（参考课件）2018最新肝癌诊疗新进展.pptx

肝癌诊疗现状与展望,5-y:12%-25%,5-y:5%-15%,HCC的危险因素及进展,肝癌基因组中体细胞基因获得性改变的全基因组模式图,TateishiR%OmataM.NatRevGastroenterolHepatol2012;9:69-70,Normal,Inflammation,Cirrhosis,Ductularreactions,Dysplasia,HCCincirrhoticbackground,HCCinnon-cirrhoticbackground,HCC癌变过程中病理组织学改变,RamakrishnaG,etal.LiverCancer2013;2:367-383,微小肝癌至大肝癌的生长类型,CongWM,WuMC.HepatolInt2013;7:805-812,HCC癌变过程中肝组织细胞学改变,RamakrishnaG,etal.LiverCancer2013;2:367-383,肝脏结节的主要病理特征血供,Lossofvisualizationofportaltractsanddevelopmentofnewarterialvessels,原发性肝癌新发和死亡病例(2012),782000,x103,395000,6,TorreLA,etal.CACancerJClin,2015;FerlayT,etal.GLOBOCAN2012,中国癌症发病与死亡比较（2011-2012）,中国肝癌年龄别发病率和死亡率,ZuoTTetal.ChinJCancer2015;34:508-513,肝癌的诊断,血清标志物甲胎蛋白(AFP)甲胎蛋白异质体(AFP-L3)脱-羧基凝血酶原(des-carboxyprothrombin,PIVKA)磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(glypican-3,GPC3)高尔基蛋白73(Gorgiprotein73,GP73)miRNA-199a/b-3p/-22/-26a/-122-122,192,21,223,26a,27a,801/-221,肝细胞癌分子诊断,Pathologicmarker：GPC3,HSP70,GS3-GeneSignature:GPC3,LYVE1,Survivin13-GeneSignature：TERT,TOP2A,PDGFRA,Foldchange(Log2scale),Llovet48:S20-S37,肝癌诊断分子模型基因芯片筛选出5个肝癌候选诊断基因（GPC3、PEG10、MDK、SERPINI1和QP-C）建立肝癌诊断分子模型诊断准确率：非肝癌100（正常肝和慢性肝病）、肝癌84（AFP阴性、小肝癌）,ClinCancerRes,肝细胞癌血浆microRNA诊断,miR-122,miR-192,miR-21,miR-223,miR-26a,miR-27a,miR-801,EarlyHCC,AFP(-)HCC,JClinOncol,2011;38(21):2697,慢性肝病或/和肝硬化患者(AFP+US),发现结节,无结节,诊断HCC，进入治疗流程,1cm,每3个月,复查US,保持不变,病灶增大/声像改变,进入其他按病灶大小诊断的流程,1cm,一种动态增强检查(CT/MRI/US造影),无典型表现,典型表现,AFP-,AFP+,典型表现,AFP+,AFP-,动态增强CT或MR平扫+动态增强,有结节,无结节,无典型表现,按病灶大小进入随访或其他诊断流程,AFP+影像学随访/2-3月,(AFP+US)/6月,另一种动态增强检查,明确诊断,不能明确,肝细胞癌诊断流程,原发性肝癌的治疗,肝切除术肝移植术介入治疗-肝动脉化疗栓塞消融治疗放射治疗化学药物治疗生物治疗、分子靶向治疗中医药治疗抗病毒治疗,2016BCLCHCC临床分期和治疗策略,BruixJ,ReigM,ShermanM,Gastroenterology(2016),150(4):835-853.,19,JournalofHepatology201460,1268-1289DOI:(10.1016/j.jhep.2014.01.021),Copyright2014EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiverTermsandConditions,ICC临床分期和治疗策略,TheHKLCprognosticclassificationscheme,Gastroenterology2014;146(7):1691-1700,HCC,PS02,PS34,Child-PughA/B,Child-PughC,全身状况,肝功能,肝外转移,无,有,无,有,3cm,3cm,4个,23个,支持治疗,支持治疗肝移植,TACE放疗分子靶向系统化疗等,TACE手术切除/+消融分子靶向系统化疗,手术切除TACE/消融肝移植,手术切除消融5cm肝移植,治疗选择,TACE手术切除放疗分子靶向系统化疗,1个,肝细胞癌分期及治疗模式,a期,b期,a期,b期,a期,b期,期,分期,HCC手术切除与TACE的比较(可切除病例,2000-2010),复旦大学中山医院肝癌研究所,肝切除术治疗BCLCB/C期HCC取得较佳生存获益,小肝癌射频消融与肝切除术的疗效（16103例荟萃分析）,RFAHRP5cm总体生存率(%)3年78.683.90.0015年60.871.40.001无瘤生存率(%)3年015年26.637.80.0013cm总体生存率(%)3年81.285.70.0095年61.871.90.001无瘤生存率(%)3年42.557.20.0015年27.837.30.012cm总体生存率(%)3年80.683.70.415年69.074.20.33无瘤生存率(%)3年52.453.70.995年42.541.60.81,XuQ,etal.SciRep,2014;4:7252,小肝癌射频消融与肝切除术的疗效,P0.00001,XuQ,etal.SciRep,2014;4:7252,HCC分子发病机制涉及多条信号通路,Wnt,EGFR,Raf/MAPK,Akt,Jak/Stat,VEGFR,HCC分子发病机制极其复杂，涉及多条信号通路：信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活异常的生长因子激活(TGF-,EGFR)细胞分裂信号途径的持续活化(Raf/MEK/ERK,PI3K/AKT,Wnt)抗细胞凋亡信号途径失调(p53,PTEN)新生血管异常增生(如VEGF途径),促进肿瘤生长及进展,HanahanD,WeinbergRA.Cell2000;100:5770,Targets359(4):378-90.2.ChengAL,etal.LancetOncol.2009Jan;10(1):25-34.,SHARP研究1：索拉非尼延长中位OS达2.8个月,Oriental研究2：索拉非尼延长中位OS达2.3个月,0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,时间(天),0,100,200,300,400,500,600,索拉非尼中位OS:6.5月,安慰剂中位OS:4.2月,HR:0.6895%CI:0.50-0.93P=0.014,索拉非尼中位OS:10.7月,安慰剂中位OS:7.9月,时间(周),0,80,8,16,24,32,40,48,56,64,72,700,HR:0.6995%CI:0.55,0.87P=0.00058,生存率,OverallSurvival(OS)，总生存期,生存率,肝细胞癌分子靶向治疗随机对照期临床试验,TreatmentLineControlNumberOS(m)ResultSorafenibFirstPlaceboSHARP60210.7vs7.9YesFirstPlaceboOriental2266.5vs4.2YesBrivanibFirstSorafenib11559.9vs9.5NoSecondPlacebo3959.4vs8.2NoSunitinibFirstSorafenib10747.9vs10.2NoLinifanibFirstSorafenib10359.1vs9.8NoEverolimusSecondPlacebo5467.65vs7.33NoRegorafenibSecondPlacebo57310.6vs7.8YesRamucirumabSecondPlacebo5659.2vs7.6NoADI-PEG20SecondPlacebo800Ongoing,30,试验设计：随机，双盲，安慰剂对照，国际多中心目标患者：索拉非尼治疗进展的HCC患者,分层：1.地理区域(亚洲vs.其他地区)*亚洲患者最多占40%2.肝外转移/大血管侵犯(存在与不存在)3.AFP水平(400ng/mLvs.400ng/mL)4.ECOGPS(0vs.1),BSC包括同时进行这些治疗：抗生素，止痛药，放疗止痛（仅限于骨转移），皮质激素类，输血，心理治疗，生长因子，姑息性手术，或任何其它对症治疗除开其他在研的抗肿瘤药或抗肿瘤化疗/激素/免疫疗法,随机化,2:1,瑞戈非尼160mg(4x40mg)poqd,连续3周/停药1周(4周一疗程)+BSC,安慰剂与实验组一致连续3周/停药1周(4周一疗程)+BSC,N=530,瑞戈非尼二线治疗HCC期研究,ClinicalTIdentifier:NCT01774344,31,瑞戈非尼用于HCC二线治疗的总生存期（OS）,瑞戈非尼,Presentedat:2016WorldCongressonGICancer;June28-July2,2016;Barcelona,Spain.AbstractsLBA03.,随机分组后时间(月),生存率(%),存在风险患者数,瑞戈非尼,安慰剂,安慰剂,瑞戈非尼用于HCC二线治疗的无进展生存期（PFS）,随机分组后时间(月),无进展生存率(%),存在风险患者数,瑞戈非尼安慰剂,瑞戈非尼,安慰剂,基于mRECIST标准,Presentedat:2016WorldCongressonGICancer;June28-July2,2016;Barcelona,Spain.AbstractsLBA03.,瑞戈非尼用于HCC二线治疗的TTP,疾病进展率(%),随机分组后时间(月),存在风险患者数,瑞格非尼安慰剂,依据mRECIST,Presentedat:2016WorldCongressonGICancer;June28-July2,2016;Barcelona,Spain.AbstractsLBA03.,瑞戈非尼,安慰剂,Researchdesign：Multiplecenters,randomization,doubleblind,placebo-controlPrimaryendpoint:overallsurvival,阿帕替尼二线治疗期临床试验,ClinicalTIdentifier:NCT02329860,35,增殖EGFRRas/MAPKAKT/mTORWnt/-catenin凋亡SurvivinTrailBCL-2转移GPC-3血管生成VEGFR,肝细胞癌新的靶向治疗方案,VillanuevaAandLlovetJ.Gastroenterolgy2011,全球HCC系统化疗大型RCT研究,1978-2005年，对10项大型HCC系统性化疗RCT进行评价，结果均无生存获益,Lopezetal.AlimentPharmacolTher2006,23,15351547,FOLFOX4方案治疗晚期HCC,中国HCC患者FOLFOX4疗效-OS,*数据锁定的第一截止日期：2009年5月31日,主要终点：OS次要终点：毒性PFS,Doxorubicin-CALGB80802研究,比较Sorafenib+DoxorubicinvsSorafenib治疗晚期HCC的III期研究,研究开始日期：2010年2月预计初步结束日期：2017年6月,ClinicalTIdentifier:NCT01015833,Sor+Dox联合治疗HCC,S-1-S-CUBE研究,随机双盲安慰剂对照III期研究，比较S-1与安慰剂治疗索拉非尼失败的HCC,主要终点：OS次要终点：PFS总反应率安全性,该研究未达主要终点：OS：337.5天vs340.0天,p=0.220,研究开始日期：2009年10月研究终止日期：2013年8月,JClinOncol33,2015(Suppl:Abstr4018),主要终点：OS次要终点：安全性与耐受性PFS至肿瘤进展时间,聚乙二醇修饰的精氨酸脱亚胺酶（ADI-PEG20）-NCT01287585,随机双盲多中心III期研究，ADI-PEGvs安慰剂治疗既往系统治疗失败的HCC,研究正在进行中，但已停止入组,ADI-PEG20的作用机制为破坏血液循环中的精氨酸。精氨酸在细胞生长及发挥功能中均是必须的，而HCC等肿瘤不能合成精氨酸。,ClinicalTIdentifier:NCT01287585,多柔比星纳米微粒-ReLive,多中心随机开标III期研究，比较不同剂量的多柔比星纳米微粒DoxorubicinTransdrug(DT)静脉滴注(20mg/m2和30mg/m2)用于索拉非尼治疗失败或不耐受的HCC的疗效,主要终点：OS次要终点：所有治疗相关的不良事件发生率,DoxorubicinTransdrug(DT)30mg/m,研究开始日期：2012年6月预计结束日期：2017年12月预计初步结束日期：2017年7月,ClinicalTIdentifier:NCT01655693,肿瘤免疫治疗模式,Mediansurvivaltime：IFN63.8mvsControl38.8m,HCC术后IFN治疗减少复发延长生存Randomizedcontrolclinicaltrialof236HCCcaseswith6-yearfollow-up,miRNA-26a与HCC术后干扰素-治疗,JiJetal.NewEnglJMed2009;361:1437-1447,CIK细胞抗肿瘤免疫反应的机制,AdjuvantImmunotherapywithAutologousCytokine-InducedKillerCellsforHCC,CAR-TCellTherapyintheClinic,MausMV,etal.CancerRes2016,CAR-T细胞治疗靶点,TargetIndicationOngoingtrialsSolidtumortargetsEGFRGlioma,glioblastoma,head6:1-12,RationaleofUsingImmuneCheckpointBlockadeinHCC,IncreasedPD-1(+)orCTLA-4(+)TcellsinpatientswithchronicviralhepatitisandHCCHsuPNetal.LiverInt2010;30:1379-86;ShiF,etal.IntJCancer2011;128:887-96;KalathilS,etal.CancerRes2013;73:2435-44Anti-PD-1oranti-CTLA-4mayrestoreTcellfunctionandhaveanti-viraleffectsNakamotoNetal.PLoSPathog2009;5:e10000313;TzengHT,etal.PLoS39179One2012;7:e39179;FullerMJ,etal.PNASUSA2013;110:15001-6PD-L1/L2expressioninHCCpatientspredictedpoorsurvivalGaoQ,etal.ClinCancerRes2009;15:971-9;UmemotoY,etal.JGastroenterol2014(Epub)Preliminaryanti-tumoreffectsinHCCpatientsSangroB,etal.JHepatol2013;59:81-8;El-KhoueiryAB,etal.ASCO2015LBA101,ImmuneCheckpointInhibitorTrialsforAdvancedHCC,TreatmentStudytypePatientpopulationMonotherapyNivolumabvsSorafenib,RCT,open-labelAdvancedHCCnaivetosystemictherapyPembrolizumab,open-labelPreviouslysystemicallytreatedadvancedHCCPembrolizumab,RCT,PreviouslysystemicallytreatedadvancedHCCplacebo-controlledCombinationDurvalumab+RamucirumabIAdvancedHCCprogressedon,intoleranttoorrefusedtreatmentwithsorafenibPDR001orPDR001+INC280Ib/IIAdvancedHCCprogressedon,intoleranttoor(cMetinhibitor)refusedtreatmentwithsorafenibDurvalumab+Tremelimumab,II,RCT,AdvancedHCCprogressedon,intoleranttoorDurvalumaborTremelimumabopen-labelrefusedtreatmentwithsorafenibNivolumab+IplimumaborI/IIopen-label,AdvancedHCCwithorwithoutchronicviralNivolumabnon-comparativehepatitisNivolumab+GalunisertibI/IIRecurrentorrefractoryNSCLC,HCC,or(TGFinhibitor)glioblastomaC(2016-7-5),CheckMate-040:AssessingNivolumabinPtsWithAdvancedHCC,PhaseI/IIdoseescalationstudyinadvancedHCC,Uninfectedpts:sorafenibprogressors(n=58)sorafenibnaive(n=51),Nivolumab0.1-10mg/kgQ2Wforupto2yrs(n=23),Nivolumab0.1-10mg/kgQ2Wforupto2yrs(n=15),Nivolumab0.3-10mg/kgQ2Wforupto2yrs(n=10),HCV-infectedpts(n=51),HBV-infectedpts(n=51),Nivolumab3mg/kgQ2Wforupto2yrs(n=51),Nivolumab3mg/kgQ2Wforupto2yrs(n=112),Nivolumab3mg/kgQ2Wforupto2yrs(n=51),3+3Dose-EscalationPhase,ExpansionPhase,ElKhoueiryA,etal.ASCO2016.Abstract4012.Sangro,etal.ASCO2016.Abstract4078.,NivolumabinHCC(CheckMate-040):OSbyPriorSorafenibinEscalationCohort,OSsimilaramongsorafenib-naiveandsorafenib-treatedpts,ElKhoueiryA,etal.ASCO2016.Abstract4012.,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,ProportionSurviving,MosSinceFirstDose,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,Naive,Treated,NivolumabinHCC(CheckMate-040):EfficacyinExpansionCohort,ResponsesoccurredregardlessofPD-L1status,SangroB,etal.ASCO2016.Abstract4078.,*UsingRECIST1.1.,主要终点：TTPOS次要终点总反应率PFSPD-L1表达,Nivolumab-CheckMate459研究,一项多中心、随机III期研究，比较Nivolumab和Sorafenib一线治疗晚期HCC的疗效和安全性,研究开始日期：2015年11月预计初步结束日期：2018年6月,ClinicalTIdentifier:NCT02576509,肝癌生物治疗面临的挑战,精准治疗靶点细胞制剂的规范化制备治疗方案控制肿瘤，延长生存治疗终点评价TTP,RFS,OS随机对照研究,主要研究指标:术后复发转移发生率、发生时间次要指标：术后生存期，ECOG及QLQ-C30评分，影像学评估，AFP定量及相关生化指标，安全性评价,槐耳颗粒预防肝癌根治性切除术后复发转移多中心、随机、平行对照临床研究,61,肝细胞癌抗病毒治疗专家共识,核苷（酸）类似物(NAs)抗病毒治疗HBV相关性HCC确诊后检测HBVDNA阴性接受TACE、放射治疗或全身化疗者，建议治疗前及时开始加用NAs治疗，以避免HBV再激活。治疗期间和治疗后需密切监测HBVDNA，如治疗期间和治疗后二次检查（相隔一个月）HBVDNA均为阴性者可以根据病情停止NAs治疗或持续治疗6个月；如监测过程中HBVDNA出现阳转，则患者需要长期治疗（2a，B）。HBV相关性HCC检测HBVDNA阴性接受手术或消融治疗者，应高度重视HBV再激活，并密切监测HBVDNA；如监测过程中HBVDNA阳性且间隔2周复查仍为阳性，则可选择NAs长期治疗（2a，B）。,患者生存结局,抗病毒治疗改善HBV相关HCC患者术后生存,YinJ,etal.JClinOncol2013;31:4167,预防性抗病毒治疗改善HBV相关HCC患者术后生存,OS,HuangG,etal.AnnSurg2013;257:490-505,PFS,对照,抗病毒,抗病毒,对照,术前HBVDNA10%）抑制B细胞的药物蒽环类药物中高剂量皮质类固醇4周中危（1%10%）TNF-及其他细胞因子或整合素抑制剂酪氨酸激酶抑制剂低剂量皮质类固醇4周中高剂量皮质类固醇4周（HBsAg-,HBcAb+）蒽环类药物（HBsAg-,HBcAb+）低危（1%）传统免疫抑制药物关节内应用皮质类固醇口服皮质类固醇1周低剂量皮质类固醇4周（HBsAg-,HBcAb+）,抗病毒治疗尚待解决的问题,病毒复制被抑制是否与HCC远期复发减少具有因果关系HBVDNA阴性HCC抗病毒治疗的指征及优化方案的选择和疗程如何提高肝硬化背景HCC患者IFN应用的耐受性和安全性无IFN（IFN-free）治疗方案在HCV相关性HCC患者群治疗的有效性HCC抗病毒治疗的长期综合管理。,Child-PughA,Child-PughC,肝脏肿瘤可切除,肝脏肿瘤不可切除,I/II型,III型,IV型,手术+术后辅助性TACE,放疗+TACE和/或局部治疗,索拉非尼,I/II/III型,对症支持治疗,Child-PughB,系统化疗/或+局部治疗,远处转移,放疗+系统化疗,放疗和/或系统化疗,癌栓放疗/或+TACE,I/II型,III/IV型,肝癌合并门静脉癌栓(PVTT),肝细胞癌合并门静脉癌栓诊疗路径,1.LuoJ,etal.AnnSurgOncol2011,18:413420.2.NiuZJ,etal.MedOncol2012,29:29922997.3.LeeHS,etal.Cancer1997,11:20872094.4.ChungGE,etal.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