免疫耐受形成的机制.ppt

第十二章免疫耐受,.,1,免疫耐受（Immunologicaltolerance）:机体免疫系统接触某种抗原后，针对该抗原表现为特异性无应答现象。免疫缺陷：非特异性低应答或无应答状态。,.,2,耐受原：-引起免疫耐受的抗原。自身组织抗原天然诱导耐受；非自身抗原(如细菌、病毒、毒素、异种个体组织抗原等)免疫原(刺激机体产生特异性的免疫应答)耐受原(不刺激机体产生特异性的免疫应答),.,3,第一节免疫耐受的研究历史,1945年，0wen等人,观察到异卵双生小牛（遗传基因不同）胚胎期形成的耐受；1953年，Medawar等，人工诱导耐受(图)；1968年，Mithison,诱导出成年鼠免疫耐受。牛血清白蛋白（BSA,各种剂量反复注射）成年小鼠BSA+弗氏完全佐剂不产生针对BSA的抗体。,.,4,图12-1诱导小鼠耐受示意图,.,5,第二节免疫耐受形成的机制固有性免疫耐受中枢性免疫耐受外周性免疫耐受,.,6,一、固有性免疫耐受-两种机制：A.吞噬细胞缺乏识别自身抗原的受体B.NK细胞存在抑制性受体,.,7,（一）吞噬细胞对自身抗原的耐受甘露糖受体(吞噬细胞）识别多糖(微生物)杀死微生物；不识别正常细胞（无相应多糖或被遮盖）不杀伤正常哺乳动物细胞。A.红细胞衰老死亡唾液酸结构消失暴露N-已酰葡糖胺被吞噬细胞识别吞噬；B.理化因素(如射线、药物等)细胞结构改变被吞噬细胞识别,损伤变性的自身细胞。,.,8,（二）NK细胞对自身抗原的耐受-存在KAR和KIR,只杀伤病毒感染细胞，不破坏正常细胞。病毒感染细胞KIR识别分子(如MHC-I类分子)表达抑制性信号不足NK细胞杀伤感染细胞。自身NK细胞KIR表达自身免疫病。,.,9,二、中枢免疫耐受指于中枢免疫器官（胸腺和骨髓），发育中尚未成熟的T、B淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐受。,.,10,A.胸腺内发育中的T细胞阳性选择和阴性选择识别自身抗原的未成熟T细胞凋亡。B.骨髓内发育中的B细胞(表达mIgM的未成熟B细胞)阴性选择识别自身抗原的未成熟B细胞克隆消除或处于无反应性（anergic）状态。,.,11,动物试验证明：胸腺及骨髓中的基质细胞功能缺陷T、B细胞阳性或阴性选择障碍自身反应性T、B淋巴细胞克隆清除自身免疫病。如：重症肌无力-胸腺内基质细胞缺陷,.,12,三、外周免疫耐受指在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴细胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受。,.,13,产生机制可归纳为六个方面：1克隆无反应性导致耐受2活化诱导的细胞死亡导致耐受3克隆忽视导致耐受4免疫调节细胞所致耐受5独特型网络的致耐受作用6新学说-危险模式假说的提出,.,14,1克隆无反应性（clonalanergy）导致的耐受指在某些情况下，T、B细胞虽然仍有与抗原反应的TCR或mIg表达，但对该抗原呈功能上无应答或低应答状态。,.,15,（1）成熟T细胞活化信号(两种)之一缺乏T细胞不活化，处于无反应状态。举例：A.自身组织(外周)抗原浓度低刺激信号弱T细胞不活化B.APC表达协同刺激分子(B7、LFA-1及CD40等)异常提供第二信号不足C.活化T细胞(自身反应性)表达CTLA与B7分子结合抑制性信号T细胞不活化,.,16,（2）成熟B细胞缺少刺激信号处于无反应状态。举例：自身反应性T细胞被清除或无功能无第二信号刺激B细胞B细胞的活化抑制。,.,17,2活化诱导的细胞死亡（activationinducedcelldeath,AICD）导致的耐受FasL(自身反应性T细胞)+Fas(自身反应性B细胞)启动AICD针对自身抗原的细胞消除。动物实验证明：如果Fas基因和FasL基因发生突变,引起自身免疫病。,.,18,3克隆忽视（clonalignorance）导致的耐受“隐蔽抗原”（如甲状腺球蛋白、髓磷脂碱性蛋白、晶体、精子等）不与免疫细胞接触逃避免疫系统作用。,.,19,4免疫调节细胞所致的耐受调节性T细胞分泌TGF-、IL-10、IL-4等抑制性细胞因子抑制Th和CTL、B淋巴细胞的免疫应答。举例：淋巴细胞（CD25CD4T细胞，免疫耐受小鼠）转输给正常小鼠引起对相同抗原（同耐受小鼠）的耐受。,.,20,5独特型网络的致耐受作用可能机制为：独特型决定簇(B细胞)+抗独特型抗体B细胞膜被破坏或抗体产生受抑制独特型抗原决定簇(T细胞)+抗独特型抗体T细胞活化受抑制,.,21,6新学说-危险模式(dangermodel)假说的提出认为机体免