灭菌与无菌制剂新进展ppt课件.ppt

一.注射给药系统的新进展国内外对于注射剂的研究多聚集在新型“缓控释和靶向”给药系统和给药器械上。,第八节灭菌与无菌制剂新进展,前言,为什么开发可注射缓控释制剂？,注射很疼，但很多疾病需要频繁注射或延长单次注射作用时间,胰岛素注射治疗糖尿病局部注射缓解关节炎疼痛,注射用缓控释制剂分类,0.1100m,前言,血药浓度稳定，峰谷波动小，降低了不良反应,可注射缓控释给药系统的优点,延长药物作用时间，避免频繁注射，提高了患者顺应性。,有些可局部注射，具有靶向的优点，减少药物全身应用的系统毒性,可避免药物的肝首过效应,治疗效果高，减少了临床制剂配发，服药和监护的工作量，而使总的治疗费用降低。,溶液型缓控释注射剂,溶液型缓控释注射剂,药物与金属离子生成络合物溶液,溶液型缓控释注射剂,药物的油溶液,sc.orim.,如：氟哌啶醇,其水溶液肌注后1020分钟血药浓度达峰值,半衰期为21小时。而氟哌啶醇癸酸酯的油溶液肌注后411天达峰值,半衰期延长至21天,故可每4周注射1次,用于精神分裂症的维持治疗。,溶液型缓控释注射剂,药物的油溶液,溶液型缓控释注射剂,原位凝胶注射剂,原位凝胶(Insitugel)是一类能以液体状态给药，并在用药部位转化为半固体的制剂。,近年来发展起来的ReGel是可用于瘤内注射的原位凝胶，其水溶液具有受热反向胶凝的性质。利用该平台制备的紫杉醇原位凝胶(OncoGelTM)瘤内注射后可以缓慢释放紫杉醇长达50d，具有很高的治疗效果。,溶液型缓控释注射剂,原位凝胶注射剂制备原理,方法1,低临界溶液温度（LCST）法,如：聚氧乙烯-聚氧丙烯(PEO-PPO)嵌段共聚物，泊洛沙姆407（普朗尼克F127）等,温度升高,凝胶,聚合物水溶液,反向胶凝,溶液型缓控释注射剂,原位凝胶注射剂制备原理,方法2,液晶法,如：单油酸甘油酯（GMO）等,高浓度时：层流状,低浓度时：立方相,吸水稀释,sc.orim.,某些脂肪酸甘油酯,溶液型缓控释注射剂,原位凝胶注射剂制备原理,方法3,聚合物沉淀法,如：聚氧乙烯-聚氧丙烯(PEO-PPO)嵌段共聚物，泊洛沙姆407（普朗尼克F127）等,聚合物的油水混溶液,油扩散,聚合物沉淀,溶液型缓控释注射剂,原位凝胶注射剂制备原理,方法4,蔗糖酯沉淀法,方法5,丙烯酸酯端基法,方法6,以丙烯酸酯为端基的PEG-PLA法,聚合物胶体型缓控释注射剂,聚合物胶体型缓控释注射剂,粒径多在10100nm之间，二者统称毫微粒,被动靶向,被动靶向制剂(passivetargetedpreparation)是利用载体的组成、粒径、电荷等特征，通过生物体内各组织细胞的内吞、融合、吸附和材料交换，通过毛细血管截留，或利用病变组织的毛细血管高通透性特征，而传递至靶区的制剂。,聚合物胶体型缓控释注射剂,隐形纳米粒,亲水性聚合物，如：聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯(PEO)等,聚合物胶体型缓控释注射剂,纳米粒注射剂,聚合物胶体型缓控释注射剂,固体脂质纳米粒（SLN）,生物相容性好较高载药量控制释放靶向性提高药物稳定性,高熔点脂质：饱和脂肪酸甘油酯，硬脂酸、混合脂质等,制备方法：熔融-匀化法、冷却-匀化法、微乳法等,聚合物胶体型缓控释注射剂,乳化聚合法,溶剂蒸发法,超临界流体法,常用制备方法,天然高分子凝聚法,自动乳化溶剂扩散法,两亲性嵌段共聚物胶束化,接枝共聚物胶束化,纳米球和纳米囊的制备,聚合物胶体型缓控释注射剂,聚合物胶束（两亲嵌段共聚物型）,两亲性嵌段共聚物,水中自组装,亲水外壳：赋予生物相容性和立体稳定性,疏水内核：包裹药物,粒径通常100nm,反应性基团：引入靶向功能组分,聚合物胶体型缓控释注射剂,聚合物胶束（聚电解质型）,非离子亲水链段,带相反电荷聚离子链段,电中性内核,聚合物胶体型缓控释注射剂,聚合物胶束（接枝共聚物型）,亲水高分子链段,疏水骨架链段,带-COOH、-NH2基团：具有pH敏感性以N-异丙基丙烯酰胺为单体：温敏性,聚合物胶体型缓控释注射剂,微乳（纳米乳）,微乳的粒径通常也在10100nm之间，可静脉注射，广泛用于药物的胶体型载体。,特点：粒径均匀热力学稳定体系外观透明加热或离心不分层,微粒混悬型缓控释注射剂,微粒混悬型缓控释注射剂,可注射混悬剂,水不溶性药物,水溶液不稳定或刺激性大,分散介质为水,分散介质为油,给药途径：皮下、皮内、肌肉和软组织注射,微粒混悬型缓控释注射剂,可注射混悬剂,微粒混悬型缓控释注射剂,可注射乳剂,内相,外相,高速混合形成粗乳,高能乳化,滤除大粒子,分装到大容器中,灭菌,分装到最终容器中,典型乳剂生产工艺流程,微粒混悬型缓控释注射剂,可注射乳剂,微粒混悬型缓控释注射剂,可注射乳剂,微粒混悬型缓控释注射剂,可注射乳剂,t1/2仅35min，一次肺循环即可灭活总量的80,普通粉针剂,肺灭活大大减少乳滴可在病变处聚集继而维持1224h缓慢释放药物病变处药物浓度可达到普通制剂的1020倍,凯时(前列地尔注射液),微粒混悬型缓控释注射剂,可注射乳剂,将氯喹磷酸盐制成W/O/W型复乳注射液后,内、外水相中都有药物,外水相药物起快速消灭虐原虫的作用,内水相药物作为维持剂量起持久治疗的作用。,图1复乳制备机制,图2复乳显微镜,微粒混悬型缓控释注射剂,微囊,药物通过囊壁扩散,囊壁的溶解，消化降解,初期突释：来自微囊表面的药物慢速释放：逐渐溶解的药物透过囊壁扩散较快稳态释放：来自囊心药物的饱和溶液后期缓慢释放：来自残留的不饱和溶液,微囊就是利用天然或合成的高分子材料包裹药物所形成的直径为1500m微小胶囊。,微粒混悬型缓控释注射剂,单凝聚法,溶剂-非溶剂法,液中干燥法,常用制备方法,复凝聚法,改变温度法,物理机械法,化学法,微囊,相分离法,微粒混悬型缓控释注射剂,a.囊心物分散在液体介质中,b.加囊材,c.囊材的沉积,d.囊材的固化,微囊制备-相分离法,微粒混悬型缓控释注射剂,微球注射剂,微球是一种将药物分散或包埋在多聚物中,形成粒径为微米级的球状载体给药系统。,微粒混悬型缓控释注射剂,微球注射剂,通过皮下或肌肉给药，缓慢释药。延长药物的作用时间（可达1-3个月）。,良好的生物相容性无免疫反应，安全性高（最终降解为二氧化碳和水）可通过调节两单体比例及聚合条件调节其降解速度,亮丙瑞林奥曲肽曲普瑞林利培酮,微粒混悬型缓控释注射剂,善龙微球，PLGA肌肉注射长效，每月一次,善宁皮下和静脉注射半衰期：90min每日多次用药,微粒混悬型缓控释注射剂,微球注射剂,左炔诺孕酮微球长效避孕药,第一天由于突释，血药浓度8ng/ml此后，以2ng/ml的速度匀速持续释放15周,微粒混悬型缓控释注射剂,微球注射剂,-左炔诺孕酮微球,体外pH7.4磷酸盐缓冲液中的降解电镜图,2周,微粒混悬型缓控释注射剂,微球注射剂,-左炔诺孕酮微球,体外pH7.4磷酸盐缓冲液中的降解电镜图,8周,微粒混悬型缓控释注射剂,微球注射剂,-左炔诺孕酮微球,体外pH7.4磷酸盐缓冲液中的降解电镜图,20周,微粒混悬型缓控释注射剂,微球注射剂,-左炔诺孕酮微球,注射部位降解电镜图,1周,微粒混悬型缓控释注射剂,微球注射剂,-左炔诺孕酮微球,注射部位降解电镜图,8周,微粒混悬型缓控释注射剂,微球注射剂,-左炔诺孕酮微球,注射部位降解电镜图,20周,微粒混悬型缓控释注射剂,微球注射剂,微粒混悬型缓控释注射剂,脂质体注射剂,脂质体是由磷脂双分子在水中定向排列而成的直径几纳米至几微米的小囊泡,双分子层内外可分别包封脂溶性和水溶性药物。,脂溶性药物,水溶性药物,微粒混悬型缓控释注射剂,脂质体注射剂,脂质体的主要类型：,SUV,MLV,LUV,MVV,0.020.1m,0.15m,0.11m,1100m,SUV小单室脂质体MLV多室脂质体LUV大单室脂质体MVV多囊泡脂质体,微粒混悬型缓控释注射剂,脂质体注射剂,脂质体注射后的药物吸收图,大分子药物,小分子药物,微粒混悬型缓控释注射剂,脂质体注射剂,单室脂质体,多室脂质体,多囊脂质体,脂溶性药物血管内注射几小时至几天,增加辅料：三酰甘油水溶性药物（阿糖胞苷）皮下、肌内、关节内几天至几周,微粒混悬型缓控释注射剂,脂质体注射剂-隐形脂质体,一般脂质体进入循环系统后,因血中的蛋白、调理素、抗体、酶等的作用容易发生破裂。,为了消除这一弊端,人们研究出了长循环脂质体，又称空间稳定脂质体(stericallystabilizedliposomes,SSL)或隐形脂质体(stealthliposomes,SL)注射给药系统。,微粒混悬型缓控释注射剂,脂质体注射剂,EPR效应,微粒混悬型缓控释注射剂,脂质体注射剂-免疫脂质体,将隐形脂质体表面用抗体修饰后可以得到具有主动靶向性的免疫脂质体。可用于传递药物和基因。,微粒混悬型缓控释注射剂,脂质体注射剂,已上市的一些脂质体缓释注射剂,微粒混悬型缓控释注射剂,脂质体注射剂,两性霉素B脂质体-锋克松,两性霉素B,肾组织浓度高，肾毒性大,肝脾摄取多，肾组织浓度低，肾毒性显著降低,易与组织细胞胆固醇结合，影响杀菌效果,增强与真菌麦角固醇的结合,提高杀菌作用,总结,一旦给药,难以撤回。对新的高分子材料在体内的长期毒性缺乏系统研究。给药系统可能发生突释现象,从而给治疗带来危险。释药可能太慢,从而影响药物的疗效等。工艺复杂