心脏保护高血压的重要治疗策略精品课件.ppt

心脏保护，高血压的重要治疗策略,1,.,心血管事件链是一系列以病生理为主线，将心血管危险因子和临床疾病连接而成的链条,DzauV,etal.AmHeartJ1991;121:1244-63DzauV,etal.Circulation2006;114:2850-70,危险因素高血压糖尿病,动脉粥样硬化左室肥厚,心肌梗死,左室重构,心室扩张,终末期心脏病死亡,充血性心力衰竭,2,高血压靶器官损害的根本原因是血管的病变,UnderwrittenbyNovartis.2005AnatomicaltravelogueInc.JaniBetal.PostgradMedJ2006;82:357-62.CameronJDetal.DiabetesCare2003;26:2133-8.,动脉随年龄增长逐渐硬化；糖尿病或高血压等疾病状态会降低动脉的弹性并加速动脉硬化进程；糖尿病患者的动脉比非糖尿病患者平均提早老化10年；,3,吸烟血脂异常重构/纤维化,糖尿病肥胖,左心室结构和功能正常,左心室重构,亚临床左心室功能障碍,临床心力衰竭,数年/数月,数年,高血压,心梗,LVH,心力衰竭,收缩功能障碍,舒张功能障碍,Levyetal.JAMA1996;275:1557,高血压心脏功能障碍心脏病死亡,心脏病死亡,4,心血管事件链,“心力衰竭心脏病最后的大战场”EBraunwaldACC2003“基本上，心脏疾病是一系列疾病延时间发展而成的统一体。它以危险因子为开端，中间经过诸如急性心梗等独立的危险事件，这些事件或者引发猝死或者促进心功能衰竭，我认为我们必须停止将不同心血管疾病割裂开来对待.”MandeepMehra,M.D.HeadofCardiologyUniversityofMarylandMedicalCenter,5,心脏功能不全的神经内分泌模式,心力衰竭,McMurrayJ,PfefferMA.Circulation.2002;105:2099-106.,神经内分泌活化RAAS,交感神经细胞因子表达增加免疫和炎症反应纤溶活性改变,氧化应激反应细胞凋亡基因表达变化能量供应缺乏,生物电、血管、肾脏、肺、骨骼肌以及其它作用,心肌细胞和细胞外基质损伤,心室重构,6,“心脏重构可定义为基因表达，分子、细胞以及间质性的显著改变，在临床上表现为心脏受损后心脏大小、形状和功能的变化。”,CohnJNetal.JAmCollCardiol.2000;35:569582.,心脏重构,“Cardiacremodelingmaybedefinedasgenomeexpression,molecular,cellularandinterstitialchangesthataremanifestedclinicallyaschangesinsize,shapeandfunctionoftheheartaftercardiacinjury.”,7,Jessup,Brozena.NewEnglJMed2003;348:200718,心肌梗死后重构:RAAS激活,初发梗死,梗死段扩大（数小时至数天）,心脏重构（数天至数月）,SV100mlEF60%,SV100mlEF40%,SV100mlEF25%,8,神经内分泌对心血管重构的作用,神经内分泌的活化大大加速重构的进展以下介质在心力衰竭患者中显著升高血浆去甲肾上腺素肾素活性血管紧张素II利钠肽（ANP，BNP）内皮素-1水平心力衰竭患者预后的独立危险因素,CohnJN.Cardiology.1997;88:26.,9,血浆浓度,CohnJN.Cardiology.1997;88:26.,去甲肾上腺素(pg/mL),NL,HF,肾素激活(ng/mL/h),NL,HF,精氨酸血管加压素(pg/mL),NL,HF,心房钠尿肽(pg/mL),NL,HF,内皮素-1(pg/mL),NL,HF,心力衰竭神经激素激活,10,血管紧张素II的病理生理作用,BurnierMetal.Lancet.2000;355:637645.,血管收缩异常,SNS兴奋,醛固酮,加压素,胶原质,血管收缩,PAI-1/血栓形成,血小板聚集,超氧化物生成,内皮素,血管平滑肌增殖,肌细胞生长,AngII,11,AngII：AT1和AT2受体,SiragyH.AmJHypertens.2000;13:62S67S.,ARB阻断,AT2,AT1,ARB刺激,血管收缩醛固酮释放氧化应激加压素释放交感神经系统（SNS）兴奋肾素释放减少肾Na+和H2O重吸收细胞生长和增殖,血管舒张抗增殖细胞凋亡抗利尿/抗尿钠排泄舒缓激肽生成NO释放,12,AngII可能对于血管的影响,血管损伤,在组织水平由旁路介导的血管紧张素II的生成,局部血管紧张素II生成增多,血管的重构,血压升高,DzauVJ.JCardiovascPharmacol.1993;22(suppl5):S1-S9.,13,AngII和血管重构,AngII,血管肥厚,血管顺应性,后负荷,M/L比率,血管纤维化,M,L,M,L,WeirMR,DzauVJ.AmJHypertens.1999;12:205S213S.,M：media，血管中膜L：lumen，血管腔,14,血管紧张素II-直接与间接的靶器官损伤,Ang,死亡,肾小球滤过率下降蛋白尿/白蛋白尿肾小球硬化醛固酮增多,肾衰,左室肥大心肌纤维化心脏重构心肌凋亡,血管收缩血管肥大内皮功能障碍动脉硬化,卒中,高血压血栓,心律失常心衰心梗,AT1受体,血管重构,DzauVJ.JCardiovascPharmacol.1993;22(suppl5):S1-S9.WhitworthJA.JHypertens2003;21(11):198392.,15,ARB在心血管事件链中的作用,16,2007ESH/ESC高血压指南高血压治疗策略,对高血压患者而言，治疗的主要目标为最大程度地降低长期心血管疾病的总体风险强调首选某种药物进行降压的观念已经过时，因为为使血压降至目标水平，大多数患者需应用2种或更多种的药物然而有研究证实，在许多情况下某些药物无论作为起始治疗又或作为联合治疗的一部分均优于其他药物应继续关注药物的副作用，因为副作用是无依从性的首要原因。就副作用而言，尤其对不同的患者，各种药物均不相同,2007ESH/ESC高血压指南.JHypertens2007;25(6):1105-87.,17,2007ESH/ESC高血压指南,ARB是左室肥厚、心梗前、心力衰竭首选的抗高血压药之一,2007ESH/ESC高血压指南.JHypertens2007;25(6):1105-87.,18,ARB应用于慢性心衰治疗的历程,2005年ESC慢性心衰治疗指南：ACEI与ARB联合治疗心衰2007年ESC/ESH高血压诊疗指南：ARB是心衰患者首选的抗高血压药,1999年美国慢性心力衰竭指南：ARB一般仅用于不能耐受ACEI的心衰患者对未用ACEI或对ACEI能耐受的患者不提倡使用ARB心衰患者对阻滞剂有禁忌证时，可以采取ARB和ACEI合用,2003年ESH/ESC高血压指南：ACEI与ARB的联合列入非“最合理的联合方案”,19,ARB治疗心肌梗死和心力衰竭:现今的观点,VoorsAA,vanVeldhuisenDJ.IntJCardiol.2004;97:345-8.,20,心力衰竭各期治疗药物的选择,药物A期B期C期,坎地沙坦HHF依普沙坦H厄贝沙坦H,DN氯沙坦H,DNCVRisk奥美沙坦H替米沙坦H,CVRisk:未来心血管事件减少；H:高血压；DN:糖尿病肾病；HF:心力衰竭和无症状左室功能障碍；PostMI:心梗后心力衰竭及其他心脏事件减少,缬沙坦H,DNPost-MIPost-MI,HF,ACC/AHA2005成人慢性心力衰竭诊疗指南：代文是唯一同时拥有高血压、心力衰竭、心梗后3个适应症的ARB,21,代文全面干预心脏疾病进展,1.McMurray2007;Novartisdataonfile.2.Juliusetal.Lancet2004;363:2022-31.3.Pfefferetal.NEnglJMed2003;349:18931906.4.Cohnetal.NEnglJMed2001;345:1667-75.5.Mochizukietal.Lancet2007;369:1431-39.,1,2,3,4,5,22,EffectofAT1receptorblockadeonendothelialfunctioninessentialhypertensionAT1受体阻滞剂对原发性高血压患者血管内皮功能的影响KlingbeilAU,etal.DepartmentofMedicineIV,UniversityofErlangen-Nmberg,Erlangen-Nrnberg,Germany,研究目的:比较代文、氢氯噻嗪和安慰剂对高血压患者内皮功能的影响研究对象：随机入选60例血胆固醇正常、伴内皮功能受损的原发性高血压患者试验设计随机、双盲、活性药物与安慰剂对照研究，治疗6周主要终点：通过测定NG-单甲基-L-精氨酸刺激后前臂血流量变化评估基础NO产生和释放，从而对内皮功能进行评估治疗方案：随机接受代文80mg、氢氯噻嗪25mg或安慰剂治疗6周,Klingbeiletal.AmJHypertens2003;16:1238,23,代文增加内皮NO的产生和释放，改善血管内皮功能,*NG-单甲基-L-精氨酸为一氧化氮合酶抑制剂，可抑制NO合成从而引起血管收缩，刺激动脉后如血管收缩程度较正常减弱，说明NO活性减弱,KlingbeilAU,etal.AmJHypertens2003;16:1238,0.6,0.4,0.2,0,0.2,代文80mgHCTZ25mg安慰剂,NG-单甲基-L-精氨酸刺激后前臂血流量变化*(mL/min/100mL),服用氢氯噻嗪治疗无明显变化,0.6(n=20),0.2(n=20),(n=20),p0.05vs安慰剂,主要研究结果：,结论：两活性药物治疗组血压控制相同，代文较氢氯噻嗪显著增加内皮NO的产生和释放，说明代文改善内皮功能作用独立于降压之外,24,ComparativeEffectsofValsartanVersusAmlodipineonLeftVentricularMassandReactiveOxygenSpeciesFormationbyMonocytesinHypertensivePatientsWithLeftVentricularHypertrophy比较缬沙坦和氨氯地平对左室肥厚患者左心室质量和活性氧簇的影响YasunariK,MD,PHD;Osaka,Japan,研究目的:比较代文和氨氯地平对左室肥大（主要终点）和炎性标记物如单核细胞活性氧簇（ROS）形成及CRP水平的影响研究对象：随机入选日本104例伴左室肥大的高血压患者，平均年龄63岁，血压140/90mmHg试验设计前瞻性、随机、双盲研究，安慰剂导入期4周，随访8个月主要终点：左心室质量变化次要终点：单核细胞活性氧簇形成及CRP水平变化治疗方案：双盲安慰剂导入期4周，随机接受代文80mg或氨氯地平5mg治疗8个月,YasunariK,etal.JACC2004;43:2116-23,25,代文显著降低左心室质量指数，减轻左室肥厚,Yasunarietal.JACC2004;43:2116-23,8个月时LVMI较基线平均变化率(%),代文80mg/d(n=50),-16.0%*,氨氯地平5mg/d(n=50),-1.2%,-16.0,-12.0,-8.0,-4.0,0.0,*P0.01vs氨氯地平,主要研究结果：,结论：两治疗组血压控制相同，代文较氨氯地平显著降低左心室质量指数，说明代文改善左室肥厚的作用独立于降压之外,26,代文心脏保护的循证证据解读,Val-HeFT研究：代文是第一个被证实对心衰患者具有长期益处的ARBARB治疗心力衰竭的里程碑VALIANT研究：代文是唯一被证实具有挽救心梗患者生命益处的ARB,27,ValsartanHeartFailureTrialVal-HeFT研究,研究目的:评估在标准抗心衰治疗的基础上加用缬沙坦对心力衰竭患者心血管发病率、死亡率和生活质量的长期影响研究对象：5,010例随机入选的心力衰竭患者，年龄18岁，平均年龄62.7岁，NYHA分级II-IV级，伴左心室功能障碍（EF2.9cm/m2）试验设计随机、安慰剂对照、双盲、平行组研究，安慰剂导入期2-4周，平均随访23个月主要终点：死亡率及联合死亡率和发病率（包括猝死复苏、因心力衰竭住院或院外应用静脉正性肌力药和血管扩张剂4小时以上）次要终点：射血分数、NYHA心功能分级、生活质量评分、心衰症状和体征,Cohnetal.NEnglJMed2001;345:1667-1675.,28,5010例心力衰竭患者18岁;EF40%;NYHAIIIV,利尿剂(85%),地高辛(67%),-阻滞剂(35%)ACE抑制剂(93%),缬沙坦40mgbid调整至160mgbid,随机分组,接受标准抗心衰治疗2周,安慰剂,Cohnetal.NEnglJMed2001;345:1667-1675.,治疗方案：所有患者入组前均接受2周以上的标准抗心衰治疗（包括ACEI、阻滞剂、利尿剂和地高辛）；入组后在原治疗基础上加用安慰剂或代文40mg每天2次，每2周剂量加倍直至目标剂量160mg每天2次,29,代文显著降低联合死亡率和发病率13.2%,0,65,70,75,80,85,90,95,代文组（n=2511）,安慰剂组（n=2499）,100,月,无事件概率(%),p=0.009,13.2%,Val-HeFT研究结果：,Cohnetal.NEnglJMed2001;345:1667-1675.,30,代文显著降低因心力衰竭住院危险27.5%,0,65,70,75,80,85,90,95,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,100,p0.00001,月,无事件概率（%）,27.5%,代文组（n=2511）,安慰剂组（n=2499）,Cohnetal.NEnglJMed2001;345:1667-1675.,Val-HeFT研究结果：,31,对未服用ACEI的患者，代文显著降低联合死亡率和发病率44%,Maggionietal.JACC2002;40:1414-1421,0.400,0.486,0.571,0.657,0.743,0.829,0.914,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,1.000,月,无事件概率（%）,代文组(n=185),安慰剂组(n=181),366例未服用过ACEI的心力衰竭患者,HR=0.56;95%Cl0.39-0.81,p0.001,Val-HeFT研究结果：,32,对服用ACEI但未服用阻滞剂的患者，代文显著降低联合死亡率和发病率18%,3034例服用ACEI而未服用阻滞剂的心力衰竭患者,Krumetal.EurJHeartFail2004;6:937-945,无事件概率(%),30,27,24,21,18,15,12,9,6,3,0,40,50,60,70,80,90,100,代文组(n=1,532),安慰剂组(n=1,502),HR=0.82;95%Cl0.72-0.92,月,p=0.002,Val-HeFT研究结果：,33,月,安慰剂组,基线=472pg/ml,代文组,基线=456pg/ml,n=1894,n=1713,n=840,n=1855,n=1635,n=816,0,4,12,24,10,0,10,20,30,40,P=0.003,血浆NE较基线变化(pg/mL),P=0.002,P=0.0005,代文降低血浆去甲肾上腺素水平,Val-HeFT研究结果：,LatiniRetal.Circulation.2002.106;2454-2458.,34,n=844,n=1890,n=1710,n=1850,n=1633,n=823,P0.001,P0.001,P0.001,40,30,20,10,0,10,20,0,4,12,24,时间(月),安慰剂组,基线=177.6,代文组,基线=183.5,血浆BNP较基线变化(pg/mL),LatiniRetal.Circulation.2002.106;2454-2458.,血浆BNP随时间变化,代文降低血浆脑钠素水平,Val-HeFT研究结果：,35,代文降低血浆醛固酮水平,n=1749,n=1541,n=731,n=1718,n=1459,n=727,0,4,12,24,P.00001,P.00001,P.00001,10,0,10,20,30,40,40,30,20,n=2025,n=2023,Time(months),安慰剂,基线=150.23,代文,基线=137.45,血浆醛固酮较基线变化(pg/mL),CohnJNetal.Circulation.2003;108:1306-1309.,Val-HeFT研究结果：,36,Wongetal.JACC2002;40:970-975。,代文显著改善左心室结构、功能及射血分数,左心室舒张期内径变化(cm/m2),安慰剂组(n=2,499),射血分数变化(%),-0.12,-0.08,-0.04,0.00,4个月,12个月,18个月,24个月,研究结束,p=0.00006,p=0.00032,p=0.00001,p=0.03176,p=0.00002,3.0,5.0,p=0.00023,p0.00001,p=0.00002,p=0.03368,p=0.00075,0,1.0,代文组(n=2,511),Val-HeFT超声心动图研究,Val-HeFT研究结果：,37,Val-HeFT研究结论,在标准抗心衰治疗基础上加用代文，可显著降低心衰患者联合死亡率和发病率，显著降低因心衰住院危险代文对于未服用ACEI及未服用阻滞剂的患者，获益更加明显代文降低心衰患者血浆去甲肾上腺素、脑钠素及醛固酮水平，缓解心衰临床进展代文改善心衰患者心室结构、功能及射血分数，明显改善心衰患者的生活质量,38,PittB,etal.Lancet.2000;355:1582-1587.,试验目的:氯沙坦优于卡托普利主要终点:全因死亡率次要终点:猝死;所有原因和因CHF住院率随机分组:3152例ACE-I受益患者65岁,NYHAII-IV,EF100mmHg，血清肌酐2.5mg/dL试验设计前瞻性、随机、多中心、多国、双盲研究，平均随访24.7个月主要终点：全因死亡率次要终点：心血管死亡、复合心血管死亡和非致死性心血管事件（包括心肌梗死、因心衰住院、心脏停博复苏和卒中）,Pfefferetal.NEnglJMed2003;349:18931906.,40,治疗方案：代文，20-160mg，每天两次；或卡托普利，6.25-50mg，每天三次；或代文，20-80mg，每天两次，加用卡托普利，6.25-50mg，每天三次。三个月内剂量逐渐增至最大耐受剂量,主要终点：全因死亡率次要终点：心血管死亡率和发病率其它终点：安全性和耐受性,卡托普利50mgtid(n=4,909),代文160mgbid(n=4,909),14,703例患者，平均年龄64.8岁，心梗发作12小时且10天，伴有心力衰竭和/或左室功能障碍SAVE,AIRE或TRACE试验入选条件,双盲、活性药物对照、逐步滴定,平均随访24.7个月,卡托普利50mgtid+代文80mgbid(n=4,885),Pfefferetal.NEnglJMed2003;349:18931906,41,代文改善高危患者心血管转归作用与卡托普利相当,心血管死亡、心肌梗死或心衰(3,096事件),心血管死亡、心梗、心衰、心脏停博复苏、卒中(3,253事件),1,危险比(97.5%CI),0.8,1.2,1.13,p值(非劣效性),非劣效性检验界值,p值,心血管死亡(1,657事件),心血管死亡或心衰(2,661事件),心血管死亡或心肌梗死(2,234事件),卡托普利优于代文,代文优于卡托普利,Pfefferetal.NEnglJMed2003;349:18931906.,VALIANT研究结果：,42,代文降低心肌梗死高危患者死亡率25%,死亡率危险比,利于有效药物,利于安慰剂,三项研究的联合死亡率,VALIANT,(归因分析),缬沙坦可保留卡托普利99.6%的生存利益,25%,Pfefferetal.NEnglJMed2003;349:18931906.,VALIANT研究结果：,4