（参考课件）丁丙诺啡透皮贴剂.pptx

丁丙诺啡透皮贴剂的药理作用,CN-NOR-0551-V1-1114,提纲,丁丙诺啡对阿片受体系统的作用,丁丙诺啡是受体部分激动剂，同时拮抗受体和激动受体1,DAMGO，DPDPE，U50,488H和N/OFQ分别是不同阿片受体的完全激动剂。,LutfyK,CowanA.Buprenorphine:auniquedrugwithcomplexpharmacology.CurrNeuropharmacol.2004;2(4):395-402.HuangP,etal.Comparisonofpharmacologicalactivitiesofbuprenorphineandnorbuprenorphine:norbuprenorphineisapotentopioidagonist.JPharmacolExpTher.2001;297(2):688-95.,丁丙诺啡的内在活性较小,丁丙诺啡是阿片受体部分激动剂，内在活性（intrinsicactivity）比吗啡和芬太尼低。,阿片受体激动剂和拮抗剂药的内在活性比较（GTPS最大刺激结合试验）,SH-SY5Y人神经母细胞瘤细胞，CHO=中国仓鼠卵巢细胞，C6=C6胶质瘤细胞，DAMGO是阿片受体完全激动剂，ND=不确定,RobertB.Raffa,ZheDing.Examinationofthepreclinicalantinociceptiveefficacyofbuprenorphineanditsdesignationasfull-orpartial-agonist.AcutePain.2007;9:145-152.,丁丙诺啡的镇痛作用,按镇痛作用的等效比，丁丙诺啡相比吗啡是75100:11丁丙诺啡镇痛比吗啡和芬太尼更持久2,3丁丙诺啡预镇痛效果明显优于吗啡4多种给药途径（含透皮贴和皮下给药）5,SittlR.Transdermalbuprenorphineincancerpainandpalliativecare.PalliatMed.2006;20Suppl1:s25-30.EdgeWG,etal.Analgesiceffectsofsublingualbuprenorphine.Anaesthesia1979;34:463467.KayB.Adouble-blindcomparisonbetweenfentanylandbuprenorphrineinanalgesic-supplementedanaesthesia.BrJAnaesth.1980;52(4):453-7.KayB.Adouble-blindcomparisonofmorphineandbuprenorphineinthepreventionofpainafteroperation.BrJAnaesth.1978;50(6):605-9.VadiveluN,HinesRL.Buprenorphine:auniqueopioidwithbroadclinicalapplications.JOpioidManag.2007;3(1):49-58.,丁丙诺啡的镇痛作用与刺激强度相关,不同温度下丁丙诺啡的镇痛作用呈现“钟形”剂量-效应曲线。低强度痛觉刺激下，丁丙诺啡显示完全的镇痛作用。痛觉强度更高时，丁丙诺啡疗效较低。,老鼠热痛觉模型中不同温度下丁丙诺啡镇痛作用的剂量-效应曲线,RobertB.Raffa,ZheDing.Examinationofthepreclinicalantinociceptiveefficacyofbuprenorphineanditsdesignationasfull-orpartial-agonist.AcutePain.2007;9:145-152.,丁丙诺啡独特的镇痛效应：激动受体同时活化ORL-1受体,丁丙诺啡的是部分激动剂，通过受体活化激酶信号。与吗啡不同，丁丙诺啡通过ORL-1受体活化MAP激酶丁丙诺啡对缺乏ORL-1受体小鼠的镇痛作用更强。研究证实，丁丙诺啡的镇痛作用是经受体介导，同时也活化ORL-1受体。,丁丙诺啡对ORL-1受体敲除小鼠的镇痛作用,LutfyK,etal.Buprenorphine-inducedantinociceptionismediatedbymu-opioidreceptorsandcompromisedbyconcomitantactivationofopioidreceptor-likereceptors.JNeurosci.2003;23(32):10331-7.,丁丙诺啡镇痛的独特性：同时缓解痛觉过敏,随机双盲、安慰剂对照、交叉研究证实，丁丙诺啡可显著镇痛并缓解痛觉过敏1。丁丙诺啡的阿片作用主要位于脊髓而不是脑不同于吗啡和芬太尼2。丁丙诺啡不太可能引起痛觉过敏状态和止痛药耐受，主要机制可能是拮抗受体2。,KoppertW,etal.Differentprofilesofbuprenorphine-inducedanalgesiaandantihyperalgesiainahumanpainmodel.Pain.2005;118(1-2):15-22.PergolizziJ,etal.Currentknowledgeofbuprenorphineanditsuniquepharmacologicalprofile.PainPract.2010;10(5):428-50.,丁丙诺啡的止痛作用（左图）和抗痛觉过敏作用（右图）,丁丙诺啡镇痛可在脊髓发挥镇痛作用,丁丙诺啡脊髓给药可提高止痛作用，芬太尼和吗啡则无。,DingZ,RaffaRB.Identificationofanadditionalsupraspinalcomponenttotheanalgesicmechanismofactionofbuprenorphine.BrJPharmacol.2009;157:831843PergolizziJ,etal.Currentknowledgeofbuprenorphineanditsuniquepharmacologicalprofile.PainPract.2010;10(5):428-50.,髓内注射阿片类药的镇痛作用变化,在闪尾痛觉刺激下丁丙诺啡(30mg/kg)(B)，吗啡(3mg/kg)和芬太尼(0.003mg/kg)(F)的镇痛效应（%MPE）,丁丙诺啡临床效应与剂量的关系,在疼痛处理过程中，丁丙诺啡是阿片受体完全激动剂。在呼吸抑制相关机制中，丁丙诺啡是阿片受体部分激动剂。,DahanA,etal.Buprenorphineinducesceilinginrespiratorydepressionbutnotinanalgesia.BrJAnaesth.2006;96(5):627-32.,数据来自DahanA,etal.2005研究数据来自A.Dahan,etal.2006研究20名志愿者平均分为2组，分别接受了0.2mg/70kg和0.4mg/70kg单剂丁丙诺啡静脉给药，测定镇痛效果和呼吸抑制作用。,丁丙诺啡的呼吸抑制作用比芬太尼少,镇痛作用呼吸抑制作用,呼吸抑制作用镇痛作用,YassenA,etal.Pharmacokinetic-pharmacodynamicmodelingoftheeffectivenessandsafetyofbuprenorphineandfentanylinrats.PharmRes.2008;25:183193.,丁丙诺啡与芬太尼的有效性和安全性（预估丁丙诺啡和芬太尼不同暴露相的治疗应用功能）,治疗应用功能定义为止痛可能性/呼吸抑制可能性,治疗应用功能,丁丙诺啡长期使用很少出现药物耐受/依赖,阿片受体对激动剂治疗的适应性变化包括脱敏(desensitization)、下调(down-regulation)和内吞(internalization)，可能造成阿片类药作为止痛用药时出现耐受和依赖现象。体外实验表明，芬太尼和吗啡会导致阿片受体数量35和9，而丁丙诺啡则会使阿片受体数量增加。,ZakiPA,etal.2000.Ligand-inducedchangesinsurfacemu-opioidreceptornumber:relationshiptoGproteinactivation?JPharmacolExpTher,292:112734.,丁丙诺啡的成瘾性较低,可最大化结合受体1:可结合88%-95%阿片受体。丁丙诺啡是受体部分激动剂，不太可能产生与受体完全激动剂相同程度的躯体依赖2。可能原因：丁丙诺啡活化ORL-1受体后抑制了对受体激动作用3。,丁丙诺啡对无躯体依赖的阿片受试者的短期效应关系,GreenwaldMK,etal.Effectsofbuprenorphinemaintenancedoseonmu-opioidreceptoravailability,plasmaconcentrations,andantagonistblockadeinheroin-dependentvolunteers.Neuropsychopharmacology.2003;28(11):2000-9.WalshSL,EissenbergT.Theclinicalpharmacologyofbuprenorphine:extrapolatingfromthelaboratorytotheclinic.DrugAlcoholDepend.2003;70(2Suppl):S13-27.LutfyK,CowanA.Buprenorphine:auniquedrugwithcomplexpharmacology.CurrNeuropharmacol.2004;2(4):395-402.,丁丙诺啡的戒断反应较少,丁丙诺啡与阿片受体有多位点结合，解离过程缓慢（T1/2=166min）而且不完全（停药1h后解离50%）1。相比之下，芬太尼解离迅速（T1/2=6.8min）而完全（停药1h后100%解离）。,BoasRA,VilligerJW.Clinicalactionsoffentanylandbuprenorphine.Thesignificanceofreceptorbinding.BrJAnaesth.1985;57(2):192-6.JasinskiDR,etal.Humanpharmacologyandabusepotentialoftheanalgesicbuprenorphine:apotentialagentfortreatingnarcoticaddiction.ArchGenPsychiatry.1978;35(4):501-16.,丁丙诺啡无明显免疫抑制作用,丁丙诺啡无明显免疫抑制作用，同时也没有明显神经内分泌效应。,PergolizziJ,etal.Opioidsandthemanagementofchronicseverepainintheelderly:consensusstatementofanInternationalExpertPanelwithfocusonthesixclinicallymostoftenusedWorldHealthOrganizationStepIIIopioids(buprenorphine,fentanyl,hydromorphone,methadone,morphine,oxycodone).PainPract.2008;8(4):287-313.,+，明显较高的免疫抑制作用；-，无免疫抑制作用；？无结论；ND，未发现,不同阿片类药在动物和人体研究中的免疫抑制作用,提纲,丁丙诺啡透皮贴剂的工艺特点,丁丙诺啡透皮贴剂的横断面（非按比例）,丁丙诺啡是理想的复合透皮贴给药的药物。皮肤渗透好止痛效能高作用持续时间长有效缓解疼痛耐受性好,BUSTRANSTRANSDERMALPATCH5,10or20micrograms/hProductMonograph,丁丙诺啡透皮贴剂的药学特点,给药剂量：3个规格（5mg、10mg和20mg）代表了3种含药量及3种不同释药速率（5g/h，10g/h和20g/h）。药物代谢：每张透皮贴剂可提供7天平稳给药。,BUSTRANSTRANSDERMALPATCH5,10or20micrograms/hProductMonograph,丁丙诺啡透皮贴剂可持续稳定释放药剂,随机、开放、平行、单剂给药研究中，84名健康受试者随机被分为7组，分别接受10g/h丁丙诺啡透皮贴剂不同给药时长（1-7天）的试验。各组受试者血药浓度均在给药后24-48h达到稳态。停止给药后血药浓度均在7天内逐渐下降。,BUSTRANSTRANSDERMALPATCH5,10or20micrograms/hProductMonograph,丁丙诺啡透皮贴剂在不同年龄人中的吸收程度,年龄并不影响丁丙诺啡透皮贴剂的丁丙诺啡吸收程度，所以老年人用药无需特殊剂量方案。,丁丙诺啡透皮贴剂(10g/h)单剂平行对照研究中，年轻人(n=12，22-45岁)与老年人(n=12，65-77岁)的药代动力学参数基本一致。,BUSTRANSTRANSDERMALPATCH5,10or20micrograms/hProductMonograph,丁丙诺啡透皮贴剂的镇痛效果和不良反应,丁丙诺啡透皮贴剂与芬太尼透皮贴剂、口服吗啡治疗慢性中重度疼痛的8项研究网络荟萃分析结果显示：芬太尼透皮贴剂比丁丙诺啡透皮贴剂可引起更多恶心反应（OR=4.66），因不良反应而退出治疗的患者数更多（OR=5.94），其他指标（疼痛强度、睡眠质量、便秘、因疗效不佳而中断治疗、各种原因中断治疗）无显著性差异。丁丙诺啡透皮给药的镇痛作用比吗啡更强（疼痛强度平均差值16.20），而吗啡可引起更多便秘（OR=7.50），吗啡组因不良反应而中断治疗的患者数更多（OR=5.80）。其他指标（睡眠质量、恶心、因疗效不佳而中断治疗、任何原因中断治疗）两组无显著性差异。,WolffRF,etal.Systematicreviewofefficacyandsafetyofbuprenorphineversusfentanylormorphineinpatientswithchronicmoderatetoseverepain.CurrMedResOpin.2012;28(5):833-45.,丁丙诺啡透皮贴剂的血药浓度不受肾功能影响,血透并不影响丁丙诺啡血药浓度，患者在治疗慢性疼痛期间仍可获得稳定的止痛效果。,表示丁丙诺啡原形药表示去甲丁丙诺啡表示丁丙诺啡中位值,FilitzJ,etal.Effectsofintermittenthemodialysisonbuprenorphineandnorbuprenorphineplasmaconcentrationsinchronicpainpatientstreatedwithtransdermalbuprenorphine.EurJPain.2006;10:743748.,血透前后丁丙诺的血药浓度,丁丙诺啡透皮贴剂对精神认知活动无明显影响,长期使用丁丙诺啡透皮贴剂治疗慢性肺癌同不会损害驾驶能力。,DagtekinO,etal.Assessingcognitiveandpsychomotorperformanceunderlong-termtreatmentwithtransdermalbuprenorphineinchronicnoncancerpainpatients.AnesthAnalg.2007;105:14421448.,疼痛治疗组（n=30）与对照组（n=90）通过驾驶能力测试的比例,ITT=意向治疗组CG=对照组DT=决策测试，COG=视觉定向认知能力测试，TAVT=速转实体镜感知测试，2-Hand=双手操作能力测试，VIG=警觉力测试,提纲,若思本（低剂量丁丙诺啡透皮贴剂）适用患者,5g/h，10g/h和20g/h丁丙诺啡透皮贴剂的7天治疗适用于：需要阿片类药治疗的中等度非癌痛者（替代WHO的II阶梯药物，因为低剂量强阿片类药耐受性优于高剂量的二阶梯药物）,PergolizziJ,etal.Currentknowledgeofbuprenorphineanditsuniquepharmacologicalprofile.Pain