原发性肝癌-南昌大学第一附属医院肿瘤科

原发性肝癌,南昌大学第一附属医院肿瘤科彭小东2019-1-5,原发性肝癌,定义流行病学病因病理组织学分期诊断鉴别诊断治疗治疗的历史沿革治疗策略预防,原发性肝癌,定义流行病学病因病理组织学分期诊断鉴别诊断治疗治疗的历史沿革治疗策略预防,定义,原发性肝癌是指起源于肝细胞或肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤,原发性肝癌,定义流行病学病因病理组织学分期诊断鉴别诊断治疗治疗的历史沿革治疗策略预防,流行病学,原发性肝癌（PLC）是临床上常见的消化系统恶性肿瘤，其中90%为肝细胞肝癌（HCC）。在全球范围内，其发病率呈上升的趋势，年发病人数62万,死亡50万。在欧美国家，肝癌已经是第5或者6位的常见恶性肿瘤；在中国、蒙古及东南亚地区发病率最高,可达到98.9/10万人。,流行病学,我国是乙型肝炎和肝癌大国。HBV携带者大约达到总人口的10%以上，已成为严重的健康问题；PHC发病率位居世界之首，约35万例/年,占全球的56.5%，而死亡人数占全球的45%。在国内位居恶性肿瘤的第位，东南沿海高发，江苏省高达第1位。著名高发区：江苏的南通（启东、海门）和徐州连云港、广西扶绥、浙江嵊泗、福建同安及广东顺德等。,流行病学HCC的发病率：全球主要地区,全球不同地区的HCC发病率（2019）,地区,中国和东亚中非东非东南亚全球西非南欧加勒比海非洲南部西欧东欧北美中美洲西亚北非澳大利亚/新西兰南美州北欧中南亚,*年龄标化,每100,000人口的发病率*,男女,流行病学,其它流行病学特点：男女发病：25：1中年发病率高，平均年龄43.7岁,原发性肝癌,定义流行病学病因病理组织学分期诊断鉴别诊断治疗治疗的历史沿革治疗策略预防,病因,病毒性肝炎：亚州肝癌患者7090为HBV携带者，国内肝癌患者HBV携带者超过85。欧美日本主要与HCV相关。肝硬化化学致癌剂饮用水污染遗传因素,病因,病因,病毒性肝炎肝硬化7085%的肝癌发生于肝硬化时肝细胞代偿增生的基础上。肝癌合并肝硬化发生率5090，我国主要是肝炎后肝硬化，欧美主要是酒精性肝硬化。化学致癌剂饮用水污染遗传因素,病因,病毒性肝炎肝硬化化学致癌剂在肝癌高发地区，黄曲霉素B1(AFB1）的污染程度较重，检出率高，AFB1能导致肝细胞损害，肝细胞修复、增生过程中可能发生癌变。其他化学致癌物还包括：亚硝胺类化合物、有机氯杀虫剂，酒精等。饮用水污染遗传因素,病因,病毒性肝炎肝硬化化学致癌剂饮用水污染蓝藻产生的藻类病毒可能与肝癌有关遗传因素,病因,病毒性肝炎肝硬化化学致癌剂饮用水污染遗传因素不同种族发病率不同，有家族聚集现象,原发性肝癌,定义流行病学病因病理组织学分期诊断鉴别诊断治疗治疗的历史沿革治疗策略预防,最常见，占64%，多伴肝硬化，常为多个结节，大小不一，分布广泛，有半数以上病例波及全肝。,结节型：,病理,根据大体标本观察：,块状型：占23%，多为单个癌结节或多个癌结节融合而成，较少肝硬化，切除机会多。,病理,弥漫型：,占12.4%，少见，为广泛分布的小结节癌灶，肉眼下难与结节性肝硬化区分。,病理,根据病理细胞学：,肝细胞型,胆管细胞型,混合型纤维板层肝癌,组织学,根据病理细胞学：,肝细胞型,胆管细胞型,混合型纤维板层肝癌,纤维板层肝癌特征：青年人多见，女多于男（1.07：1）；血清HBV标志物多阴性；血清AFP阴性；不伴肝硬变；肿瘤常为单个，多位于肝左叶，瘤体内可有钙化灶；分化程度好，生长缓慢；切除后生存期长，平均3268个月。该型肝癌在我国少见，在肝癌低发的某些西方国家多见。,组织学,原发性肝癌,定义流行病学病因病理组织学分期诊断鉴别诊断治疗治疗的历史沿革治疗策略预防,分期Kampala分期及Primack修正方案（1971）,6.WPLv,JHDong.JDigestiveSur2019;4(5):374-8.,最早的肝癌临床分期标准于1971年在乌干达Kampala的国际肝癌讨论会上提出1975年，Primack又对该分期予以修正因该分期系统缺乏肝癌本身因素，且预后判断力较差，未得到普遍应用,1971年，在乌干达的Kampala举行的国际肝癌讨论会上制定了一个按病变涉及的肝叶、肝病临床表现及体征、门静脉高压进行分期的肝癌临床分期标准。但主观因素较多，缺少量化标准不便掌握；1975年，Primack对Kampala分期予以修正，以有无腹水、门静脉高压、体重减轻和总胆红素水平(以34molL为界限)作为分期标准，但是此分期没有包含肝癌本身因素，而且门静脉高压和体重减轻与预后关系不大，没有得到普遍应用。,I期：全部（-）II期：1或2项（+）III期：3或4项（+）,6.WPLv,JHDong.JDigestiveSur2019;4(5):374-8.7.JustinMetal.JHepatobiliaryPancreatSurg2019;12:456.,建立在回顾性分析晚期患者上考虑了肿瘤程度和肝功能两个重要因素是预测合并肝硬化HCC的主要分期标准,分期Okuda分期（1985）,因当时影像学诊断不发达，肿瘤大小以占全肝50为界进行评估，准确性欠佳未考虑早期HCC预后因素，如：肿瘤大小、血管侵犯、单发或多发血清总胆红素界限值过高（为正常3倍）,分期UICC/AJCCTNM分期（1987-2019）,T原发瘤T0无原发瘤证据T1单发，无血管侵犯T2单发伴血管侵犯，或多发，最大直径5cmT3多发，5cm，或门脉主要分支/肝静脉受累T4侵犯邻近器官（除胆囊），或穿破脏层腹膜N区域淋巴结NX区域淋巴结无法评估N0无区域淋巴结转移N1区域淋巴结转移M远处转移MX远处转移无法评估M0无远处转移M1有远处转移,根据肿瘤大小、淋巴结转移及远处转移情况进行分期，较规范充分考虑肿瘤特征未包含肝功能状况主要依赖于组织病理学检查，在不适合手术的病人中应用受限,PierreDenoixTNM分期之父,8.HollinsP,etal.OncologicInterventions2019;25:S3-S23.,分期,分期意大利肿瘤计划CLIP评分（2019）,将ChildPugh分级与肿瘤特征相结合考虑单个、多个还是弥散的肿块形态，以及是否伴有血管侵犯或高水平的AFP可在患者就诊早期判断预后，并按预后划分病人,7.JustinMetal.JHepatobiliaryPancreatSurg2019;12:456.9.HidenoriToyada,etal.AmJGastroenterol2019;100:1764-71.,肿瘤大小以占全肝50为界进行评估，准确性欠佳缺乏肿瘤相关症状的评价每个分组包含多种治疗手段，无助于治疗方案的选择,分期香港中文大学预后指数CUPI（2019）,综合考虑了肿瘤特征和肝功能状况主要包括：TNM分期，总胆红素，腹水，碱性磷酸酶，AFP等,7.JustinMetal.JHepatobiliaryPancreatSurg2019;12:456.10.ZYXu,etal.ChinOncolClin2019;32(12):715-8.,预后因子分数是主观赋予而非客观计算得出缺乏前瞻性验证对早期患者的预后能力尚需探讨,分期JISS分期（2019）,9.HidenoriToyada,etal.AmJGastroenterol2019;100:1764-71.,分期比较简单，仅两个因素：TNM分期和Child-Pugh分级随肝癌早期诊疗水平提高，该分期可能优于CLIP分期。并未在日本以外的地区进行验证,日本肝癌研究组的TNM分期TI.单个II.2cmIII.无血管侵犯T1符合3个条件T2符合2个条件T3符合1个条件T4符合0个条件I期T1N0M0II期T2N0M0III期T3N0M0IV-A期T4N0M0,或任何TN1M0IV-B期任何TN0-1M1JIS评分系统分数I期0I期1III期2IV期3Child-PughA0Child-PughB1Child-PughC2,分期中国临床分期（CS，2019）,12.ChinaJHepatol.2019;9(6):324.,消融术,0期PST0,ChildPughA级,极早期（0）1HCC400ng/ml持续4周以上；AFP200ng/ml持续八周以上；AFP由低浓度逐渐升高不降。AFP异质体有助于提高诊断率，且不受AFP浓度、肿瘤大小、病期早晚的影响。AFu，GGT2，APT，AIF，ALP-I。,诊断,影像学检查B超:可显示肿瘤的大小，形态，所在部位以及肝静脉或门静脉内有无癌栓等，其诊断符合率可达84%，能发现直径1厘米以上的病变，是目前较好有定位价值的非侵入性检查方法。,诊断,诊断,影像学检查,CT:分辨率高，可检出直径约1厘米左右的早期肝癌，应用增强扫描有助与血管瘤鉴别。对于肝癌的诊断符合率高达90%。,诊断,诊断,影像学检查,血管造影:对血管丰富的癌肿，有时可显示直径为0.51厘米的占位病变,其诊断正确率高达90%。可确定病变的部位、大小和分布，特别是对小肝癌的定位诊断是目前各种检查方法中最优者。,诊断,诊断,影像学检查,核磁共振成象:诊断价值与CT相仿，可获得横断面、冠状面和矢状面图象，对良、恶性肝占位病变，特别是对肝血管瘤的鉴别优于CT，且无需增强即可显示肝静脉和门静脉。,诊断,诊断,肝活检,穿刺活检：肝穿刺行针吸细胞学检查有确定诊断意义，目前多采用在B型超声引导下行细针穿刺，有助于提高阳性率，但有导致出血，肿瘤破裂和针道转移等危险。,诊断,原发性肝癌,定义流行病学病因病理组织学分期诊断鉴别诊断治疗治疗的历史沿革治疗策略预防,鉴别诊断,肝血管瘤:无肝炎病史、CT可见典型的早到迟退现象，AFP阴性。肝硬变：鉴别困难，依靠AFP，活检及定期观察。继发性肝癌：病情进展较缓慢，有原发病的改变，AFP阴性，典型的转移病灶为牛眼征改变。肝脓肿：感染表现，AFP阴性，血象升高，抗感染治疗有效。肝包虫病：牧区生活史或牛羊狗接触史，Cassoni实验阳性，CT可见子囊，边界清楚。肝脏邻近器官肿瘤：AFP，必要时行剖腹探查。,原发性肝癌,定义流行病学病因病理组织学分期诊断鉴别诊断治疗治疗的历史沿革治疗策略预防,治疗的历史沿革古代肝癌治疗“单一的全身治疗”,西方的记载：希波克拉底、盖伦的著作中有所描述直至中世纪，常服用砷、汞、锑、铅制剂等以期治愈癌症,我国的记载：最早见于两千多年前的黄帝内经治疗以药物为主的扶正祛邪辩证论治,1.Huangzq.DigestiveSurgery,2019,1(1):1-6.,治疗的历史沿革外科手术开启肝癌局部治疗的先河,1888年，Langenbuch有目的地成功施行了第一例肝切除术1891年，Lucke成功地从肝左叶切除一例带蒂的恶性肿瘤1899年，William报告3例成功的肝切除术病例1911年，Wendel报告切除肝右叶肿瘤,CarlLangenbuch(1846-1901),2.HuangZQ.DigestiveSurgery,2019,1(1):1-6.3.YMJiang.JShandongMedUniv2000;3:20-3.,由于肝脏结构复杂、血运丰富、组织厚而脆，手术时极易出血而难以控制，故在很长一段时间内肝脏外科发展缓慢。,治疗的历史沿革解剖学推动肝癌外科发展,Couinaud分段法示意图,20世纪中叶，肝脏解剖研究初步解决了肝切除平面等问题，使肝癌治疗第一次获得实质性进展，由此确立了外科手术在肝癌治疗中的主导地位。,1951年，瑞士的Hjortsjo提出肝动脉和肝胆管呈节段性分布1954年，Couinaud提出较为完备的肝脏八段法功能解剖，在当今临床实践中得到广泛应用,2.HuangZQ.DigestiveSurgery,2019,1(1):1-6.3.YMJiang.JShandongMedUniv2000;3:20-3.,肝脏膈面观及血管投影,治疗的历史沿革解剖学推动肝癌外科发展,肝脏脏面观及血管投影,治疗的历史沿革解剖学推动肝癌外科发展,第二肝门下方层面CT横断面,第一肝门层面CT横断面解剖,胆囊窝层面CT横断面解剖,治疗的历史沿革大肝癌切除术时代,规则性肝切除近期疗效良好，但由于患者肝硬化基础上肝储备功能明显降低，术后肝衰而导致死亡使总体疗效降低。,20世纪50年代，解剖学的发展和术后代谢概念的认识确立了“规则性肝切除术”的原则，当时被认为是肝癌唯一获得根治性治疗的手段这一时期由于诊断方法落后，外科医生面临的绝大多数是直径5cm的大肝癌，能切除者仅占全部肝癌的5.3%,手术死亡率高达14.7%，幸获切除的病人5年生存率低于20%,汤钊猷,余业勤.原发性肝癌.上海科学技术出版社2019:282.,治疗的历史沿革小肝癌切除术时代,20世纪70年代，甲胎蛋白（AFP）应用于肝癌高危人群的普查，结合B超发现了大量无症状、体征的早期患者，开辟了小肝癌或亚临床肝癌的研究新领域1975年，我国学者在全世界首次报道了小肝癌（5cm）的手术切除资料。以后，越来越多的小肝癌得以发现，手术切除后5年生存率显著提高,小肝癌切除使肝癌切除后生存率成倍提高，成为肝癌治疗史上的第二次飞跃。,汤钊猷,余业勤.原发性肝癌.上海科学技术出版社2019:272.,治疗的历史沿革肝移植丰富肝癌外科治疗内涵,20世纪60年代，Starzl和Calne即开始肝移植治疗肝癌的尝试，但最长的生存期只有23天6080年代的早期报道显示，肝移植治疗肝癌病例的1年生存率通常低于50%，复发率高达65%2019年Mazzaferro研究伴有肝硬化的HCC肝移植后发现，肝癌单个肿瘤直径5cm或肿瘤不超过3个，最大肿瘤直径3cm，移植后4年生存率及无复发生存率分别为85%和92%,汤钊猷,余业勤.原发性肝癌.上海科学技术出版社2019:321.,治疗的历史沿革同时期发展的放疗,1965年，Ingold等首次报道了40例肝癌患者的放疗效果肝癌外放疗技术经历了全肝放疗、局部放疗、全肝移动条放疗、局部超分割放疗、立体定向放疗及三维适形放疗过程放射免疫治疗、内放疗也于上世纪80年代后用于临床,4.LZheng,etal.ChinJRadiatOncol2019;15(4):345-6.,立体定向放疗,小肝癌对穿照射与适形照射剂量分布截面图,治疗的历史沿革单药化疗,治疗的历史沿革联合化疗,治疗的历史沿革EACH的突破,不可切除的局部晚期或转移性肝癌N=371,R,ADMN=187,FOLFOX4N=184,mOS：6.4mvs.4.9m(p=0.0859)mTTP2.9mvs.1.8m(p0.0001)RR8.2%vs.2.7%(p=0.0233)DCR52.2%vs.31.6%(p0.0001).Toxicityweresimilar.,治疗的历史沿革影响HCC系统性化疗疗效的因素,原发性耐药,如多药耐药基因的高表达、P-糖蛋白、谷胱甘肽-S-转移酶、拓扑异构酶II、热休克蛋白、P53突变和凋亡相关基因bcl-2、bcl-xL等异常表达。基础肝脏疾病如乙型肝炎、丙型肝炎和/或酒精性肝硬化,肝功能已有损害,使得药物的代谢存在障碍,肝硬化还导致了腹水、胆红素升高、门静脉高压也往往影响药物的吸收。药物的组合，给药的方式、剂量、时间有待进一步探索。,治疗的历史沿革现代影像学推动肝癌诊疗技术发展,诊断：20世纪80年代,医学影像学发展突飞猛进,B超、CT、MR等使肝癌诊断日臻完善。,治疗：各种局部治疗逐步兴起、微创外科开始应用于临床。,治疗的历史沿革生物技术拓展肝癌治疗手段,5.QMHuang,etal.JIntOncol2019;33(4):290-3.,治疗的历史沿革研究开创肝癌靶向治疗时代,2019年，SHARP研究结果公布，证实靶向药物索拉非尼显著延长晚期HCC患者OS和TTP。2019年11月和2019年7月，索拉菲尼分别被美国FDA、中国食品药品监督管理局(SFDA)批准用于晚期HCC。目前，多个国际性权威指南，包括NCCN指南，美国肝病研究学会(AASLD)、亚太地区肝脏学会(APASL)指南，以及2009年中国原发性肝癌规范化诊治专家共识都将索拉菲尼列为晚期肝癌治疗标准用药。,肿瘤细胞,内皮细胞或周血管,原发性肝癌,定义流行病学病因病理组织学分期诊断鉴别诊断治疗治疗的历史沿革治疗策略预防,消融术,0期PST0,ChildPughA级,极早期（0）1HCC2cm原位癌,早期(A)1个HCC或3个结节2,ChildPughC级,HCC,中期(B)多结节，PST0,AC期PST02,ChildPughAB级,治疗策略指南推荐的外科手术治疗适应范围,索拉菲尼,LlovetM,etal.JNatlCancerInst2019;100:698-711.,治疗策略手术切除治疗的适应症,早期HCC（BCLC分期极早期和早期标准）PS0ChildPughA-B级单个结节或3个结节3cm,LlovetJM,etal.Hepatology2019,手术切除的最佳条件：单发性HCCChild-PughA无门脉高压胆红素正常,治疗策略严格甄选人群，可提高手术切除获益,消融术,0期PST0,ChildPughA级,极早期（0）1HCC26,000例,AdaptedfromVincenzoMazzaferro,PresentedatPATHNationalCancerInstituteofMillan,2009Nov9-11.,P70%的患者在5年内出现复发,消融术,0期PST0,ChildPughA级,极早期（0）1HCC2cm原位癌,早期(A)1个HCC或3个结节2,ChildPughC级,HCC,中期(B)多结节，PST0,AC期PST02,ChildPughAB级,治疗策略中期HCC标准治疗方案TACE,多吉美,治疗策略TACE治疗中期HCC获益的循证依据,19.LlovetJM,etal.Hepatology2019;37:429442.20.LlovetJetal,Lancet2019;362:190717.10.LlovetJMetal.JHepatol2019;48:S20-S37.,荟萃分析显示TACE治疗总体显示生存获益（1978-2019）中期HCC患者的中位生存期延长至20月,中期HCC患者的自然中位生存时间预计在16月左右，而化疗栓塞术使患者的中位生存时间延长到20月。,消融术,0期PST0,ChildPughA级,极早期（0）1HCC2cm原位癌,早期(A)1个HCC或3个结节2,ChildPughC级,HCC,中期(B)多结节，PST0,AC期PST02,ChildPughAB级,索拉菲尼，化疗？,治疗策略晚期HCC标准治疗方案索拉菲尼,治疗策略索拉菲尼治疗HCC全球III期SHARP研究,索拉菲尼显著延长晚期HCC患者的生存时间及至疾病进展时间,21.LlovetJMetal.NEnglJMed2019;359:378-90.,SHARP研究,(天),生存率,0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,0,100,200,300,400,500,600,700,索拉非尼中位OS:6.5月,安慰剂中位OS:4.2月,风险比HR:0.6895%CI:0.50-0.93P=0.014,AdaptedfromChengAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2019;Chicago,IL.,索拉菲尼显著延长肝癌患者总生存时间,治疗策略索拉菲尼治疗HCC亚太研究（Oriental）,消融术,0期PST0,ChildPughA级,极早期（0）1HCC2cm原位癌,早期(A)1个HCC或3个结节2,ChildPughC级,HCC,中期(B)多结节，PST0,AC期PST02,ChildPughAB级,治疗策略手术切除治疗范围的扩大？,索拉菲尼,治疗策略手术治疗范围扩大亟需循证研究的探索,HCC手术治疗的RCT临床研究设计,对照组：标准方案TACE治疗组1：手术治疗组2：手术+TACE,对照组：标准方案索拉菲尼治疗组1：姑息手术/其他治疗组2：姑息手术/其他+索拉菲尼治疗组3：索拉菲尼+其他治疗组4：化疗,中期,晚期,消融术,0期PST0,ChildPughA级,极早期（0）1HCC2cm原位癌,早期(A)1个HCC或3个结节2,ChildPughC级,HCC,中期(B)多结节，PST0,AC期PST02,ChildPughAB级,治疗策略早期HCC治疗方案肝移植,索拉菲尼,治疗策略肝移植标准的变迁,22.MazzaferroV,etal.NEnglJMed.2019;334(11):693-699.23.J.WallisMarsh,etal.Cancer2000;88:538-43.,24.FrancisY.Yao,etal.Hepatology2019;33:1394-1403.25.JFan,etal.NatlMedJChin2019:86(18):1227-31.26.Zhengetal.Transplantation2019;85(12):1726-32.,*3年生存率,治疗策略HCC复发是肝移植术后的主要问题,肿瘤大小与血管侵犯是肝移植后HCC复发的重要危险因素超标准的肝移植亦会带来较高的HCC复发率,27.MichaelA.Zimmerman,etal.ArchSurg.2019;143(2):182-188.,治疗策略预测肝移植后的5年生存率,HCCFORECASTCHART,28.VincenzoMazzaferro,etal.AnnalsofSurgicalOncology15(4):1001100.,24个欧洲中心466患者资料,治疗策略找寻肝癌肝移植的最佳标准,肝移植，还是手术切除？近期研究显示，分期较早、肝功能较好的患者肝切除术后5年生存率与肝移植相似肝移植的潜在问题：肝源不足、移植后排斥反应、病毒再感染,41.AnnSurgOncol2019,15(4):1001-7tocmt,米兰标准的扩展？复发率,关于活体肝移植（LDLT）LDLT突破尸源肝脏供体缺乏限制，使更多患者获益在缺乏LDLT对晚期肝癌有益的明确证据之前，医生应该持保守态度，限制符合尸源肝移植（DDLT）标准的HCC患者接受LDLT,肝移植前辅助治疗的作用在等候肝移植期间控制病情降期治疗，以获取肝移植机会肝移植前辅助治疗方法消融、TACE、手术、其他综合治疗肝移植前辅助治疗存在的问题在减少退出、延长生存方面需要更多循证结果支持,治疗策略肝移植术前的辅助治疗,Waitinglist,OLT,治疗策略TACE联合索拉菲尼肝移植前辅助治疗的探索,TACE是肝移植前最广泛应用的辅助治疗方案多吉美是晚期HCC唯一被证实有效的治疗药物二者联合可能探索出肝移植前更有效的辅助治疗方法,30.KHoffmann,etal.BMCCancer2019,8;349,HCCRecurrence,TrueRecurrence,DenovoHCC,ChemoembolisationInternalradiationI131AdoptiveimmunotherapyMoleculartherapies,Chemoprevention?RetinoidsInterferonMoleculartherapies,60-70%,30-40%,13.LlovetJM,etal.JNatlCancerInst2019;100:698711.,治疗策略早期HCC术后复发机制及对策,治疗策略早期HCC术后TACE辅助治疗,肝癌根治性切除术后TACE的价值至今尚不明确国内外报道的回顾性资料中较多持肯定态度数个前瞻性，包括小样本随机对照研究结论多不一致甚至相反,RCT研究,根治术后TACE辅助治疗3