质量风险管理与药品检查孙京林.ppt

质量风险管理与药品检查孙京林,质量风险管理质量风险管理与药品检查,产品（药品）的质量维护贯穿整个生命周期与药品质量相关的属性始终与临床试验所用样品相一致药品GMP（2010年修订）第十四章附则三百一十一条企业可以采用经过验证的替代方法，达到本规范的要求。,产品（药品）质量,质量风险管理(QRM),定义：在整个产品生命周期中就药品的质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。与质量体系相结合，是一项指导科学性和实践性决策用以维护产品质量的过程。,药品GMP（2010年修订）第四节质量风险管理质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应与存在风险的级别相适应。,质量风险管理(QRM),质量风险管理,开发生产发运患者,好的风险管理能确保产（药）品的高质量,识别并控制潜在的质量问题,通过:,危害,定义：对健康造成的损害，包括由产品质量（安全性、有效性、质量）损失或可用性问题所导致的危害。,风险,定义：风险是危害发生的可能性及危害的严重性的集合体。可能性：危害的可能性/频率。严重性：危害的后果的严重程度。,可能性,高,中,低,风险,严重性,阶段1:风险要素,可能性、严重性、可测性(PSD),阶段2:风险及可测性的相关性,HighriskLowdetectability,LowriskHighdetectability,低可测性高风险,高可测性低风险,质量风险管理程序,启动质量风险管理程序,风险评估,风险控制,质量风险管理程序的输出/结果,风险回顾,风险管理工具,风险确认,风险分析,风险评价Evaluation,风险降低,风险接受,风险事件,不可接受,风险沟通,风险评估-定义,进行质量风险管理过程中，对用于支持风险决策的信息进行组织的过程：包含危害的确认、以及这些危害相关风险的分析和评估。,风险评估,风险确认,风险分析,风险评价,预估已确认危害的风险,系统的利用信息确认潜在的危害来源,用定量或定性的方法，比较估计的风险与已知的风险标准，以确定风险的级别。,风险评估,风险控制,风险降低,风险接受,为降低危害发生的可能性和严重性所采取的措施,接受风险的决定,风险控制：执行风险管理决定的措施,风险控制,风险沟通,风险回顾,风险事件,回顾并监控风险管理程序的输出/结果。总结关于风险的新的认知及经验。,风险回顾,风险回顾,风险事件,质量风险管理程序,对产品过程控制及变更控制等的审核,对偏差等调查得出的根本原因；召回等,计划内,计划外,风险回顾,基本的风险管理促进方法（流程图、检查表、过程映射、因果图、鱼骨图）故障模式与影响分析(FMEA)故障模式、影响及严重性分析(FMECA)故障树分析(FTA)危害分析及关键控制点(HACCP)危害可操作性分析(HAZOP)初步危害分析(PHA)风险分级和过滤其他统计支持工具,风险管理工具,PS-D,基于质量风险管理的检查,检查结果,风险-可测性,系统,关键检查,发现的缺陷,案例:乙脑灭活疫苗灭活过程,PSD1,PSD5,PSD3,PSD2,PSD4,检查最终结果,PSD3,QC,生产1,生产2,库房,QA,动物设施,案例:乙脑灭活疫苗检查结果,确定高风险和会对风险造成影响的系统,运用PSD(可能性，危害性，可发现性）概念确定在检查中须关注的高风险方面确定将会对高风险过程产生影响的所有系统确定需要被检查的关键系统确定关键系统内的高风险步骤根据以上这些方面来准备检查清单计划（附件）,主要目标,次要目标,次要目标,以主要目标和次要目标为基础进行检查,主要目标和次要目标,主要目标检查着重关注于在制定检查计划阶段中所确定的高风险区域如：无菌检测及围绕它的相关系统次要目标检查着重关注于首要关注目标外的非关键区如：记录没有同步填写设备仪器的灭菌信息没有填写进检测记录中等,高风险一般缺陷关键缺陷,中低风险一般缺陷,主要目标,次要目标,基于质量风险管理的检查,一般缺陷公司经常出现类似的重写情况，无SOP规范涂修改行为，自检时未指出问题；没有与修改相关培训的记录；检查人员无经验并且最终QA接受了此类不当行为关键缺陷伪造批记录（BPR）或A、B级区的趋势分析,一般缺陷例:一次，在WFI取样记录中涂改项目,主要目标,次要目标,基于质量风险管理的检查,系统的定义:一组功能相关的元素相互影响，互相关联，相互依赖所形成的一个复杂整体。,功能,例：无菌分装的一些相关系统和风险分级,无菌分装,洁净室消毒,QC,培训,HVAC,趋势分析,EMP,WFI,验证,H,H,H,H,H,H,H,L,X,确定子系统,系统举例:洁净室的消毒消毒剂的验证和挑战试验消毒剂的相容性轮换使用消毒剂消毒剂配制的SOPs消毒剂高压灭菌消毒剂使用频率消毒剂的记录消毒程序的培训消毒剂供应商的评估监测环境监测,例：确定无菌分装的子系统,举例:洁净级别房间的消毒,子系统风险等级评定,例：无菌分装系统,应用质量风险管理的理念进行检查准备,风险PS-D,Asepticfillingprocess,HVAC,分装工艺,WFI,QC,QA,系统,子系统,元素,无菌分装系统,对子系统的元素进行分级,例：用天平称量化学试剂校验及有效期验证（确认）及有效期使用前的确认用标准砝码确认砝码合格天平使用记录操作人员怎样使用天平的培训记录确认天平的称量范围和称重重量天平使用操作和维护保养的SOP,例：子系统的元素,子系统的元素,例：其他系统/子系统风险等级评定,定性风险优先等级,定量分级RPN风险优先数量等级判定,危害:无法确保无菌操作用数值范围表示高，中，低等级的风险,RPN范围,RPN:风险优先数量等级判定,RPN:计算这条分装线的每个操作危害:可能无法确保无菌操作,RPN范围,危害性:最高10分=事件导致无法确保无菌操作因此其结果有可能有对病人造成直接严重的影响发生的可能性:在A级环境中给胶塞填料桶中添加胶塞频繁=每小时大于1次8-10较小的频率=每小时少于1次4-7不频繁=每班少于一次1-3可发现性:对于微粒物质进行频繁检测将有利于提高可测性并降低风险对关键区域进行歇的人工检测8-10对关键区域间歇的使用探头自动检测4-7对关键区域使用连续不断的专门探头自动检测1-3,RPN:风险优先数量等级判定,西林瓶冻干后扎盖的风险评估,目的:由于预期到监管要求将有更改(EUGMP修订版附件12008，在A级环境中进行西林瓶扎盖，2010年3月强制执行。EUGMPrevisedAnnex12008,cappingvialsinGradeA,inforceMarch2010)对在非A级环境中对冻干后的西林瓶进行扎盖的操作的潜在风险进行评估。,按照工艺步骤进行风险评估,工艺流程图,无菌灌装关键偏差或或非一致性事件和相关的调查;关键偏差应当被调查并且应当扩大调查批次的范围对那些可能已经与特定的失败或偏差有关批次的进行调查,应用质量风险管理准备和执行GMP检查,检查计划清单,GMP检查清单,生产厂家,执行GMP检查,GMP检查报告,应用质量风险管理准备和执行GMP检查,应用质量风险管理准备和执行GMP检查(高风险因素),高风险因素,PSD1,PSD5,PSD3,PSD2,PSD4,检查最终结果,PSD3,QC,生产,包装,库房,QA,环境监测,检查结果,质疑“完美”结果,取样位置:尘埃粒子计数，取样管长度布点以及设置沉降菌、浮游菌取样点的原理,参考资料,PDA技术报告#44，无菌工艺质量风险管理PDATechnicalReport#44,QualityRiskMangementforAsepticProcessPDA技术报告#28，药品化学品无菌半成品工艺模拟测试PDATechnicalReport#28,processsimulationTestingforsterileBulkPharmaceuticalChemicalsISPE，制药工业洁净车间设计及建设优良工程规范ISPE,GoodEngineeringPracticesforcleanroomdesignandconstructionforPharmaceuticalIndustryICHGuidelinePharmaceuticalQualitySystemQ10.June2008ARiskManagementSolutionDesignedToFacilitateRisk-BasedQualification,ValidationandChangeControlActivitiesWithinGMPAndPharmaceuticalRegulatoryComplianceEnvironmentsInTheEU.JournalofGXPCompliance,July2006,Volume10,Number4,FailureModes:SimpleStrategiesforImprovingQualitativeQualityRiskManagementExercisesduringQualification,Validation,andChangeControlActivities-JournalofValidationTechnology,February2007,Volume13,Number2RiskManagementforPharmaceuticalChangeControl.WilliamHarclerodeandChristopheNoualhac.AmericanPharmaceuticalReview.2007,10(6),1-4.FDAGuidanceforIndustry-ChangestoanApprovedApplicationforSpecifiedBiotechnologyandSpecifiedSyntheticBiologicalProductsJuly1997HeathCanadaGuidanceDocumentPost-NoticeofCompliance(NOC)Changes:QualityDocument.EffectiveDate:September2009InspectionofUtilities-AideMemoire-PICSTRS929,Annex3WHOGoodManufacturingPractices:waterforpharmaceuticaluse.,参考资料,TRS937,Annex4Supplementaryguidelinesongoodmanufacturingpractices:validationAppendix1Validationofheating,ventilationandair-conditioningsystemsAppendix2ValidationofwatersystemsforpharmaceuticaluseRiskManagementforPharmaceuticalChangeControl.WilliamHarclerodeandChristopheNoualhac.AmericanPharmaceuticalReview.