恩度联合放射治疗胸部肿瘤ppt课件.ppt

恩度联合放射治疗胸部肿瘤,内容提要,研究背景恩度联合放射治疗胸部肿瘤恩度在放疗中应用的方法改进,CompanyLogo,一、研究背景,CompanyLogo,血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一,HanahanD,etal.Cell.2011Mar4;144(5):646-74.,肿瘤细胞的十大基本特征,CompanyLogo,肿瘤血管生成,肿瘤无新生血管时，直径很少超过2mm-3mm，其生长处于休眠状态。当肿瘤原发灶或转移灶长大到一定程度，氧及营养供应和代谢产物的排出就出现不足。一旦血管长入肿瘤，供给肿瘤组织营养和氧的方式由周边弥散变为血液灌注，其代谢产物也能被及时彻底清除。肿瘤血管不仅为肿瘤提供营养和氧，运走代谢产物，还决定肿瘤的病理生理、生长、侵袭、转移和对各种治疗的反应。,血管生成是肿瘤生长转移和治疗反应中最基本因素,CompanyLogo,6,1800,1971,19832.Folkman.NEJM1971;3.Senger,etal.Science1983;4.FerraraandHenzel.BiochemBiophysResCommun1989;5.B.I.Terman,M.E.Carrion,E.Kovacs,B.A.Rasmussen,R.L.Eddy,T.B.ShowsOncogene,6(9)(1991),p.1677,CompanyLogo,“饿死肿瘤疗法”理论提出者哈佛医学院儿童医院医疗中心外科研究室主任1994年发现血管抑素Angiostatin,1997年发现内皮抑素Endostatin,JudahFolkman教授,抗血管生成治疗,CompanyLogo,血管正常化理论,Jain博士荣获ASCO2012年度肿瘤科学奖,CompanyLogo,抗血管生成：重塑肿瘤血管回归正常,抗血管生成治疗能重新恢复肿瘤血管生成的平衡，改建肿瘤紊乱的血管网，使之结构、功能趋于正常化，从而改善局部血液循环，降低肿瘤间质压力，提高局部氧分压的作用。由于改造了肿瘤微环境，将大大提高抗肿瘤联合治疗的效应.,JainRK.NatureMed,2001,7(9):987-989JainRK.Tamingvesselstotreatcancer.SciAm.2008Jan;298(1):56-63.,CompanyLogo,氧效应与氧增强比（OER）,GrayLH.BritishJournalofRadiology,1953,26:638,CompanyLogo,Jain的理论,Jain提出抗血管生成具有改建肿瘤紊乱的血管网，使之结构、功能趋于正常化，从而改善局部血液循环，降低肿瘤间质压力，提高局部氧分压。,CompanyLogo,放疗后肿瘤组织的改变抗血管生成类药物抗肿瘤机理,肿瘤细胞凋亡血管内皮细胞凋亡VEGF等各种细胞因子的表达乏氧与再氧合肿瘤血管再生肿瘤微环境改变,放疗联合抗血管生成治疗的基础?,抑制血管内皮细胞抑制VEGF等各种细胞因子的表达提高氧分压血管正常化改善肿瘤微环境,CompanyLogo,抗血管生成治疗能增敏肿瘤血管内皮细胞,辐射可诱导肿瘤细胞VEGF的表达，VEGF一方面促进血管内皮细胞增殖，另一方面对辐射造成的损伤有保护作用。因此，抗血管生成既可以抑制内皮细胞增殖又可以削弱内皮细胞的保护机制，从而增强对内皮细胞的杀伤。辐射本身也可以杀伤内皮细胞，两者联合可以发挥协同作用，进一步引起肿瘤血管内皮细胞的凋亡。,IIntJRadiatOncolBiolPhys.2007March1;67(3):870878.ntJRadiatOncol,Biol,Phys.2010,76:574-582LungCancer.2011May;72(2):165-71.,CompanyLogo,抗血管生成是放疗更好的补充。是放疗联合治疗的最佳伙伴之一。,CompanyLogo,二、恩度联合放射治疗胸部肿瘤,CompanyLogo,1997年发现于Folkman实验室，是一种动物体内天然存在的蛋白含有184个氨基酸，分子量为20KD具有强烈抑制血管生成的作用，几乎无毒性2006年，改构后的更稳定更高活性的内皮抑素（恩度、Endostar）成功上市,更高活性的内皮抑素：恩度,NatureBiotechnology,2006,24(2):117-118.,NatureBiotechnology,2006,24(2):117-118.,Endostar更高活性,CompanyLogo,恩度治疗NSCLC的期临床,NSCLC初治或复治493例PS0-2期,NVB25mg/m2,NVB25mg/m2,YH-167.5mg/m2+NS250mlIVgtt,d1,d2,3,4,d5,d1-14,d21,随机分组,NVB25mg/m2,CDDP30mg/m2,NVB25mg/m2,d21,d1,d2,3,4,d5,安慰剂(NS3.5ml)+NS250mlIVgtt,全国24个中心。随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验初治：复治=2：1试验组：对照组=2：1,CDDP30mg/m2,d1-14,CompanyLogo,两组患者生存Kaplan-Meier曲线,试验组中位生存期延长了5个月（14.9月VS9.9月,延长5.0月，P0.0001），1年生存率提高31.29%(P2,CompanyLogo,恩度联合放射治疗非小细胞肺癌,IntJRadiatOncolBiolPhys.2011,恩度改善乏氧联合放疗治疗非小细胞肺癌,CompanyLogo,乏氧显像和HIF-1同时阳性的NSCLC初治患者（50例）年龄75岁；卡氏评分70分肝肾功能正常，无其它明显器质性病变者和放化疗禁忌症者临床分期为-期，无远处转移,随机1:1,主要终点为ORR（CR+PR），次要终点为局部控制率、生存率安全性,联合组,单放组,2007年3月-2009年3月,IntJRadiatOncolBiolPhys.2011,恩度联合放射治疗非小细胞肺癌,CompanyLogo,IntJRadiatOncolBiolPhys.2011,恩度联合放射治疗非小细胞肺癌,CompanyLogo,N=25,N=25,IntJRadiatOncolBiolPhys.2011,恩度联合放射治疗非小细胞肺癌,CompanyLogo,PhaseI/IItrialofrecombinanthumanendostatinincombinationwithconcurrentchemo-radiotherapyinthepatientswithstageIIInon-small-celllungcancerAuthors:MingChen1,YongBao2,FangPeng2,QiC.Zhou2,ZhongHuaYu3,JianChengLi4,ZhiBinCheng5,LongChen6,XiaoHu2,YuanY.Chen1,JinWang1,HongLianMa11ZhejiangCancerHospital,Hangzhou/CHINA,2SunYat-SenUniversityCancerCenter,andStateKeyLaboratoryofOncologyinSouthChina,Guangzhou/CHINA,3TheAffiliatedHospitalofGuangdongMedicalCollege,Zhanjiang/CHINA,4FujianProvincialTumorHospital,Fuzhou/CHINA,5TheFifthAffiliatedHospitalofSunYat-SenUniversity,Zhuhai/CHINA,6TheAffiliatedTumorHospitalofGuangxiMedicalUniversity,Nanning/CHINA,浙江省肿瘤医院陈明等,MingChen,JThoracOncol.2013Nov;8(suppl2):S410-S411,恩度与同步化放疗联合治疗III期NSCLC的临床试验,CompanyLogo,恩度联合放射治疗非小细胞肺癌,RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.,ClinicalTrials：NCT01218594,CompanyLogo,研究设计,RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.,CompanyLogo,入组病人,RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.,83%的患者是IIIB期，65%的患者已经N3期,CompanyLogo,生存情况,重组人血管内皮抑素联合同步化放疗治疗局部晚期NSCLC安全可行，且表现出可观的生存率和局部控制率。,RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.,PFS：中位9.9个月,OS：中位24个月,SWOG1909MST15OSratesfor1-,2-,and3-yearsof58%,33%and17%,CompanyLogo,肿瘤血管和功能的缺陷导致肿瘤乏氧，进而影响放化疗的效果抗血管生成药物恩度在一定的时间窗口可以增强放射的效应恩度联合同步化放疗这一治疗方案安全可行，且显示出良好疗效。该联合方案用于治疗局部晚期NSCLC患者值得未来进一步研究和探索。,临床试验结论,RadiotherOncol.2015Feb;114(2):161-6.,CompanyLogo,恩度联合放疗食管癌-基础研究,江苏省人民医院的孙新臣等研究者人食管癌Eca109裸鼠移植瘤模型进行放射治疗(RT)和/或恩度治疗，在治疗过程中持续记录肿瘤体积生存乏氧和血管参数的变化，作为评估肿瘤治疗反应的指标。食管鳞癌细胞系(Eca109和TE13)和人脐静脉内皮细胞(HUVEC)被发展建立模型使用于观察体外恩度和RT治疗的效应和毒性。同时还对缺氧诱导因子(HIF-1)和血管内皮生长因子(VEGF)两个指标作评价。,CompanyLogo,rh-EndoimprovestheradioresponsivenessofESCCinvivo.,CompanyLogo,Theimprovedradioresponsewithrh-EndoisassociatedwithdecreasedexpressionofHIF-1andVEGF.,CompanyLogo,分子机制的研究表明，恩度放射增敏效应可能是由于肿瘤细胞与内皮细胞间相互调控，涉及到HIF-1和VEGF的表达。恩度可能在食管鳞癌尤其联合放射治疗的一个潜在的抗血管生成药物，放射增敏效应归因于其重塑肿瘤血管(促使肿瘤血管正常化)和减轻乏氧的作用。,恩度联合放疗食管癌-基础研究,CompanyLogo,恩度联合同步放化疗治疗食管鳞癌,BrJRadiol.2012Nov;85(1019):e1104-9.,CompanyLogo,研究设计,方法：研究回顾分析了38例不可切除非转移的IV期食管鳞癌患者,18例，恩度+5-氟尿嘧啶/顺铂放化疗,20例，5-氟尿嘧啶/顺铂放化疗,ORRPFS安全性,CompanyLogo,结果,BrJRadiol.2012No