毕业论文-阿昔洛韦合成研究进展.doc

江西中医学院毕业论文bie江西中医学院 2013 届毕业论文论文题目：阿昔洛韦合成研究进展课题来源：自选课题 论文性质：基础研究完成时间：2013年5月目录一、论文1、标题和作者22、中文摘要及关键词23、英文摘要及关键词24、前言25、正文36、讨论或小结87、参考文献98、文献综述99、致谢及声明10二、导师评阅意见表（单张）三、优秀论文申报表（单张）、优秀导师申报表（单张）四、实习总结（单张）五、优秀实习生申报表（单张）、优秀实习组申报表（单张）六、平时成绩表（单张）（这两张不要改，单面打印，直接复制就行，页码是写起始页码）2阿昔洛韦合成研究进展 （双面打印到参考文献，致谢以及表格都是单面打印）刘德源 （江西中医学院330004） 刘燕华 （江西中医学院实验楼330004）中文摘要 9-(2-羟乙氧甲基)鸟嘌呤(阿昔洛韦)，是一种非常重要的抗病毒核苷类药物,由于它的安全性和良好功效，它是用于治疗单纯疱疹病毒所致的各种感染的首选药物。本论文简述了各种阿昔洛韦的合成方法，其中以鸟嘌呤为原料经酰化得N(2)-乙酰鸟嘌呤（I），再与AcOCH2CH2OCH2OAc缩合，采用低压液相层析和低压干柱层析法分离缩合物得N（2）-乙酰基-9-（2-乙酰氧乙氧甲基)鸟嘌呤（II）和N（2）-乙酰基-7-(2-乙酰氧乙氧甲基)鸟嘌呤(III)，(II)最后氨解得到阿昔洛韦(IV)的方法原料易得，工艺条件不苛刻，收率较高，也是我国目前主要采用的一条工艺路线。关键字 阿昔洛韦、合成、方法前 言 20世纪50年代,Hitching等发现嘌呤及嘧啶类代谢抑制剂具有抑制细菌核酸合成的作用，同时还有抗肿瘤和抗病毒的功能，进一步发现嘧啶类核苷和嘌呤类核苷具有较强的抗病毒作用。 碘苷(Idoxuridine, IDU)于1959年合成，是第一个用于临床的抗病毒核苷类药物，为DNA合成抑制剂，对HSV和VZV有较强的抑制作用。但碘苷毒性较大，临床仅限于局部用药。继碘苷后、曲氟尿苷(Trifiiridine, TFT)、依度尿昔(Edoxudine, EDU)、依培夫定(Epervudine, i-EPU)、溴夫定(Brivudine, BVDU)等药先后上市。阿糖胞苷(Cytarabine，Ara-c)是胞嘧淀衍生物，与1959年合成,对HSV-1、HSV-2和VZV等均有强抑制作用，但选择性较差，其类似物安西他滨(Ancitabine)依巴他滨(Ibacitabine)均在20世纪70年代上市。 西多福韦(Cidofovir)是小分子开环类似物，对CMV和其它HSV都有较强的抑制作用。阿糖腺苷(Vidarabine)是噪呤核苷类抗病毒药物，1950年Bergmann等首次从海绵中获得，1969年Parke-Davis公司从链霉菌的培养液中提取。阿糖腺苷对HSV和VZV等有明显活性，对碘苷产生耐药的HSV感染者仍然有效。但水溶性小，使用不便。其磷酸酯-单憐酸阿糖腺苷(Vidarabine Phosphate)在水中溶解度大，可供静脉或肌内注射。 由于腺苷类药物在体内易被脱氨酶转化成脱氨化合物而失活，人们合成了一系列开环核苷衍生物，从中开发了对HSV有高度选择性的阿昔洛韦。阿昔洛韦于1981年上市，至今已有60多个国家销售，有6种制剂(片剂、针剂、霜剂、眼膏、软膏及滴眼剂)，是目前世界销售量最大的抗病毒药物。不仅因为阿昔洛韦(ACV)对疱疹病毒具有高度的选择性和抑制作用，还因为阿昔洛韦对HSV的毒性比对宿主细胞的毒性强300-3000倍，其抗病毒活性比阿糖腺苷强160倍，比碘苷强10倍。总体说来，阿昔洛韦的研制和幵发对国内外化工行业的发展具有深远的意义。对阿昔洛韦的工艺路线进行优化，实现工业化大规模生产已迫在眉睫。因而,无论是作为原料药，还是其前药的中间体，研究出一条易于大生产化的、有市场竞争力的工艺路线，不仅具有一定的学术价值，也有较大的市场潜力以及经济效益。 正 文1、 阿昔洛韦的简介阿昔洛韦（Aciclovir），分子式C8H11N5O3，熔点256-257，是一个拥有8个碳原子的多元杂环化合物。阿昔洛韦为一种合成的嘌呤核苷类抗病毒药，是最常用的抗病毒药物之一，主要用于单纯疱疹病毒所致的各种感染，可用于初 发或复发性皮肤、粘膜，外生殖器感染及免疫缺陷者发生的HSV感染。为治疗HSV脑炎的首选药物，减少发病率及降低死亡率均优于阿糖腺苷。还可用于带状疱疹，EB病毒，及免疫缺陷者并发水痘等感染。2、 合成方法 阿昔洛韦的合成方法有很多，参考相关文献，以原料划分则大体可分为以下几类：1、 以5-氨基咪唑-4-甲酰胺为起始原料，和3-氧杂-4-氯丁醇乙酸酯于1位烷基化，再和PhCONCS在丙酮中加热回流，最后在碱性条件下水解而得到阿昔洛韦。2、 以鸟嘌呤或其衍生物为起始的反应原料。、在相应碱的存在下，与3-氧杂-4-氯-丁醇苯甲酸酯试剂或和氯甲基氯乙基醚反应可一步制备。、以鸟嘌呤为原料，方法甚多。可经酰化、缩合和氨解分步制备。也可经六甲基二硅胺硅烷化，与3-氧杂-4-溴丁醇乙酸酯缩合，最后碱性水解而制备。、以鸟嘌呤核苷为起始原料，经酰化得N(2)-乙酰鸟嘌呤（I），再与AcOCH2CH2OCH2OAc缩合，分离缩合物得N（2）-乙酰基-9-（2-乙酰氧乙氧甲基)鸟嘌呤（II）和N（2）-乙酰基-7-(2-乙酰氧乙氧甲基)鸟嘌呤(III)，(II)最后氨解得到(IV)。3、以其它嘌呤衍生物为起始原料、以2,6-二氯嘌呤为原料，经3-氧杂-4-氯-丁醇苯甲酸酯缩合、甲胺氨化和水解而得。、以2-氯-6-碘嘌呤为原料，经Me3SiOCH2CH2OCH2I缩合、氨化和水解而得。、以嘌呤为原料，在苄基三乙基氯化铵的存在下，和3-氧杂-4-氯丁醇三氟乙酸酯烷基化，再和三氯氧磷氯化、碘化钾碘化，最后经碳酸氧钾碱性水解而得。、以2-氨基-6-氯嘌呤为原料，与六甲基二硅胺硅烷化，然后与3-氧杂-4-溴丁醇乙酸酯缩合，最后经水解而得。 综上所述，其中以嘌呤为原料，可经酰化、缩合和氨解分步制备或一步制备,也可经硅烷化、缩合和水解来制备阿昔洛韦。其中以鸟嘌呤为原料，经酰化，缩合，最后氨解得(IV)，这条路线原料易得，工艺条件不苛刻，收率较高，也是我国目前主要采用的一条工艺路线。3、 实验过程我们就以鸟嘌呤为原料，经酰化，缩合，最后氨解得(IV)，这条合成路线进行实验。1、 实验步骤、N(2)-乙酰鸟嘌呤（I）的合成：方法A: 10g95%的鸟嘌呤(0.063mol)，100mL二甲基甲酰胺(DMF)，30mL(0.318 mol)醋酐，回流反应(156)6h，TLC跟踪反应，此时为一个斑点。静置冷却过夜，过滤, 滤饼用无水乙醇洗涤，滤液旋转真空浓缩，冷却过滤，洗涤。合并滤饼，用醋酸活性碳脱色精制，真空浓缩过滤，滤饼用水反复洗涤至无醋酸气味，80真空干燥，得12g(I)，显微镜下观察为针状固体，收率为98%。方法B: 4g，95%的鸟嘌呤(0.025mol)，10mL冰醋酸(0.175mol),100mL(1.06mol)醋酐，回流反应(137)18h，TLC跟踪反应，此时为一个斑点。冷却至室温，加入 613mL蒸馏水，静置冷却过夜，过滤，滤饼用冰水洗至中性，经精制，干燥(方法同上)，得4.2g(I)，收率为86.6%。、(II)及其异构体(III)的制备:方法A： N(2)-乙酰鸟嘌呤(I)8g(0.041mol)，70mLDMSO，AcOCH2CH2OCH2OAc18.24 g(0.104 mol)，80mg对甲苯磺酸，反应(100)18h，冷却，过滤，滤液真空浓缩, 呈油状物，加热乙酸乙酯提取，趁热过滤，如此反复提取过滤，合并滤液，TLC跟踪检测，为(I)、(II)和(III)以及停留在原点处的物质，滤液冷却过夜，过滤得黄色滤饼,滤液浓缩,过滤,合并滤饼,此物质经后述柱层析分离得产物(II)和(III)。 其中(II)7.7g，收率为60%，(III)2.6g，收率20%。方法B: N(2)-乙酰鸟嘌呤(I)10g(0.052 mol)，100mL甲苯，AcOCH2CH2OCH2OAc15 g(0.085mol)，250mg对甲苯磺酸，回流反应(118)24 h，过滤，滤液真空浓缩呈油状物。经提取与分离(方法同上)得(II)和(III)，其中(II)6.3g，收率为40%，(III)2.6 g，收率为16.2%。 (II)及其异构体(III)的分离：a. 低压液相柱层析法分离： 将硅胶(100gg待分离物)湿法装入耐压的玻璃层析柱中，用氮气使硅胶填充紧密，用CH3OH：CHCl3=2：1的混合溶剂(35mLg待分离物)溶解缩合产物后，上柱，使之固定于上，加入大量洗脱液(250mLg待分离物)，通入氮气加压，用自动部分收集器收集，流速控制为0.5mLmin，需时约35h, 每份收集的液体用TLC检测，合并含相同物质的液体，浓缩，结晶得(II)。b. 低压干柱层析法分离： 取活性II级的硅胶GF254(70gg待分离物)，干法装入尼龙柱中,取缩合中间体溶于CH3OH：CHCl3= 2：1的混合溶剂(35mLg待分离物)中，用少量硅胶GF254(活性II级)，吸附此混合溶液后，装入上述尼龙柱中, 加入洗脱液(125mLg待分离物)，通入氮气加压，当溶剂前沿移至柱底部，停止展开，需时约18h。最后将此柱置于紫外灯下(254nm)，观察谱带，标记各条谱带的位置，切割同一谱带的硅胶柱层，用甲醇反复洗涤，过滤，浓缩结晶分别得到(I)、(II)和(III)。 阿昔洛韦(ACV)的合成：5g(0.016mol)(II)，40mL25%甲胺水溶液，加热至80，反应0.5h冷却过滤， 滤液真空浓缩，过滤，合并滤饼，用水重结晶得3.5g产品ACV，收率为98%。讨论与小结1、 从上述合成方法可知，以鸟嘌呤为原料、经酰化、缩合、最后氨解得阿昔洛韦的合成方法最好。它相对具有原料易得，工艺条件简单，收率较高等优点。2、 在(I)的合成中，方法A收率高，时间短，但所用溶剂DMF价贵，毒性大；方法B 成本低，但反应时间长，收率也低。3、 在(II)与(III)的合成实验中，由过程中的TLC检测分析知：以DMSO 作溶剂, 与以甲苯作溶剂，副产物都比较多。用DMSO作溶剂为一均相反应，反应时间短, 收率也高，而用甲苯作溶剂则为非均相反应，需强搅拌，同时反应时间长(24h)， 收率也低。4、 在用层析法分离(II)与(III)的实验中，用液相层析法只得到纯物质(II), 而用干柱法可得到纯物质(I)、(II)和(III)，同时所需硅胶及洗脱液用量比前者少，需时也短，但其后处理麻烦。5、 缩合反应不可避免地会有(II)的异构体(III)的生成，改变实验条件只能改变两者的比例，不可能消除(III)的生成，而且此步的收率在本合成路线中最低， 因而，本合成路线中，缩合反应主要影响着ACV的质量及其成本。6、 以硅胶柱层析法分离(II)与(III)，虽然能达到完全分离的目的，但从成本考虑，需寻求价格低廉的吸附剂。参考文献（参考文献单独一页）1郑丽丽，陈文，邓喜玲.阿昔洛韦衍生物的合成研究J.石河大学学报，2006,24（6）：475-4762罗晓燕，滨文烈.阿昔洛韦的合成及其主要中间体的分离J.journal of WuHan institute of chemical technology，1988，(20)：7-103李坚军，郭晶晶，蒲通.阿昔洛韦的合成工艺改进J.化工生产与技术，2012,19（2)：9-114罗晓燕.抗病毒药阿昔洛韦的合成J.化学试剂，2001，23（3）：184-1855周昌清.阿昔洛韦（无环鸟苷）中间体的合成研究D南京：南京理工大学，20046项贵明，汤建林.高效液相色谱法测定小鼠血浆和组织中的阿昔洛韦J.分析实验室，2001,20（4）：6-87石荣显.阿昔洛韦合成路线图解J.中国医药工业杂志，1997，28（6）：286-288 致 谢（单独一页，单面打印，注意修改老师名字，本课题是在刘燕华导师精心指导下完成的。从课题的设计、实验操作、数据分析到论文最终定稿，刘老师无不悉心指导，倾注了很多心血，是该课题得以顺利完成的重要保证。她严谨的治学态度，活跃的学术思想，时时刻刻感染着我，鞭策着我，督促我用更高的标准要求自己。刘老师在工作、在学习以及生活上给与我最大限度的帮助、支持和谅解，在此谨表示最衷心的感谢!感谢其他老师在实验操作具体安排上面给予我的帮助。给子我许多宝贵的建议、意见及指导，使我顺利完成本课题及本论文。 最后，再次衷心感谢曾经给与我帮助、支持的所有的人，感谢江西中医学院给我提供了良好的学习环境和机会！此致敬礼！ 10医药营销班 刘德源 2013年5月江西中医学院毕业论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的论文是本人在老师指导下独立进行研究所取得的科研成果。除了文中特别加以标注引用的地方外，论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写的成果和作品。对本论文的研究做出贡献的个人和集体，均已在文中以明确的方式表明。本人完全明白本声明的法律后果由本人承担。 签名： 年 月 日关于毕业论文使用授权的声明 本人完全了解江西中医学院有关保留、使用毕业论文的规定。相关规定的内容是：学校有权保留所送交论文的原件，允许本论文被查阅和借阅；学校可以公布本论文的全部或部分内容，可以影印或其他复制手段保存本论文和汇编本论文。 签名： 年 月 日江西中医学院毕业论文指导教师评阅意见表（药学类专业）论文题目 阿昔洛韦合成研究进展学生姓名刘德源学号201003011011系院高职学院导师姓名刘燕华职称高级实验师单位江西中医学院论文评阅意见：该同学在4个月的实习期间，认真学习，工作积极主动，大胆创新，具有团队精神，责任感强，能基本完成导师所交办的各项工作，并能按照要求完成实习论文。该论文简述了几种阿昔洛韦的合成方法，其中详细介绍了以鸟嘌呤为原料、经酰化、缩合、最后氨解得阿昔洛韦的合成方法。方法原料易得，工艺条件不苛刻，收率高，是阿昔洛韦合成的一条非常好的工艺路线。同意该论文参加毕业论文答辩。（内容稍微改动，也可以按照原来导师的填写）是否同意推荐该论文为优秀论文同意（）不同意（） 指导教师： （签名） 年 月 日说明：如同意请填写以下申报表，反之则不必填写！实习总结 1、在实习期间我主要负责实验室的清洁工作和一些实验研究 2、a、在实验室实验运用了有机化学，无机化学，药用化学等知识 b、各种仪器的操作使用和保护，以及一些化合物的性质和制备 C、熟练掌握各种仪器的使用，了解实验室化学试剂的性质 3、a、在实习期间首先是知识的提高，熟练掌握了各种化学仪器的 使用，认识了许多以前不知道的试剂并了解了其化学性质。这对我 的知识是一个很