急性髓系白血病诊断治疗的指导原则PPT课件.ppt

NCCN关于急性髓系白血病诊断治疗的指导原则,.,为了更好地协调急性髓系白血病(AML)的诊断、治疗，提高AML疗效，NCCN(NationalComprehensiveCancerNetwork)在一系列临床试验的基础上提出了新的AML诊断、治疗指导原则。,.,指导原则的主要内容包括：1有关检查和分类2急性早幼粒细胞白血病(APL)，诱导治疗和疗效3AML的诱导治疗4AML的诱导后治疗(标准剂量阿糖胞苷，SD-AraC)5AML的诱导后治疗(大剂量阿糖胞苷，HD-AraC)6AML的监控、检查7AML复发8中枢神经系统白血病(CNSL)的诊断和治疗9支持治疗10.AML的疗效标准11.治疗中、治疗后监测,.,诊断、分类1.2个髓系免疫表型阳性且淋系标记2个或髓过氧化物酶(MPO，+)诊断为AML或非特异性酯酶(+)或丁酸盐(+)2.MPO(-)、非特异性酯酶(-)TdT(+)或2个淋系免疫表型阳性诊断为ALL且髓系标记2个TdT(+),.,一急性早幼粒细胞白血病(APL)NCCN将APL这一特殊类型的治疗和其它类型区别开来。诊断要求：形态符合M3，细胞遗传学或分子生物学证明t(15;17)的存在；同时应注意M3变异型。,.,1诱导治疗一般采用全反式维甲酸(ATRA)和蒽环类为基础的化疗。若未证明t(15;17)或相应的分子生物学改变，应停用ATRA、采用和其他AML相同的治疗。诱导治疗4-5周复查骨髓形态、评估疗效。,.,2.达完全缓解者(1)蒽环类为基础的化疗方案巩固至少2疗程；(2)巩固后治疗A证明是否取得分子水平完全缓解;B采用ATRA6-巯基嘌呤+甲氨喋呤维持治疗；或C进入其它临床试验。,.,3诱导治疗不缓解者(1)进入临床试验或(2)三氧化二砷治疗或(3)同胞相合的BMT或(4)无关供者的BMT,.,4第1次复发患者(1)缓解期1年者可予三氧化二砷再诱导或进入临床试验，取得二次形态学缓解后行：(A)自体BMT(PCR检测融合基因阴性患者)或(B)异基因BMT；或(C)临床试验。再诱导不缓解，进入临床试验或行异基因BMT。(2)缓解期1年者可予三氧化二砷或蒽环类药物+ATRA再诱导(后者不缓解可再予三氧化二砷)。达二次缓解者或再诱导不缓解者的治疗同(1)。,.,2005NCCN关于AML-M3的意见,法国资料：诱导治疗单用ATRA和ATRA+化疗(第三天开始，蒽环类药物)比较，CR率均为92%，2年复发率ATRA组为16%、ATRA+化疗组为6%。2.诊断时WBC10109/L者复发危险性增加4倍。3.ATRA+化疗诱导治疗患者的疗效判断：于治疗的第56周进行骨髓穿刺。此时多数患者的PML/RAR融合基因阳性。,.,4.ATRA+化疗诱导不缓解或复发者采用As2O3诱导治疗。达分子生物学缓解后行ABMT，无法行BMT者接受4疗程的As2O3维持治疗。5.As2O3治疗两疗程仍未达分子生物学缓解者考虑行Allo-BMT或临床试验。6.不要进行白细胞分离术。,.,2006NCCN关于APL的危险度分组,低危组：WBC10109/L,Plt40109/L，DFS97%。中危组：WBC10000/mlleukocytes,concomitantuseofmoreintensivechemotherapyisindispensable.JALSGAPL929,andMRCAPL.,砷制剂：早在1970s砷制剂即已用于APL治疗，主要是As2O3的应用。As2O3可以诱导早幼粒细胞分化、凋亡。初治患者CR率可达90%复发患者再CR率大于60%但限于其毒性，主要用于复发和ATRA耐药患者的治疗。As4S4，治疗缓解率达80%(包括分子生物学缓解)。,Ohno等(2003)提出APL的治疗策略：(1)早期发现、早期诊断。(2)诱导治疗阶段：高白细胞患者采用ATRA+化疗。(3)予至少23疗程的强化巩固治疗。(4)巩固治疗后若无多药耐药的发生，可停止治疗。(5)巩固治疗后若多药耐药基因阳性，可予ATRA+6MP和MTX、As2O3或强化治疗维持。也可试用新的维甲类药物(Am80)、CMA676或其他新药。(6)预防性鞘注MTX和AraC，尤其是高白细胞患者。(7)血液学或分子生物学复发患者可用As2O3再诱导，或Am80、脂质体ATRA、CMA676或ATRA联合细胞毒药物治疗。(8)50岁的复发患者可以选择异基因干细胞移植。,Estey(2005)归纳了APL的缓解后治疗策略,观点1：欧洲APL和西班牙PETHEMA组为代表。缓解后采用蒽环类为基础的化疗23疗程，ATRA、6-MP+MTX维持治疗至两年。观点2：GIMEMA临床试验结果。认为缓解后巩固治疗3疗程后，再予维持治疗无意义。推测：这种差异的来源可能与巩固治疗中阿糖胞苷的用量有关。,新的观点：(1)巩固治疗中在蒽环类药物的基础上加用AraC和ATRA可以降低复发率(即使在不维持治疗的患者)；(2)AraC的应用对APL有益；(3)AS2O3和ATRA联合应用较单药应用效果更好，PML-RAR下降显著，可以减少化疗的应用，更适合于老年患者。(4)高危组患者建议采用AS2O3诱导治疗，缓解后予ATRA、AS2O3、化疗的联合治疗方案。(5)抗CD33抗体(HUM195)：美国协作组采用ATRA+AS2O3+mylotarg治疗高危APL。,AraC在初治APL中的作用(Ades,2004ASH,EuropeanAPLGroups),A组：ATRA45mg/m2/d至CRDNR60mg/m2/d3第3天开始AraC200mg/m2/d7巩固1：DA同诱导缓解方案巩固2：DNR60mg/m2/d3AraC1g/m2/q12h4d维持治疗：3个月服ATRA15天，6-MP和MTX连续应用至2年。B组：不含AraC，余同A组方案。,结果,例数CR2年复发率EFSOSA组：80例98%3.8%93.6%97.4%B组：87例94%11.9%83.4%89.9%,EvaLengfelder,CriticRevOncol/Hematol56(2005)261274,国内：沈志祥教授等于2004年发表的关于ATRA、三氧化二砷(As2O3)、ATRA/As2O3三组诱导治疗方案治疗APL：ATRA/As2O3联合诱导治疗可以缩短达CR的时间，提高无病生存。,二急性髓系白血病(AML)的治疗AML的治疗包括诱导缓解治疗和缓解后治疗(巩固)。由于治疗开始前多无细胞遗传学资料，多数诱导缓解治疗方案根据患者年龄、身体状况、前驱血液病史或其它恶性肿瘤病史而定。,.,(一)年龄60岁，无前驱血液病史1诱导治疗建议采用标准的诱导缓解方案，即含阿糖胞苷(Ara-C)和蒽环类(包括米托蒽醌)的方案。(1)HD-AraC+蒽环类或米托蒽醌(1疗程)(2)SD-AraC(100-200mg/m2/d7天)+蒽环类(45mg/m2/d3d)或米托蒽醌(7+3方案，可能需2疗程)。根据ALSG(AustralianLeukemiaStudyGroup)的资料，两种方案的CR率无差别，但前者的中位缓解期优于后者(45:12个月)。,.,2诱导后治疗(1)SD-AraC+蒽环类或米托蒽醌治疗后(A)有较多残留原始细胞者可采用SD-AraC+蒽环类或米托蒽醌(5+2方案)、HD-AraC、进入临床试验、或行同胞相合的BMT或无关供者的BMT。(B)明显的血细胞减少，但无增生不良者可采用SD-AraC+蒽环类或米托蒽醌(5+2方案)。(C)增生不良者(细胞面积10%-20%，残留的原始细胞5%-10%)，等待恢复。,.,(2)HD-AraC+蒽环类或米托蒽醌治疗后(A)有较多残留的原始细胞者进入临床试验，或行同胞相合的BMT或无关供者的BMT。(B)明显的血细胞减少，但无增生不良者等待恢复。(C)增生不良者等待恢复。,.,2006NCCN关于AMLCR后治疗的选择,1多疗程的大剂量Ara-C2一个或多疗程大剂量Ara-C巩固，继而行自身造血干细胞移植同胞相合的或无关供体的异基因干细胞移植。移植选择的影响因素：(1)预测标准化疗的复发率较高；(2)移植相关的发病率和死亡率；(3)挽救治疗措施。,.,细胞遗传学分组：(A)较好细胞遗传学改变：inv(16),t(8;21),t(16;16)(B)中等预后细胞遗传学改变：正常核型，单纯+8，t(9;11)，其它不属于良好预后或较差预后的染色体核型(C)不良预后细胞遗传学改变：复合异常、-7、-5、7q-、5q-、11q23异常、t(9；22)、inv(3)、t(3；3)、t(6；9)。,.,完全缓解(CR)者的分组治疗：(A)伴较好细胞遗传学改变者：接受4疗程的HD-AraC(3g/m2/q12h，第1、3、5天)治疗；或予1疗程的HD-AraC巩固，后行自体BMT。(B)伴中等预后细胞遗传学改变者，治疗选择有三：进入临床试验、BMT(同胞相合供体或自体)、4疗程的HD-AraC(3g/m2/q12h，第1、3、5天)治疗。(C)伴不良预后细胞遗传学改变者，进入临床试验或同胞相合供体/无关供体的BMT。,.,多疗程(3-4疗程)HD-AraC治疗已成为伴良好细胞遗传学改变和中等预后细胞遗传学改变患者的标准巩固治疗。CALGB根据患者的细胞遗传学改变分组，采用这种治疗的无病生存率分别为60%、30%、12%。未达缓解者可进入临床试验或同胞相合供体/无关供体的BMT(采用BMT治疗仍可有25%-30%的患者取得长期无病生存)。,.,2005NCCN不良预后因素增加1.FLT3配体突变:正常核型的AML伴FLT3突变者5年生存率20%，无突变者为42%。建议正常核型的AML患者常规进行FLT3检测。2.MLL基因partialtandemrepeat。,2005NCCN:考虑有行Allo-BMT必要的初诊患者均应考虑HLA配型。包括：55岁以下，不伴有良好染色体核型改变或有前期MDS病史的患者。2006年NCCN认为：发病时高WBC、CD56+、FLT3异常或两疗程未达CR的患者预后很差，他们的标准治疗是应进入临床试验。,.,复发患者(60岁)的治疗：(A)早期复发(6个月)进入临床试验、已找到供体者可行同胞相合的BMT或无关供体的BMT。(B)晚期复发(6个月)者有以下治疗选择进入临床试验、已找到供体者可行同胞相合的BMT或无关供体的BMT、重复原来有效的诱导治疗方案。晚期复发患者(60岁以下，2005NCCN)：用原诱导方案或新药再诱导，达CR2后考虑行ABMT(第1次缓解期保存的自体骨髓)或Allo-BMT(同胞或无关供者)。,.,(二)年龄60岁，临床一般情况较好1.诱导治疗临床试验或SD-AraC(100-200mg/m2/d7天)+蒽环类或米托蒽醌(7+3方案，可能需2疗程)。,.,2.诱导后治疗(A)有较多残留的原始细胞者采用SD-AraC+蒽环类或米托蒽醌(5+2方案)、HD-AraC、进入临床试验、或行同胞相合的BMT或无关供者的BMT。(B)血细胞明显减少，但无增生不良者可采用SD-AraC+蒽环类或米托蒽醌(5+2方案)。(C)增生不良者(细胞面积10%-20%，残留的原始细胞5%-10%)，等待恢复。,.,3.CR者治疗选择包括：(A)临床试验；(B)SD-AraC(100-200mg/m2/d5-7天，1-2疗程)蒽环类；(C)年龄60-70岁、一般状况良好、肾功能正常(肌酐清除率70ml/min)、正常或预后较好的核型异常患者可接受AraC1-1.5g/m2/d4-6个剂量，1-2疗程。(D)另外，降低预处理强度的异基因BMT也不失为一个可行的选择。,.,4.复发患者的治疗：(A)早期复发(6个月)进入临床试验、支持治疗或CD33抗体治疗。(B)晚期复发(6个月)者有以下治疗选择:进入临床试验、重复原来有效的诱导治疗方案、CD33抗体治疗。,.,(三)年龄60岁，有前驱血液病史或为治疗相关性AML，进入临床试验或行异基因BMT。(四)伴有严重的脏器功能异常(与白血病无直接关系)的任何年龄患者采用最好的支持治疗。,.,2005AML患者的治疗补充意见,1.采用HD-AraC诱导治疗的患者：停化疗第710天复查骨髓，若仍残存较多白血病细胞，再用HD-AraC治疗缓解的可能较小，应进入临床试验，缓解后行同胞相合的Allo-BMT。若无供体，进入临床试验。2.双表型急性白血病：对AML治疗方案无效者，用ALL方案可能有效。,.,三中枢神经系统白血病(CNSL)的诊断和治疗NCCN不建议在诊断时即对无症状的患者行腰穿检查。有头痛、精神混乱、感觉改变的患者应先行放射学检查，排除神经系统出血或感染。这些症状也可能是由于白细胞淤滞引起，可通过白细胞分离等降低白细胞计数的措施解决。若体征不清楚、无颅内出血的证据，可在纠正出凝血紊乱和血小板支持的情况下行腰穿。脑脊液中发现白血病细胞者，应在全身化疗的同时鞘注Ara-C和甲氨喋呤。,.,也不建议对大多数CR患者进行常规的CNSL筛查，但治疗前WBC100109/L或单核细胞白血病患者例外，脑脊液阳性者应予鞘注化疗药。,.,(一)腰穿阳性、诊断时有症状1.无局部神经损伤：2次/周鞘注化疗药物直至脑脊液正常，以后每周1次4-6周。2.局部神经损伤和/或放射线检查发现引起神经病变的绿色瘤主张放射治疗；若采用鞘注，则2次/周鞘注化疗药物直至脑脊液正常，以后每周1次4-6周。(二)CR1后检查腰穿阳性但无症状2次/周鞘注化疗药物直至脑脊液正常。若患者接受HD-AraC治疗，应定期查脑脊液，至恢复正常。,.,四支持治疗(一)一般原则1.不再提倡在诱导或巩固治疗期间常规进行肠道消毒和预防性抗生素(包括抗真菌药物)的应用。2.老年患者化疗结束后即可考虑应用生长因子。3.保护性隔离措施。,.,4.血制品的应用：输注的血小板和红细胞均过滤或照射，可以避免血小板同种免疫的发生、降低巨细胞病毒感染率、降低免疫抑制患者发生GVHD(移植物抗宿主病)的机率。输血指征:(A)Hgb80g/L或出现贫血症状时输注红细胞；(B)血小板计数10109/L或有出血表现时输注血小板；(C)准备行BMT的患者输注的血制品应进行CMV检测。,.,5.WBC100109/L或有白细胞淤滞症状者可进行白细胞分离。肿瘤溶解的预防主要是碱化利尿和别嘌呤醇治疗。6.应用大剂量阿糖胞苷的患者应予盐水或皮质激素滴眼液滴眼，至停药后24小时止。,.,7.大剂量阿糖胞苷治疗的患者应密切监测肾功能、注意神经毒性的出现(尤其是肾功能不全或60岁以上)。(A)由于肿瘤溶解血肌酐迅速升高的患者应停用大剂量阿糖胞苷；(B)神经系统查体有异常或出现神经系统症状的患者阿糖胞苷应减量或不再应用大剂量阿糖胞苷。8.治疗前WBC100109/L或单核细胞白血病患者缓解后应注意腰穿监测。,.,五AML疗效标准(2004)1完全缓解(CR)(A)中性粒细胞1.5109/L；(B)血小板100109/L；(C)外周血无白血病细胞；(D)骨髓细胞面积20%，各细胞系分化成熟正常；(E)骨髓幼稚细胞5%，无Auer小体；(F)无髓外白血病(如CNSL或软组织)。,.,2治疗失败:未达CR标准者。3复发:CR患者外周血中出现幼稚细胞或骨髓中幼稚细胞超过5%(无其它原因，如骨髓再生或同时应用G-CSF、GM-CSF)。4一小部分患者骨髓中红系、粒系或巨核系出现病态造血，不管有无幼稚细胞比例的增加均预示复发的可能。,.,2005NCCNAML疗效标准,形态学无白血病状态：(1)骨髓穿刺幼稚细胞比例1.0109/L；(2)血小板计数100109/L；(3)无髓外白血病的证据；(4)形态