药物基因组学.ppt

药物基因组学,张巍,概念及研究背景研究内容与目的研究方法和技术案例,药物基因组学概述,药物基因组学的诞生早在20世纪50年代，人们就发现不同的遗传背景会导致药物反应的差异，如一些遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷患者在接受抗疟药伯氨喹治疗后，引发严重的溶血。1959年Vogel提出的“遗传药理学”就是药物基因组学的一种雏形，它从单基因的角度研究遗传因素对药物代谢和药物反应的影响，特别是遗传因素引起的异常药物反应。药物疗效的个体差异性,药物基因组学（pharmacogenomics）是研究DNA和RNA特征的变异与药物反应相关性的科学，即研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间的关系。它是一门研究影响药物吸收、转运、代谢、清除、效应等个体差异的基因特性，即决定药物行为和敏感性的全部基因的新学科。主要阐明药物代谢、药物转运、和药物靶分子的基因多态性与药物效应及不良反应之间的关系，并在此基础上研制新的药物或新的用药方法。,研究动态,基本原理,药物基因组学=基因功能学+分子药理学不是以发现人体基因组基因为主要目的，而是相对简单地运用已知的基因理论改善病人的治疗。也可以这么说，药物基因组学以药物效应及安全性为目标，研究各种基因突变与药效及安全性的关系。,药物基因组学研究内容与目的,研究内容药物基因组学研究药物效应的个体间差异，以基因多态性为基础，针对不同个体基因型进行个性化治疗。其研究内容包括药物效应的基因型预测和基因组学在医药上的应用，在分子水平上证明和阐述药物疗效、药物作用的靶位、作用模式和毒副作用。,研究目的合理用药,个性化治疗新药的发现和开发药物经济学意义,为什么药物疗效不一样?,药物受体基因多态性大多数药物作用于药物靶蛋白，使其产生药理学效应，如受体、酶或涉及信号转导、细胞周期调控或其他细胞功能的蛋白质。许多编码药物靶蛋白的基因具有多态性。药物靶蛋白的基因多态性对于药物作用可有明显的影响。已发现25种以上药物靶蛋白的遗传变异能影响药物效应。药物从进人体内到发挥作用直至被清除，是一个较为复杂的过程。在这个过程中的任何一个环节出现问题都可能引起药物效应的各种异常。药物作用的差异可以是药物动力学或药效学差异。,个性化治疗,MichaelKauffman预言，未来疾病的划分将基于生物作用机制和分子标记。利用药物基因组学的技术和方法，实现个性化、可预测、可预防的治疗策略，由此可发展为临床药物基因组学(clinicalpharmacog-enomics)。,基因基因变异药酶的多样性,基因多态性示意图,(主要有四种形式),(主要有四种形式),药物作用的差异性,药物基因组学研究方法和技术,表型(phenotype)和基因型(genotype)分析连锁分析(linkageanalysis)和关联分析(associationanalysis)药物效应图谱(medicineresponseprofiles,MRPs)单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphisms,SNPs)芯片技术表达水平多态性分析,单核苷酸多态性SNPs,SNPs是SingleNucleotidePolymorphisms的缩写,称为单核苷酸多态性。简单地讲,它是指基因组DNA序列中由于单个核苷酸(A,T,C,G)的替换而引起的多态性。因此,通常所说的SNPs不包括碱基的插入、缺失以及重复序列拷贝数的变化(Brookes,1999)。一个SNP表示在基因组某个位点上有一个核苷酸的变化,主要由单个碱基的转换以及颠换所引起。具有已知性、可遗传性、可检测性，用于疾病基因的定位、克隆和鉴定。,应用,药物经济学是一门新兴的学科，它不仅注重药物治疗的成本，同时也关注药物治疗的结果。药物基因组学的产品无疑具有以下竞争的优势：节约医疗保险费用；增加首剂处方的有效性，减少病人就诊次数；减少无效处方的可能性；避免毒副反应等。对于每一个药物来说，大约有10%40%对人无效，对百分之几或更多的人有副作用。如果制药公司利用药物基因组学理论可以事先预见结果或筛选试验人群的话，其成功率就会高得多。,药物基因组学应用案例,癫痫是一种临床常见的由多病因引起的慢性反复性发作的神经系统常见疾病,具有发病率高、病程长、治愈率低等特点,主要通过长期合理服用抗癫痫药物(AEDs)来控制疾病发作。临床发现,抗癫痫药物的疗效和副作用存在着显著的个体差异,患者诊断相同,同一药物治疗,血药浓度与疗效却相差甚远。有的患者用到最大耐受剂量时,仍不能控制发作;而有的患者用常规剂量,就出现严重的药物副作用。现已发现这种个体差异是由于某些基因多态性引起。药物基因组学从根本上阐明了遗传因素对药物反应的影响以及基因变异所致的不同个体对药物的不同反应,在AEDs的代谢、转运、不良反应等方面均存在变异基因,并影响抗癫痫药的疗效,与抗癫痫药相关的基因及其产物和功能,YP2C19CYP2C19酶参与羟化反应情况CYP2C9CYP2C9酶参与CYP3ACYP3A酶参与CYP2D6CYP2D6酶参与CYP2C8CYP2C8酶参与PXR孕烷X受体间接参与UGT1A6尿嘧啶二磷酸核苷转移酶参与葡萄糖醛酸途径MDR1P-糖蛋白跨膜转运SCN1A钠离子通道亚单位钠离子跨膜转运HLA人类白细胞抗原严重的皮肤不良反应,抗癫痫药物苯妥英钠药动学研究,苯妥英钠的代谢一般分为快代谢和慢代谢2种表型,其中慢代谢者代谢底物的能力减低,血药浓度增高,引起与血药浓度相关的药物副作用。CYP2C9基因杂合子(*1/*3)携带者,对苯妥英钠的代谢能力仅为野生型纯合子(*1/*1)携带者的4%6%,因此,杂合子患者应较野生型纯合子患者,每日用药量要低。,抗癫痫药物苯妥英钠药动学研究,应用变性高效液相技术,分析单一服用苯妥英钠药物的32例患者中CYP2C19和CYP2C9等位基因变异,发现CYP2C19*2、CYP2C19*3和CYP2C9*3等位基因频率分别为31%,8%和6%。根据携带CYP2C19和CYP2C9突变等位基因的数量,将患者分为强代谢者(EM)、中间代谢者(IM)与弱代谢者(PM),应用荧光偏振免疫法测定患者苯妥英钠的血药浓度发现,PM患者服用同等剂量苯妥英钠时,血药浓度比EM患者高34%(P0.01)。为此可根据患者CYP2C19和CYP2C9基因型,预测患者的药物浓度。,试验中失败的药物都有可能“推倒重来”。已被淘汰的或未被批准的药物中，可能存在对某些病人有很好疗效的药物。如果对这类药物配上基因标签，表明对某类人群有效，那么应用基因芯片技术对特定人群的前期基因诊断，可能有助于新药的开发。另外，由于基因组学规模大、手段新、系统性强，药物基因组学可以直接加速新药的发现。,应用,参考文献,PPT药物基因组学与个体化给药尹东锋兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科PPT药物基因组学与个体化用药孙忠实国家卫生部全国合理用药监测系统王宝雷.基因组学对基于结构的药物设计的影响J.化学进展.vol.15no.6周燕刚.药物基因组学与个体化用药J.中南药学.2007.5黄越,杨静芳,齐晓涟,等.CYP2CI9和CYP2C9基因型与