药理学——5-6β-内酰胺类抗生素.ppt

-内酰胺类抗生素,天津医科大学药理教研室李欣,分类,青霉素类头孢菌素类其他-内酰胺类-内酰胺酶抑制药-内酰胺类抗生素复方制剂,抗菌作用机制,作用于青霉素结合蛋白（penicillinbindingproteins，PBPs），抑制细菌细胞壁合成菌体失去渗透屏障膨胀裂解；同时借助细菌的自溶酶（autolysins）溶解而产生抗菌作用。,PBPs,PBPs是存在于细菌胞浆膜上的肽酶（如转肽酶、羧肽酶、肽链内切酶）。大分子量具有转肽酶和转糖基酶活性，参与细胞壁合成；小分子量具有羧肽酶活性，与细胞分裂和维持形态有关。-内酰胺类作为PBP底物的结构类似物，竞争性与酶活性位点结合，从而抑制PBPs，干扰细胞壁的合成。,哺乳动物的细胞没有细胞壁，所以-内酰胺类抗生素对人和动物的毒性很小。繁殖期细菌需要合成大量的细胞壁粘肽，而-内酰胺类对已合成的细胞壁无影响，故对繁殖期细菌的作用较静止期强。,耐药机制,产生水解酶:内酰胺酶使内酰胺环水解裂开，失去抗菌活性。与药物结合:内酰胺酶与耐酶类抗生素迅速结合，使药物停留在浆膜外间隙中，不能达到靶位PBPs。又称为“陷阱机制”或“牵制机制”（trappingmechanism）。改变PBPs:结构改变或合成量增加或产生新的PBPs。,改变菌膜通透性:改变跨膜通道孔蛋白（porin）结构性质使结合力降低，减少porin的数量甚至使之消失。增加药物外排:细菌的胞浆膜上存在主动外排系统，是一组跨膜蛋白，由转运子、外膜蛋白和附加蛋白三部分组成。缺乏自溶酶,一、青霉素类,天然青霉素青霉菌培养液中提得：X、F、G、K半合成青霉素-耐酸青霉素类-耐酶青霉素类-广谱青霉素类-抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类-抗革兰阴性杆菌青霉素类,基本结构,-内酰胺环对抗菌活性起重要作用；侧链与抗菌谱、耐酸、耐酶等药理特性有关。,青霉素G（penicillinG）,性状侧链为苄基。有机酸，常用其钾盐或钠盐。干燥粉末性质稳定；水溶液不稳定，临用前配制。剂量用U表示。青霉素G钠1667U=1mg；青霉素G钾1595U=1mg,抗菌作用:繁殖期杀菌剂G+球菌：溶链、肺球、草链、葡球等G+杆菌：白喉、炭疽、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、乳酸杆菌等G-球菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌G-杆菌：流感杆菌、百日咳鲍特菌螺旋体、放线菌对真菌、原虫、立克次体、病毒无作用金葡菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、脑膜炎、奈瑟菌极易产生耐药性。,抗菌作用特点对繁殖期细菌作用强对G+作用强对人和动物细胞毒性小,临床应用（1）敏感菌感染的首选治疗药-如溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、猩红热等；-草绿色链球菌引起的心内膜炎；-肺炎球菌所致的大叶肺炎等；-脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎；-敏感金葡菌所致疖、痈、败血症等；-淋球菌所致生殖道淋病。（2）作为放线菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热等及预防感染性心内膜炎发生的首选药。（3）与抗毒素合用治疗破伤风、白喉病人。,不良反应1.过敏反应：皮肤过敏、血清病样反应较多见；过敏性休克少见但最严重，表现有循环衰竭、呼吸衰竭和中枢抑制。预防措施2.赫氏反应：青霉素G在治疗梅毒或钩端螺旋体病时，可有症状加剧现象，一般发生于开始治疗后的数小时，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、胁痛、心跳加快等症状。3.局部刺激症状：红肿、疼痛、硬结4.大剂量iv可引起精神错乱、抽搐；高血钾症或高钠血症。,青霉素过敏性休克预防措施详细询问过敏史；避免滥用和局部用药；皮试：初次用、用药间隔3d以上或换批号；现用现配；避免饥饿时注射；用药期间应做好急救准备（肾上腺素、氢化可的松）；用药后观察30min，无反应方可离去。,半合成青霉素,耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素抗铜绿假单胞菌广谱青霉素抗G-杆菌青霉素,耐酸青霉素类,药物：苯氧青霉素类青霉素V(苯氧甲青霉素)特点：-耐酸可口服-不耐酶-抗菌谱与PG相似，活性较PG弱用途：-轻度敏感菌感染-恢复期巩固治疗-预防感染复发。,耐酶青霉素类,甲氧西林（新青霉素I）：耐酶，不耐酸，注射给药，用于耐药菌感染。苯唑西林（新青霉素）、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、萘夫西林（新青霉素）：耐酸、耐酶、抗菌谱与PG相似但较弱。临床用于耐PG的金葡菌感染，对耐甲氧西林葡萄球菌无效（此类菌产生高分子量、低亲和力的PBP）,广谱青霉素类,药物：氨苄西林（ampicillin，氨苄青霉素)、阿莫西林(amoxicillin，羟氨苄青霉素)、匹氨西林、美坦西林特点：耐酸，不耐酶，抗菌谱广，对G+、G-菌均有杀菌作用，对G+菌作用小于PG，对铜绿假单胞菌无效。,抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类,药物：羧苄西林、替卡西林、呋苄西林、哌拉西林。特点：不耐酸，不耐酶，抗菌谱广，对铜绿假单胞菌有效，对G-杆菌作用强。,抗G-杆菌青霉素类,特点：对G-杆菌作用强，对G+作用弱对铜绿假单胞菌无效药物：美西林、替莫西林注射匹美西林口服,二、头孢菌素类,由真菌产生的天然头孢菌素C，水解产生主核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA）+不同侧链得到一系列半合成头孢菌素。,特点,其活性基团也是内酰胺环。抗菌谱较广，杀菌力较强，对酶较稳定毒性较小，过敏反应发生率较青霉素低，偶见过敏性休克。可作为青霉素类的替换药。,分类,根据其抗菌谱、抗菌强度、对-内酰氨酶的稳定性、肾脏的毒性分为四代。,第一代头孢菌素,药物：头孢噻吩先锋I，头孢噻啶先锋头孢来星先锋，头孢氨苄先锋头孢唑啉先锋V，头孢拉定先锋头孢乙氰先锋，头孢匹林先锋特点：抗菌谱：对G+菌作用比第2、3代强，包括对产青霉素酶的金葡菌，但弱于PG；对部分G-菌有效。对-内酰胺酶稳定性较差，弱于第2、3代。对肾脏有一定毒性。用途：敏感菌致呼吸道、尿路、皮肤、软组织感染。,第二代头孢菌素,药物：头孢孟多，头孢呋新，头孢西丁特点：抗菌谱：对G+菌作用第1代头孢菌素。肾毒性卡那霉素庆大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米星链霉素表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症和肾功能减退机制：药物经肾脏排泄，并在肾皮质内蓄积，损害近曲小管上皮细胞防治：避免合用增加肾毒性药物（头孢菌素类、万古霉素、多黏菌素、两性霉素B等）,一、氨基糖苷类的共同特点：不良反应,3神经肌肉阻断作用：新霉素链霉素阿米卡星或卡那霉素庆大霉素妥布霉素表现：心肌抑制，血压下降，肢体瘫痪，呼吸衰竭，与剂量及给药途径有关机制：与突触前膜Ca2+结合部位结合，抑制乙酰胆碱的释放，造成神经肌肉接头处传递阻断，引起呼吸肌麻痹。防治：葡萄糖酸钙、新斯的明对抗,一、氨基糖苷类的共同特点：不良反应,4过敏反应皮疹、血管神经性水肿、发热、剥脱性皮炎、胃炎，甚至引起严重的过敏性休克，尤其链霉素。一旦发生，应静注钙剂及肾上腺素等抢救。,二、常用氨基糖苷类：链霉素（SM）,鼠疫与兔热病：首选SM结核病：SM+异烟肼细菌性心内膜炎：P-G+SM（现多被庆大代替）尿路感染：与碱性药合用可增效,二、常用氨基糖苷类：庆大霉素（GM）,G杆菌感染首选药：败血症、骨髓炎、肺炎、脑膜炎等。绿脓杆菌感染如烧伤，常与羧苄青霉素合用，但两药不可混合滴注。口服作胃肠道术前消毒与治疗肠道感染。与青霉素联用治疗肠球菌性心内膜炎眼科、皮肤科、耳鼻喉科和外科的局部感染最严重的不良反应是可逆性的肾毒性，耳毒性以前庭功能损害为主，对耳蜗损害较小，偶见过敏反应,二、常用氨基糖苷类：妥布霉素,抗菌作用与庆大霉素相似，对铜绿假单胞菌的作用是庆大霉素的25倍，而且对耐庆大霉素菌株仍然有效治疗铜绿假单胞菌所致的各种感染。通常应与抗铜绿假单胞菌的青霉素类或头孢菌素类药物合用。对其他革兰阴性杆菌的抗菌活性不如庆大霉素，一般不作为首选药物。不良反应均较庆大霉素轻。,二、常用氨基糖苷类：阿米卡星,抗菌谱最广,对各种需氧G-杆菌、结核杆菌、铜绿假单胞菌有效特点：对钝化酶稳定。对耐药菌仍有抗菌作用,有较长的抗生素后效应。主要用于对常用氨基糖苷类耐药的菌株所致感染。绿脓杆菌、变形杆菌所致的败血症等。,氨基糖苷类和-内酰胺类抗生素合用的意义和药理依据以及合用注意事项,意义：氨基糖苷类和-内酰胺类抗生素合用有协同作用。药理依据：氨基糖苷类抗生素主要对G菌作用强，而-内酰胺类抗生素对G菌作用强，两类药物合用，可使抗菌谱扩大，抗菌作用增强。氨基糖苷类抗生素通过抑制细菌蛋白质合成，可对静止期细菌产生强抑菌甚至杀菌作用，而-内酰胺类抗生素通过抑制细菌细胞壁合成达到杀菌作用，故对繁殖期细菌效果好。两类药物合用对各期细菌均有强大杀菌作用，明显提高疗效。注意事项：两药混在一起，-内酰胺类抗生素能使庆大霉素抗菌活性降低，故应避免在同一输液瓶内同时滴注。,大环内酯类,天津医科大学药理教研室李欣,大环内酯类（macrolides）,共同结构：具1416碳大内酯环结构。,主要药物,14元大环内酯类：-红霉素（erythromycin）15元大环内酯类：-阿齐霉素(azithromycin)16元大环内酯类：-麦迪霉素（medecamycin）,第一代大环内酯类：红霉素，乙酰螺旋霉素，麦迪霉素，吉他霉素第二代大环内酯类：罗红霉素，阿奇霉素，克拉霉素，罗他霉素第三代大环内酯类：泰里霉素，HMR3004,抗菌谱,与青霉素相似而略广G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等相似G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌螺旋体、放线菌某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌、嗜血杆菌等略广军团菌首选支原体、衣原体、立克次体厌氧菌,抗菌机制,与细菌核糖体的50s亚基结合，抑制新合成的氨基酰tRNA分子从A位移至P位，从而阻碍了细菌蛋白质合成而起到抑菌的作用。,耐药性,大环内酯类间存在部分或完全交叉耐药性。机制：产生灭活酶：酯酶、磷酸化酶、甲基化酶等；甲基酶形成物改变了核糖体靶位；摄入减少；外排增多,药代动力学,吸收：红霉素不耐酸，一般用肠衣片或酯化物；新大环内脂不易被破坏，F提高分布：广泛分布到各种体液和组织，但不能通过血脑屏障。代谢和排泄：大部分在肝内代谢灭活，主要经胆汁排泄，故药物在胆汁中的浓度较高，仅少量由尿排出。,临床应用,主要用于治疗对青霉素耐药或过敏者G+球菌的感染治疗军团菌肺炎、支原体肺炎、白喉带菌者、百日咳、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎的首选药。,红霉素（erythromycin）,临床应用主要用于治疗耐青霉素的金葡菌感染和青霉素过敏患者。可用于白喉带菌者、衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎。弯曲杆菌所致败血症或肠炎、支原体肺炎、和军团病的首选药。,不良反应,直接刺激反应：口服胃肠道反应(主要）；静滴血栓性静脉炎。肝损害：红霉素酯化物表现：转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等。处理：停药可恢复正常。伪膜性肠炎：口服红霉素偶可致肠道菌株失调引起伪膜性肠炎。,第二代大环内酯类,特点：（与第一代大环内酯类比）对胃酸稳定，生物利用度提高；血药浓度及组织浓度高；半衰期延长；抗菌谱更广，抗菌活性增强；有良好的抗生素后效应和免疫调节功能；主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染；不良反应较少,第二节林可霉素类lincomycins,林可霉素（lincomycin，洁霉素）克林霉素（clindamycin，氯洁霉素）两药抗菌谱和抗菌机制相同，克林霉素优于林可霉素，临床常用。,体内过程,林可霉素口服吸收差，且易受食物影响，而克林霉素口服吸收迅速完全，且不受进食影响，血药浓度约为同等剂量的林可霉素的2倍。组织分布广，大多数组织中均可达有效抗菌浓度，尤其易渗入骨组织中，骨髓中药物浓度与血中浓度相等。肝脏代谢成无活性的N-去甲克林霉素，由尿和胆汁排泄。胆汁中浓度可达血药浓度的数倍。,林可霉素类,作用机制：作用于细菌核糖体50s亚基上，抑制肽酰基转移酶，抑制细菌蛋白质合成。对G菌具有较高抗菌活性，对各类厌氧菌有良好抗菌作用应用：厌氧菌（脆弱类杆菌、产气荚膜杆菌、放线菌等）所引起的腹腔、盆腔感染。敏感的G菌引起的呼吸道、关节、软组织、骨组织和胆道等感染及败血症、心内膜炎等。金黄色葡萄球菌引起的急慢性骨髓炎及关节感染（首选药）,不良反应,轻微的恶心、呕吐、腹泄等胃肠道反应，口服给药比注射给药多见。严重胃肠道反应：伪膜性肠炎（大量繁殖的艰难梭菌产生的坏死性毒素引起），口服甲硝唑或万古霉素通常可有效地控制此严重反应。,三、多肽类抗生素,万古霉素（vancomycin）去甲万古霉素（norvancomycin）特点：1.抗菌谱：对