一种新型减肥药物) ) ) 奥利司他.pdf

一种新型减肥药物) 奥利司他 杨义生综述 陈家伦审校 ( 上海第二医科大学附属瑞金医院, 上海市内分泌研究所, 上海 200025) 摘要: 奥利司他(orlistat, 商品名赛尼可), 为胃肠道胰脂肪酶抑制剂, 通过抑制胃肠道胰脂肪酶活性, 减少饮食中约 30% 脂肪的吸收, 而达到减轻体重的目的。奥利司他还能降低血压, 调节血脂, 改善血糖。 已有资料表明, 奥利司他是一种通过全新的作用机制, 具有良好耐受性, 疗效确切的新型减肥药物。 关键词: 肥胖; 奥利司他; 治疗 中图分类号: R589. 205 文献标识码: A 文章编号: 1003- 5435(2000)06- 0318- 03 肥胖者日趋增多, 并被认为是一个主要的 全球性公众健康问题。饮食中的脂肪摄取是一 般公认的导致肥胖的主要原因之一 1 。食物中 脂类的主要成分是甘油三酯, 还有少量的磷脂 和胆固醇。食物中的甘油三酯在肝脏分泌的胆 汁酸盐作用下, 乳化成微小而分散的微团, 继而 在脂肪酶, 特别是胰脂肪酶的催化下, 水解成甘 油、 脂肪酸、 甘油一酯和甘油二酯等产物, 进而 被吸收。由此可见, 胰脂肪酶在脂肪的消化吸 收过程中起着关键性作用。新近开发的一种减 肥药物) ) 奥利司他, 正是通过抑制胰脂肪酶, 减少饮食中脂肪的吸收, 从而达到减轻体重的 目的 2 。以下就奥利司他的药理特性, 临床疗 效及耐受性等作一综述。 1 奥利司他及其药理特性 奥利司他是由链霉菌属 toxytricini 产生的 内源性的 lipstatin 的部分水化衍生物, 特异性抑 制胃肠道胰脂肪酶。其药理作用呈现剂量依赖 性。有研究显示, 健康人每日摄入 60 g 脂肪并 服用奥利司他 360 mg 后, 粪便中脂肪排量较安 慰剂组多 21. 5 g, 增加奥利司他剂量至每日600 mg, 并不能明显增加粪便中脂肪排量。每日服 用奥利司他 600 mg, 摄入的脂肪由每日 60 g 增 至76 g, 则粪便中脂肪排量绝对数值增加, 但粪 便脂肪排量占摄入脂肪的百分比并不改变, 大 约为 32% , 且不受饮食中纤维含量的影响, 而 作者简介: 杨义生(1973 -), 男, 安徽庐江人, 在读博士。 安慰剂组仅为4. 4%。 奥利司他的推荐剂量为每日 360 mg, 用法 为每日 3 次, 每次 120 mg。为增强疗效, 应在三 餐时服用, 但也有认为, 服药 8 d 后, 餐中或餐 后 1 h 或餐后 2 h 服用, 并不影响药物疗效。 奥利司他与以往开发的减肥药不同, 它只 是通过外周组织发挥作用, 全身的药物吸收量 甚微( 1%) , 常用剂量时( 360 mgP d) , 血药浓 度检测不出, 其中 83% 以原型由粪便排出 2 。 其清除半衰期为 14 19 h。 已有的资料未发现奥利司他与其它药物间 具有相互作用 3 。目前尚不推荐在儿童中使用 此药。 2 临床疗效 211 减轻体重及防止体重反弹 奥利司他已 经过严格的安全性和有效性检验, 并在欧洲、 美 国和东南亚通过了验证。在欧洲, 一项为期2 a 的多中心研究中, 有 743 名患者( 体重指数 BMI 28 47 kgP m 2) 入选, 进入为期 4 周的单盲安慰 剂导入期。其中 688 名患者进入为期 1 a 的双 盲治疗期, 被随机分组服用奥利司他( 每日 3 次, 每次 120mg) 或安慰剂, 同时辅以低热卡( 较 正常热卡少 2. 5104 MJP d) 饮食。第 2 年, 患者 被重新随机分成奥利司他组和安慰剂组, 进入 为期 52 周的双盲试验期, 在此期予正常能量饮 食以维持体重。经过 1 a 的治疗, 奥利司他组 与安慰剂组相比, 体重明显减轻, 分别为10. 2% ( 10. 3 kg) 和 6. 1%( 6. 1 kg) ( P 0. 01) 。第 2 a, 318 国外医学内分泌学分册 2000 年11 月第20 卷第6 期 与安慰剂相比, 奥利司他保持减重效果为更好, 并有效地防止了体重的反弹( 减去的体重再次 回复 在奥利司他 组为 26%, 而安慰剂组 为 52% ) , 从安慰剂改服奥利司他的患者第 2 a 内 平均体重下降 0. 9 kg, 而继续服安慰剂的患者 平均体重增加 2. 5 kg( P 0. 001) 4 。在美国, 一项为期 2 a 的多中心研究也表明, 奥利司他 可显著减轻体重, 防止体重反弹, 并能改善与肥 胖相关的心血管危险因子 5 。 212 改善与肥胖相关的心血管危险因子 21211 降低血压和减小腰围 在美国的一项 研究 5 显示, 与安慰剂相比, 奥利司他( 每日 3 次, 每次 120 mg) 治疗 2 a 后, 可轻度降低收缩 压和舒张压, 降压幅度虽小, 却有显著性差异。 服药前的血压分别为( 15. 8 ? 0. 12)P ( 10. 1 ? 0. 08) kPa 和( 15. 9 ? 0. 07)P ( 10. 2? 0. 05) kPa, 服 药2 a 后的血压分别为( 15. 9 ? 0. 17)P ( 10. 3 ? 0. 12) kPa 和( 15. 8? 0. 08)P ( 10. 1 ? 0. 05) kPa( P 0. 01) 。研究还表明, 与安慰剂相比, 奥利司 他可显著减小腰围, 2 a 后腰围分别减小了( 2. 38? 1. 0) cm 和( 4. 52 ? 0. 8) cm( P 0. 05) , 腰围 的减小可能是奥利司他减少了更多腹腔脂肪的 间接体现。 21212 调节血脂 在多项由肥胖患者( 688 892 名) 参与的为期 2 a 的研究表明, 奥利司他 较安慰剂更能显著改善各项血脂水平。服用奥 利司他( 180 360 mgP d) 1 a 后, 总胆固醇, 低密 度脂蛋白( LDL) 胆固醇较安慰剂组显著降低。 有一项研究显示, 奥利司他组两者分别下降了 6. 5% 和 9. 7% ( P 0. 002) 。在第 1 年末, 由安 慰剂改服奥利司他后, 总胆固醇, LDL 胆固醇即 见下降, 并保持疗效, 第 2 a 末分别下降 6. 1% 和7. 9%; 反之, 由奥利司他改服安慰剂后, 两 者分别上升5. 2%和 8. 6% 6 。此外, 奥利司他 还可显著降低甘油三酯、 载脂蛋白 B 和 LDLP HDL( 高密度脂蛋白) 胆固醇之比。奥利司他对 数项血脂指标的影响与体重减轻的幅度无直接 关系, 这种特有的降低血脂的药理效应可能与 减少了饮食中脂肪的吸收有关 7 。 21213 改善血糖和胰岛素水平 在一项由 391 名 2 型糖尿病的肥胖患者参加的为期 1 a 的多 中心研究 7 显示, 奥利司他( 每日3 次, 每次 120 mg) 加饮食疗法较安慰剂加饮食疗法能更显著 改善血糖控制情况。治疗 1 a 后, 奥利司他组 糖化血红蛋白(HbAlc) 下降 0. 28% ? 0. 09% , 而 安慰剂组却升高 0. 18% ? 0. 11% ( P 0. 001) ; 口服磺脲类药物的平均剂量在奥利司他组减少 23%, 而在安慰剂组只减少 9% ( P 0. 01) ; 空 腹血糖在奥利司他组下降( 0. 47 ? 0. 19) mmolP L, 而安慰剂组却上升( 0. 36? 0. 27) mmolP L( P 0. 001) 。奥利司他对血糖改善的可能机理为奥 利司他减少了腹腔内脂肪, 改善了血脂代谢状 况, 增加了胰岛素的敏感性, 提高了胰岛素的效 能。研究还发现, 奥利司他可显著降低空腹胰 岛素水平。这些结果显示, 奥利司他在 2 型糖 尿病的肥胖患者中也有较好的应用前景。 3 安全性和耐受性 在多项随机、 双盲和安慰剂对照临床试验 中, 对 2 000多名用奥利司他治疗 2 a 以上的患 者进行了安全性评估。奥利司他总体耐受性良 好, 除一些胃肠道的不良反应外, 奥利司他的耐 受性与安慰剂相似 4,5, 7 。常见的胃肠道不良反 应包括: 胃肠胀气并有排气增多、 油斑点浸渍、 排便紧急感、 脂肪性或油性大便、 大便次数增多 和大便失禁等。这些不良反应与奥利司他的作 用方式有关, 是可以预计到的, 且为时短暂, 程 度上呈轻到中度, 往往发生在治疗的前 12 周, 尤其是第 1 周内。与安慰剂相比, 提前退出治 疗患者的比例, 奥利司他组较低, 用药 1 a 后分 别为 35. 3% 和 29. 1%, 2 a 后分别为 18. 7% 和 18. 6%。极少数患者因胃肠道的不良反应而退 出治疗 5 。 研究还发现, 服用奥利司他期间患者脂溶 性维生素及B胡萝卜素血浓度有所下降, 但仍 在正常范围内。考虑奥利司他可能有减少脂溶 性维生素吸收的作用, 因此少数服药期间维生 素血浓度降低的患者需要补充相应的维生 素 4 。 已有的资料表明, 与奥利司他有关的粪便 中脂肪排量的增加并未导致结肠细胞的增殖, 319 国外医学内分泌学分册 2000 年 11 月第 20 卷第 6期 也无证据表明脂肪排量的增加( 而非高脂肪摄 入) 与结肠癌的发生有关 8 。此外, 也未发现奥 利司他与乳腺癌的发生有相关性。 4 存在的问题及展望 迄今为止的研究表明, 奥利司他是一种非 全身作用的、 具有良好耐受性和有效性的新型 减肥药物。它是第一个被赞同的不用食欲抑制 剂治疗肥胖的药物 4 , 为肥胖症的药物治疗开 辟了新途径。但也有学者认为, 目前对奥利司 他的评价过于乐观 9 。奥利司他的疗效可能与 多数患者因胃肠道的副反应而减少了饮食中脂 肪的摄入有关。且目前多数研究只进行了 2 a, 2 a 后的疗效及安全性尚需进一步观察。有研 究发现, 奥利司他对多项心血管危险因子的独 有影响超过了减重本身所起的作用, 其确切的 机理尚待进一步阐明 5 。 参考文献: 1 Jebb SA.Aetiology of obesity J . Br Med Bull, 1997, 53: 264 285. 2 Zhi J,Melia AT, Eggers H, et al. Review of limited systemic absorption of orlistat, a lipase inhibitor, in healthy human vo- l unteers J . J Clin Pharmacol,1995, 35: 1103 1108. 3 McNeely W, Benfield P. Orlistat J . Drugs, 1998, 56: 241 249. 4 Sjostrom L, Rissanen A, Andersen T, et al. Randomised place - bo -controlled trial of orlistat for weight loss and prevention of weight regain in obese patients J . Lancet, 1998, 352: 167 172. 5 Davidson MH, Hauptman J, DiGirolamo M, et al. Weight con - trol and risk factor reduction in obese subjects treated for 2 years with orlistat: a randomized controlled trial J . JAMA, 1999, 281: 235 242. 6 Rissanen A.Long -termweight management in obesity with or- l istat, a new gastrointestinal lipase inhibitor J . Diabetes, 1997, 46( suppl 1) : 87A. 7 Hollander PA, Elbein SC, Hirsch IB, et al. Role of orlistat in the treatment of obese patients with type 2 diabetes J . Dia - betes Care, 1998, 21: 1288 1294. 8 Pace D, Guerciolini R, Wargovich M, et al. Lack of effect of lipase inhibition with orlistat on colon cell turnover in obese subjects J .Int J Obes, 1998, 22( suppl 3) : S64. 9 Lekkerkerker JF, Diemont WL, Koopmans PP. Orlistat and weight loss J . Lancet, 1998, 352: 1473 1474. ( 收稿日期: 2000 -01 -10) 脂蛋白脂酶的组织特异性表达及其调节 谭正怀综述 莫正纪审校 ( 华西医科大学药学院药理室, 四川 成