抗甲状腺药物的安全性ppt课件.ppt

,常用抗甲状腺药物,1,主要内容,常用抗甲状腺药物,1,主要内容,常用抗甲状腺药物(ATD),Propylthiouracil,别名丙基硫氧嘧啶,Carbimazole,别名甲亢平新唛苄唑,Thiamazole,别名甲巯基咪唑他巴唑,卡比马唑,甲巯咪唑,丙硫氧嘧啶,药物结构,作用机制,抑制甲状腺内过氧化物酶抑制B淋巴细胞合成抗体,在体内逐渐水解游离出甲巯基咪唑而发挥作用,抑制甲状腺内过氧化物酶在外周组织中抑制T4变为T3,卡比马唑CBZ,甲巯咪唑MMI,丙硫氧嘧啶PTU,药代动力学,MMI与PTU作用时效比较,观察甲亢患者服药后甲功恢复正常的时间，分为2组，甲巯咪唑组66例（10mg,3/日），丙硫氧嘧啶17例100mg3/日），甲巯咪唑组回复时间明显短于对照组（5.8vs16.8周）。,不同剂量MMI疗效比较,甲亢患者分为2组，分别为甲巯咪唑30顿服和15mg顿服，疗效和甲亢恢复正常时间相同，与10mg3/日的疗效相同。,多中心随机对照研究,受试者：来自日本4所医院中240例新诊断的GD患者治疗方案：MMI1组：MMI30mg/dPTU组：PTU300mg/dMMI2组：15mg/d研究结果：第12周时，MMI1组FT4正常率显著高于PTU组和MMI2组；FT47ng/dl的患者，第8、12周缓解率MMI1组高于PTU组，第8周缓解率MMI1组高于MMI2组；FT47ng/dl的患者，三组间缓解率无显著差异。不良反应发生率（尤其轻度肝毒性）PTU组高于MMI1组，MMI2组最低。,常用抗甲状腺药物,1,主要内容,总体不良反应发生情况,总不良反应发生率14.3%(1256例分析),Meyer-GessnerM,etal.DtschMedWochenschr.1989Feb3;114(5):166-71.,常见不良反应,丙基硫氧嘧啶和他巴唑可引起最多达13的患者出现过敏症状，表现为：皮肤瘙痒、皮疹、荨麻疹关节痛、关节炎发热味觉异常恶心、呕吐,常见不良反应治疗对策,轻度皮肤过敏:可以不停药，予以抗组织胺药物治疗；持续轻微皮肤过敏:需停药，换用另一种药物；或改用放射碘或手术治疗，严重过敏反应：停药（50患者交叉过敏，不推荐用另一种药物替代），改用放射碘或手术治疗；胃肠道不良反应:可能与剂量有关；PTU引起的部分皮肤症状：排除血管炎可能。,常用抗甲状腺药物,1,主要内容,少见不良反应,血液系统异常ANCA阳性血管炎肝损伤胰岛素自身免疫综合征（Hiratasdisease）间质性肺炎潜在致畸作用,血液系统异常,白细胞减少（leukopenia）4.0109/L中性粒细胞减少（neutropenia）2.0109/L轻度2.0-1.0109/L中度0.5-1.0109/L粒细胞缺乏症（agranulocytosis）重度40mg/d较40mg/d发生率增加8.6倍（1）MMI剂量20mg/d发生率明显高于515mg/d组（2）MMI剂量低于30mg/d没有发病，PTU没有剂量相关性（3）英国的资料显示，粒缺大多是由PIU引起日本的资料显示，粒缺发生和药物剂量、服药时间、是否再次服药等无关。,vanStaaTP,BoultonF,CooperC,etal.AmJHematol2003;72:248.CooperDS,GoldminzD,LevinAA,etal.AnnInternMed1983;98:26.,血液系统异常,血液系统异常对策,在开始ATD治疗前，建议行全血细胞计数、白细胞及其分类计数等检查；Graves甲亢本身皆可以引起粒细胞减少，此类情况使用ATD后，粒细胞会逐渐升高，但中性粒细胞500/mm3，禁用ATD治疗；使用ATD治疗过程中出现发热或咽炎等症状时，立即检测白细胞分类计数，目前国外不推荐常规进行白细胞计数监测。,血液系统异常对策,粒细胞减少通常情况下不需停药，减少药物剂量，加用升白细胞药多可纠正；粒缺发生时立即停药，并给予升白药物和相应的支持治疗；几乎所有的病人都能恢复，之后应更换治疗方案。,ANCA阳性血管炎,发病率0.53-0.79/10,000与药物的关系：MMI:PTU=1:39.2，1.与服用PTU明确相关2.MMI引起的病例数太少，目前难以明确。3.治疗中位剂量MMI15mg/d，PTU200mg/d；发病时间：83个患者发病平均时间42个月（1-372个月），6例患者（7.2）2个月内发生，7例（8.4）1年发生；MMI组发病中位时间60个月（1-372个月），丙硫氧嘧啶组发病中位时间39个月（1-132个月），无显著差异。临床表现：发热、皮疹，关节肌肉、神经、血液系统、肾和肺等受累。,JClinEndocrinolMetab.2009Aug;94(8):2806.,ANCA阳性血管炎,JClinEndocrinolMetab.2009Aug;94(8):2806.,Kidneys,Lung,Brain,Skin,Skin,Skin,ANCA阳性血管炎,重症79例(85.8%)，中度2例(2.2%)，轻症2例(2.2%)，9例不详(9.8）；结局2例死亡(2.2%)，62例痊愈，21例后遗症，7例不详。,ANCA阳性血管炎对策,所有患者均停药，类固醇治疗免疫抑制剂治疗（环孢素A和环磷酰胺）其他对症治疗,中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性,初发未治疗甲亢患者ANCA阳性率接近0，服用PTU治疗过程中25出现ANCA阳性；ANCA阳性与MMI间关系目前尚不肯定；PUT-ANCA的靶抗原包括：髓过氧化物酶(O)、蛋白酶3(PR)、乳铁蛋白(LF)、人弹力蛋白酶(HLE)、杀菌通透性增高蛋白(BPI)50例患者接受随访，其中40例ANCA滴度下降，9例降至正常水平，仅1例下降后再次上升（433349465EU）。,EblmanKM,etal.Lancet,1993,342:651.NohKY,etal.ClinEndocrinol,2001,54:651.Abe,T,etal.Internalmedicine:2007,46(5):247.,肝损伤,发病率：PTU引起，成人1:10000，儿童1:2000FDA近20年资料显示，PTU引起的重度肝损22例，其中9例死亡，5例性肝移植；儿童为12例，3例死亡，6例行肝移植。多发生于服药90天内。病理改变：PTU致肝损伤以肝细胞坏死性为主，MMI则以胆汁淤积性为主；临床表现：黄疸、尿色深、大便色浅、腹痛、纳差恶心或肝功能障碍其他证据；肝损伤与药物剂量关系不明确,肝损伤,ScottA,etal.Endocrine.2010,95(7):3260.,重度肝损的年龄分布,ScottA,etal.Endocrine.2010,95(7):3260.,重度肝损伤发病例数（例）,年龄（岁）,轻度肝损伤的年龄分布,ScottA,etal.Endocrine.2010,95(7):3260.,轻度肝损伤发病例数（例）,年龄（岁）,开始治疗后6个月内常规定期检测肝功能（有争议）患者出现瘙痒、皮疹、黄疸、浅色粪便或尿色加深、关节疼痛、腹痛腹胀、食欲减退、恶心呕吐或乏力时，应立即检测肝功能；当转氨酶升高至正常上限2-3倍，且1周内复查无明显改善，应停用PTU，停药后每周复查肝功至恢复正常，若无明显变化，应转诊至胃肠病专家或肝病专家。PTU导致轻度肝损，可换用MMI控制甲状腺毒症。,肝损伤对策,胰岛素自身免疫综合征（IAS）,IAS是由于巯基类药物引起的以反复发作性、严重自发性低血糖为特征的一种疾病，多在空腹和餐后45h出现；文献报道我国IAS的主要病因为Graves病(68%)，且多数是服用“MMI”后诱发(62%),出现低血糖高发时段：在服用他巴唑后20d6个月,中位数是11周；,胰岛素自身免疫综合征（IAS）对策,停用诱发药物，大多能够缓解严重时加用糖皮质激素等治疗后可缓解。,ChineseGeneralPractice.2009(8):693.,间质性肺炎,OhwadaRetal.InternMed.2003Oct;42(10):1026-30.,至2003年仅见报道3例，患者均为日本人，因MMI过敏换用PTU治疗分别于换药数月至10年后发生；患者以发热、干咳、呼吸困难起病，伴进行性贫血；X线片显示外周肺及肺下叶毛玻璃样混浊和蜂窝样改变。,间质性肺炎,OhwadaRetal.InternMed.2003Oct;42(10):1026-30.,肺损伤,2011年Lee报道了第4例病理，首例病理证实的间质性肺炎服用PTU1年后发病；以呼吸困难，咳嗽和低热1个月为主要表现；胸部CT扫描显示两肺多灶性斑片影；外科肺活检病理证实非特异性间质性肺炎。,肺损伤对策,停药后2周至数月，症状、实验室检查和胸片改变明显改善；严重患者可使用糖皮质激素或免疫抑制剂治疗。,潜在致畸作用,MMI可能会导致罕见的胎儿表皮发育不全、头皮缺损。更严重的先天性畸形，如后鼻孔闭锁及气管食管瘘（即所谓的他巴唑胚胎病）。,常用抗甲状腺药物,1,主要内容,MMI与PTU比较,AdverseeventsreportedtotheFDAfrom1970to1997inindividuals18yearsofage.,19701997年FDA发布的18岁患者不良反应情况报告,MMI与PTU比较,AdverseeventsreportedtotheFDAfro