KS-发热PPT课件.ppt

发热,概述,一、正常体温的相关概念,正常体温正常人体温相当稳定，维持在37C左右,波动一般不会超过1C。,散热,产热,正常体温调节基本机制示意图,视前区下丘脑前部（POAH),调定点,深部温度感受器,外周温度感受器,汗腺,外周血管,骨骼肌,散热,产热,平衡,（蒸发、辐射、对流、传导）,体温的相对稳定是在体温调节中枢的调控下实现的。高级中枢:视前区下丘脑前部(POAH)，次级中枢:延髓、脊髓，对体温信息有整合作用调定点学说(SetPoint,Sp）,整合器,感受器,效应器,恒温动物有一确定的调节体温定点的数值（如37摄氏度），体温调节机构围绕着这个调定点来调控体温。当体温偏离这个数值，则通过反馈系统（外周和体核的温度感受器）将偏差信息传输到控制系统（下丘脑体温调节中枢），后者将这些信息综合分析，与调定点比较，然后通过对效应器（散热和产热）的调控，将中心温度维持在与调定点相适应的水平。,调定点学说(SetPoint,Sp）类似于恒温器,“调定点”上移的本质是POAH的热敏神经元被抑制，而POAH的冷敏神经元被兴奋。热敏神经元：随体温增高活动增强，可引起散热反应；冷敏神经元：随体温降低而活动增强，可引起产热反“调定点”上移后，调节体温的功能依然正常，只不过在高水平（比如在39C)下进行调节。,发热表现为体温升高体温的升高就是发热？,病理性,发热（调节性体温升高）(体温调定点),生理性,剧烈运动女性月经前期与妊娠期应激,过热(被动性体温升高）(体温调定点),37,37,正常,发热,37,Setpoint,BT,调定点上移,37,过热,(一)发热的概念,调节性体温升高(0.5C),发热：机体在致热原作用下，体温调节中枢的调定点上移引起的调节性体温升高超过正常值的0.50C,注意：（1）发热体温升高（2）发热时无体温调节障碍,(二)过热体温调节机制失调或调节障碍，使得机体不能将体温控制在与调定点相适应的水平而引起的非调节性的体温升高。,过度产热,散热障碍,体温调节中枢功能障碍,被动性体温升高,体温超过调定点水平,癫痫大发作甲亢,某些全麻药,中暑,汗腺缺陷症,下丘脑损伤,出血,炎症,过热和发热的比较,无致热原（体内因素周围环境温度过高）,有致热原,调定点无变化,调定点上移,物理降温,对抗致热原,过热发热,第二节原因和发病机制,发热的发生机制比较复杂，目前有不少仍未查明，但主要的和基本的已经比较清楚，目前认为发热主要是由于：,体温,下丘脑体温调节中枢,体温调定点,产EP细胞,发热激活物,EP,发热是由某些外源性或内源性的物质刺激机体产生内生致热原引起的。,？,途径,释放介质,（内生致热原）,一、发热激活物,能刺激机体某些细胞产生致热性细胞因子（也称为内生致热原（EP）的物质都称为发热激活物。,外致热原：来自体外的致热物质，主要包括病原微生物及其产物、外源的非微生物类发热激活物。（细菌、病毒、真菌、螺旋体、疟原虫),体内产物：抗原抗体复合物、类固醇、代谢产物,发热激活物的种类,革兰阳性细菌（葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、白喉杆菌和枯草杆菌）,（一）外致热原,细菌,葡萄球菌,链球菌,白喉杆菌,可溶性外菌素致热外毒素白喉毒素,致热成分包括全菌体、菌体碎片及释放的外毒素,革兰阴性细菌（大肠杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌、伤寒杆菌、志贺杆菌）,致热成分包括全菌体、菌壁的肽聚糖、脂多糖（LPS）【内毒素（ET）】,大肠杆菌,淋球菌,分枝杆菌（结核杆菌）致热成分包括全菌体、菌壁的肽聚糖、多糖和蛋白质,病毒（流感病毒、SARA病毒、麻疹病毒、柯萨奇病毒）,流感病毒,SARS,麻疹病毒感染,致热成分为全病毒体、血细胞凝集素,其他微生物真菌：白色念珠菌、新型隐球菌、组织胞浆菌、球孢子菌,口腔白色念珠菌感染,白色念珠菌,致热成分为全菌体、夹膜多糖、蛋白质,螺旋体：钩端螺旋体、回归热螺旋体、梅毒螺旋体,致热成分为溶血素、细胞毒因子、代谢裂解产物,钩端螺旋体,梅毒螺旋体,疟原虫：致热成分为裂殖子、代谢产物,间日疟原虫,疟原虫的裂殖子,（二）体内产物,抗原抗体复合物(系统性红斑狼疮，类风湿，皮肌炎，荨麻疹等)非传染性致炎刺激物(尿酸盐结晶，硅酸盐结晶，细胞因子，组织坏死释放的发热激活物）致热性类固醇(睾酮中间代谢物本胆烷醇酮，石胆酸),产内生致热原细胞在发热激活物的作用下，产生和释放的能引起体温升高的物质。是一组不耐热的具有致热活性的小分子蛋白质。,内生致热原的概念,二、内生致热原,(一)内生致热原的种类,白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)干扰素(interferon,IFN)白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6),白细胞介素-1（IL-1）,支持依据：微电泳法：IL-1受体密度最大的区域在最靠近体温调节中枢的下丘脑外面提纯IL-1POAH热敏神经元放电频率散热T冷敏神经元放电频率产热IL-1给鼠、兔iv发热小剂量单相热大剂量双相热ET引起的发热中，循环内也有大量IL-1,性质：多肽类物质，分子量为17kD，不耐热，700C30min失活产生的细胞：单核、巨噬、内皮、星状、肿瘤细胞等两种亚型：IL-1和IL-1致热特点：大剂量应用时产生双相热，被水杨酸钠阻断，反复注射不产生耐受性,肿瘤坏死因子（TNF）,支持依据：TNFiv发热，可被环加氧酶抑制剂布洛芬阻断一般剂量单相热大剂量双相热脑室内注射发热，并伴有PGETNF在体内和体外都能刺激IL-1的产生。,第一峰是TNF作用于体温调节中枢第二峰是通过IL-1所致,性质：小分子蛋白，不耐热，700C30min失活产生细胞：巨噬细胞和淋巴细胞等两种亚型：TNF-和TNF-致热特点：作用较强，也可被环氧化酶抑制剂布洛芬所阻断，大剂量应用时产生双相热，反复注射不产生耐受性,干扰素（IFN）,性质：蛋白质，不耐热，600C40min失活，具有抗病毒、抗肿瘤作用产生细胞：主要为白细胞亚型：多种，其中IFN和IFN与发热有关致热特点：引起单相热，反复注射产生耐受,支持依据：IFN可引起人和动物发热，并有剂量依赖性；可引起脑内或组织切片中PGE含量升高。,白细胞介素-6（IL-6）,性质：184个氨基酸组成的蛋白质产生细胞：单核、内皮、成纤维等多种细胞，能被ET、IL-1、TNF、血小板生长因子诱导。致热特点：较弱。可被环氧化酶抑制剂阻断,支持依据：IL-6能引起各种动物的发热反应；iv或脑室内注射IL-6T，可被布洛芬和吲哚美辛阻断;动物发热期间，血浆或脑脊液中IL-6的活性;用IL-1抗血清阻断LPS性发热，同时也抑制了IL-6的.,白细胞介素2（IL-2）也可诱导发热，但发热反应出现较晚；另外还可诱导人单核细胞产生TNF、IFN，因此有人认为IL-2可能是通过其他的EP间接引起发热，其本身有可能是一个激活物。其他如：巨噬细胞炎症蛋白-1、睫状神经营养因子、IL-8、内皮素等也被认为与发热有一定的关系,来源单核、巨噬巨噬淋巴单核,成分糖蛋白蛋白质糖蛋白蛋白质,分子量7KD1725KD1517KD21KD,耐热性不耐热不耐热不耐热不耐热,致热双峰热小：单峰热单峰热单峰热大：双峰热,耐受性不产生不产生产生不产生,时间（分）,体温,单峰热：直接作用于体温调节中枢；双峰热：第一峰多由于直接作用于体温调节中枢引起，第二峰由于产生另一种物质作用于体温调节中枢。,产EP细胞,单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、淋巴细胞、星型胶质细胞、小胶质细胞以及肿瘤细胞等,所有能够产生和释放EP的细胞都称之为产EP细胞,(二)内生致热原的生成和释放,EP在细胞内合成后即释放入血,第一种方式（在上皮细胞和内皮细胞）发热激活物中的脂多糖（LPS）血清中的LPS结合蛋白（LBP）可溶性CD14（sCD14）LPS-sCD14复合物作用于受体,产EP细胞的激活,（作为载体）,第二种方式：（在单核细胞或巨噬细胞）LPS-LBP细胞表面CD14复合物激活细胞,（mCD14）,三、发热时的体温调节机制,(一)体温调节中枢,发热激活物,调定点上升,调节中枢,正调节中枢负调节中枢,正调节中枢位于:视前区-下丘脑前部(POAH),负调节中枢位于:中杏仁核(MAN)腹中膈(VSA),正负调节相互作用的结果决定调定点上移的水平及发热的幅度和时程,冷敏神经元兴奋产热热敏神经元兴奋散热,体温,体温调定点,？,产EP细胞,发热激活物,EP,(二)EP信号传入体温调节中枢的途径,通过下丘脑终板血管器(OVLT)位于视上隐窝上方，紧靠POAH,是血脑屏障的薄弱部位。存在有孔cap,对大分子物质有较高通透性1）EP弥散入血管周隙，被POAH神经元末梢识别2）EP被小胶质细胞、神经胶质细胞识别，产生新的信息，传入POAH,通过刺激迷走神经通过迷走神经作用于脑干的去甲肾上腺素神经元，将信息作用于POAH,经血脑屏障直接进入1)在BBB的cap床部位分别存在有IL-1、IL-6、TNF的可饱和转运机制；2)EP也可能从脉络丛部位渗入或易化扩散入脑，通过脑脊液循环到达POAH。,EP,巨噬细胞,巨噬细胞,POAH神经元,POAH神经元,第三脑室视上隐窝,视神经交叉,毛细血管,OVLT区,体温,体温调定点,？,产EP细胞,发热激活物,EP,(三)EP升高调定点的机制（调节介质）,EP并不直接作用于“调定点”神经元，而是通过刺激相应的细胞或神经元，释放某些中枢介质来改变调定点。,正调节介质,负调节介质,无论EP是否通过血脑屏障到达下丘脑，它们引起发热都有一个潜伏期，提示EP需要一定作用方式才能引起发热,前列腺素（PGE）Na+/Ca2+比值环磷酸腺苷（cAMP）促肾上腺皮质激素释放素（CRH）一氧化氮（NO）,发热中枢正调节介质,支持依据：PGE注入动物脑室发热EP注入脑室体温升高，脑脊液中PGEEP+下丘脑组织合成、释放PGEPGE合成抑制剂有解热作用，同时脑脊液中PGE也,前列腺素E（PGE）,EP性发热的同时脑脊液中PGE2明显PGE2直接灌注脑室时引起发热，且呈量效依赖关系引起体温升高的潜伏期比EP短环氧合酶抑制剂对IL-1、IL-6及TNF性发热具有解热作用PGE2影响热敏神经元的放电性质与EP相似,依据：动物脑室灌注0.9%NaCl体温蔗糖溶液体温不变Ca2+体温降钙剂EGTA体温cAMP,Na+/Ca2+比值,脑室内灌注Na+时体温，灌注Ca2+时体温降钙剂（如EGTA）灌注时体温，且脑脊液中cAMP明显预先灌注CaCl2可阻断EGTA的致热作用，同时也抑制脑脊液中cAMP,EP下丘脑Na+/Ca2+cAMP增加调定点上移,环磷酸腺苷（cAMP）,外源性cAMP脑内注射引起发热，潜伏期较EP明显为短外源性cAMP的中枢致热作用可被磷酸二酯酶抑制剂（减少cAMP分解）增强，被磷酸二酯酶激活剂（加速cAMP分解）减弱在某些发热激活物、EP及PGE引起的发热时，脑脊液cAMP明显，且与发热效应呈正相关过热（无调定点的改变）时cAMP不发生明显改变,支持依据：IL-1、IL-6均能刺激离体或在体下丘脑释放CRH，使动物脑温和结肠温度明显升高CRH单克隆抗体中和CRH抑制CRH作用或CRH-R拮抗剂抑制IL-1、IL-6等EP性发热,促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）分布于室旁核和杏仁核，CRH不仅介导发热反应，还介导非体温性急性期反应。,一氧化氮（NO）作为一种神经递质，广泛分布于中枢神经系统与发热有关的可能机制：作用于POAH、OVLT，介导发热时的体温上升刺激棕色脂肪组织的代谢使产热增加抑制发热时负调节介质的合成与释放,发热中枢负调节介质,精氨酸加压素（AVP）黑素细胞刺激素（-MSH）脂皮质蛋白-1（lipocotin-1）,精氨酸加压素（AVP）下丘脑神经元合成的一种9肽后垂体激素，广泛分布于中枢神经系统的细胞体，轴突和神经末梢，以下丘脑视上核和室旁核含量最丰富，在下丘脑外区，尤其OVLT、VSA、MAN含量丰富。依据：把微量AVP引入VSA，能抑制ET性、PGE和IL-1性发热；在不同的环境温度中，AVP的解热作用对体温调节的效应器产生不同的影响：250C：加强散热；40C：减少产热,是通过中枢机制来影响体温,AVP拮抗剂可阻断AVP的解热作用IL-1性发热可被AVP减弱，但脑内注射AVP拮抗剂可完全抑制这种解热效应。主要是通过V1受体起作用,黑素细胞刺激素（MSH）（最强的解热物）依据：脑室内或静脉内注射MSH都有解热作用，并且在不影响正常体温的剂量下就表现出明显的解热作用。在EP引起的发热期间，脑室中隔区MSH含量升高内源性MSH能限制发热的高度和持续时间MSH解热作用与增强散热有关脂皮质蛋白1钙依赖性磷脂结合蛋白，在体内分布广泛，主要存在于脑、肺等器官中。研究表明：糖皮质激素发挥解热作用依赖于脑内脂皮质蛋白-1的释放；向大鼠中枢内注射重组的脂皮质蛋白-1，可明显抑制IL-1、IL-6、IL-8、CRH诱导的发热。,产EP细胞,发病机制示意图,EPs(IL-1、TNF、IFN、IL-6、IL-2等,血脑屏障,OVLT,迷走N?,体温调节中枢（正调节：POAH，负调节：(VSA、MAN）,PGE、Na+/Ca2+cAMP、CRHNO,AVP？、-MSH？AnnexinA1,调定点,交感N（+）,运动N（+）,皮肤血管收缩,代谢,骨骼肌紧张、寒战,散热,产热,体温（发热）,发热激活物（外致热原、免疫复合物、类固醇）,发热的时相（热代谢特点）,发热的时相,典型的发热过程分为3个阶段。,体温上升期是指调定点上移后，传出神经系统控制产热增加、散热减少，体温升至新调定点水平的一段时间,（1）热代谢特点：产热，散热，产热散热，体温（2）临床表现：畏寒、皮肤苍白，寒战、鸡皮疙瘩（3）机制:1）产热增加：代谢率（交感神经兴奋与急性期反应蛋白的作用）寒战（平时被热敏神级元抑制的寒战中枢，由于此时有冷刺激而解除抑制，表现为兴奋）2）散热减少：调定点，正常的体温变成了冷刺激，通过交感神经使皮肤血管收缩和血流,高温持续期（高峰期或稽留期）当体温升高到调定点的新水平时，便不再继续上升，而是与这个新调定点相适应的高水平上波动,（1）热代谢特点：核心温度达到新调定点，在较高水平上，产热散热（2）临床表现：酷热（皮温高于正常），皮肤发红、干燥（3）机制：体温升高已与调定点新水平一致，故寒战停止。体温中枢在较高水平上调节体温，出现散热反应，血管扩张，血流量，鸡皮疙瘩消失。皮肤水分蒸发，皮肤口唇干燥,体温下降期（退热期）由于发热激活物、EP及中枢发热介质的消除，调定点回到正常水平，机体散热反应明显,（1）热代谢特点：散热，产热，体温开始下降，恢复到正常调定点水平（2）临床表现：大汗，体温，皮肤潮红，脱水、休克（3）机制:1）散热增加：血温高于调定点，POAH的热敏神经元兴奋，散热。交感神经紧张性，血管扩张，出汗散热。2）产热减少：冷敏神经元抑制，产热减少,发热的时相及热代谢特点,体温上升期,皮肤苍白、四肢冷厥“鸡皮”恶寒寒战,高峰期,自觉酷热皮肤干燥、发红,退热期,出汗、皮肤血管扩张,热代谢特点,产热散热,产热=散热，高水平调节,产热散热,交感神经兴奋，皮肤血管收缩交感神经兴奋，竖毛肌收缩皮肤温度，兴奋皮肤冷觉感受器骨骼肌不自主、节律、周期性收缩,中心体温上移的“调定点”“冷反应”冲动停止，血管扩张,“调定点”回复至正常，中心体温“调定点”，散热反应，交感神经。,第三节功能和代谢变化,体温升高，物质代谢加快，代谢率增高。原因：EP作用后，体温调节中枢对产热进行调节，提高骨骼肌的物质代谢，使调节性产热增多；体温升高引起的代谢率增高。1糖代谢：发热时产热糖分解代谢糖原储备乳酸寒战时肌肉活动量大，需氧量大糖酵解乳酸,一、物质代谢的改变,体温每升高1C，基础代谢率升高13%,2脂肪分解代谢加强发热时，糖原储备不足食欲差，营养摄入不足动员脂肪交感神经兴奋脂解激素分泌,3蛋白质分解加强PGE增多，使骨骼肌蛋白分解增加提供游离氨基酸进入肝用于合成急性期反应蛋白,4水，盐及维生素代谢体温上升期：肾血流量尿量Na+Cl-排泄高温持续期：皮肤，呼吸道水分蒸发脱水退热期：尿量恢复、大量出汗Na+Cl-排泄长期发热病人，由于糖、蛋白质、脂肪分解代谢增强，也可使维生素消耗增多。,中枢神经系统兴奋性循环系统心率呼吸系统兴奋性消化系统功能,二、生理功能改变,1中枢神经系统的功能变化：神经系统兴奋性：烦躁，谵妄，头痛持续性高热病人神经系统可处于抑制状态：可能与IL-1有关（可诱导睡眠）小儿高热易出现抽搐-热惊厥（一般见于6月6岁儿童，可能与小儿CNS发育未成熟有关）,HR*：血温刺激窦房结HRCO交感肾上腺髓质系统（+）对心肌劳损或有潜在性心脏病人应注意可能诱发心衰Bp：体温上升期：HR、外周血管收缩Bp高热期、退热期：外周血管舒张Bp可轻度,体温每升高1C，心率约增加18次/分,2循环系统的功能变化：,代谢加强，耗O2量和CO2生成量,3呼吸系统的功能变化：血温升高刺激呼吸中枢呼吸加强代谢加快，CO2,4消化系统的功能变化：交感神经兴奋副交感神经抑制消化液食欲差，腹胀，便秘水分蒸发因此，发热病人应给予的饮食为：多饮水、高糖、低脂、适量蛋白质、足量维生素的食物,（散热作用）,提高呼吸中枢对CO2的敏感性,即有有利的一面，也有不利的一面1抗感染能力：一