e v y , H L . M a s s a c h u s e t t sm e t a b o l i cd i s o r d e r s s c r e e n i n gp r o g r a m M e t h y l m a l o n i ca c i d u r i a J . P e d i a t r i c s , 1981, 67: 26- 31. 6 许克铭, 王立文, 蔡 虹, 等. 用气相色谱 /质谱法对先天遗传代谢 疾病的筛查 J . 中华儿科杂志, 2001, 39: 515. 7 W a y n e A F , R o yA G , D a v i dS R . T h em e t a b o l i c a n dm o l e c u l a r b a s i s o f i n h e r i t e d d i s e a s e s M .8t h e d .N e w Y o r k :Mc G r a w 2 H i l l , 2001. 2165- 2193. 8 D o b s o nC M , Wa i T , L e c l e r c D , e t a l . I d e n t i f i c a t i o n o f t h eg e n e r e s p o n - s i b l ef o r t h eC b 1Ac o m p l e m e n t a t i o ng r o u po f v i t a m i n B 12- r e s p o n s i v e m e t h y l