结直肠癌的精准治疗选择.pptx

结直肠癌的精准治疗选择,从KRAS到RAS突变的意义BRAF突变对治疗选择的影响HER2扩增的临床价值个体化免疫治疗进展,目录,从80405看肿瘤部位对生存的影响,*对生物学、化疗方案、既往辅助治疗、既往放疗、年龄、性别、伴随疾病、原发部位、肝转移进行校正VenookA,etal.2016ASCOAbstract3504.,OS差异显著达19.3月！,CMS1和CMS3亚型多见于右半结肠癌,从CMS看肿瘤部位差异背后的分子事件,mCRC患者中常见的突变基因,1.Neumannetal.PatholResPract2009;2.Schirripaetal.IntJCancer2015;3.Normannoetal.AnnOncol2015;4.Koopmanetal.BrJCancer2009;5.DeRoocketal.LancetOncol2011;6.Laurent-Puigetal.JClinOncol20097.Naccarati.Mutagenesis2012;8.Roche.Dataonfile;9.GuinneyJetal,NatMed.2015Nov;21(11);1350-6.10.SchragDetal,presentedat2016ASCOAnnualMeetingAbs3505.,从KRAS到RAS突变的意义BRAF突变对治疗选择的影响HER2扩增的临床价值个体化免疫治疗进展,目录,从KRAS到RAS：目前临床遵循的mCRC分子标志物检测位点,AdaptedfromSiena,etal.JNCI2009,全RAS检测：突变患者比例进一步增加到53%,随机研究中5,000患者的荟萃分析,增加个体化治疗的可能性增加疗效,Sorich,etal.AnnOncol2015,RAS突变：EGFR抑制剂负向预测因子,OPUS研究,CRYSTAL研究,1.VanCutsem,etal.JCO2012.Ciardiello,etal.ASCO20143.Bokemeyer,etal.AnnOncol20114.Bokemeyer,etal.ASCO2014,(K)RAS突变患者接受EGFR抑制剂OS不优于单纯化疗,EGFR抑制剂仅用于RASWTmCRC,Sorich,etal.AnnOncol2015,Inceetal.JNCI2005;,IFL+bevacizumabIFL+placebo,不论RAS状态：VEGF抑制剂均有获益,AVF2107g研究,CALGB80405研究:在RAS野生型患者中应用贝伐珠单抗与EGFR抑制剂OS获益相当,Lenz,etal.ESMO2014,欧盟药监局(EMA)发布的mCRC靶向药物的适应症EGFR抑制剂适应症修改基于RAS状态,2013年陆续修改EGFR抑制剂适应症：仅用于RAS野生型患者2005年贝伐珠单抗在欧盟获许的适应症：可用于ITT人群,从KRAS到RAS突变的意义BRAF突变对治疗选择的影响HER2扩增的临床价值个体化免疫治疗进展,目录,结直肠癌中的BRAF突变,CRC中BRAF的突变率5%-20%导致构成活化与细胞增殖与KRAS突变无重叠预后更差单纯RAF抑制剂无效,Normannoetal.AnnOncol.2015Aug;26(8):1710-4.,BRAF检测：突变患者比例进一步增加到60%,Sorich,etal.AnnOncol2015Sridharan,etal.Oncology2014VanCutsem,etal.AnnOncol2014,随机研究中5,000患者的荟萃分析,接近7%mCRC存在BRAF突变,BRAF突变状态对抗EGFR抗体治疗的mCRC患者结局的临床影响一项BREAC研究的分析(综合癌症基因组学的抗EGFR单抗生物标志物研究),YukiS,etal.2015ASCOAbstract11038.,BREAC是一项评估EGFR抑制剂治疗mCRC患者新的生物标志物的多中心回顾性研究根据扩大RAS和BRAF突变状态评估PFS、OS和缓解率,BREAC研究,BREAC研究：无进展生存和总生存,HR3.49P0.001,HR2.14P0.001,YukiS,etal.2015ASCOAbstract11038.,BRAF突变的患者临床结局差，BRAFV600E以及广义BRAF突变患者相似,作者结论：BRAF突变的患者临床结局更差，这与BRAFV600E以及RAS突变患者相似该研究不能确定BRAF突变的预后价值广义的BRAF突变可能预测对抗EGFR抗体治疗效果不佳需进一步研究广义BRAF突变对临床的影响,BREAC研究,YukiS,etal.2015ASCOAbstract11038.,Meta分析:BRAF突变的患者接受EGFR抑制剂与单纯化疗相比不能延长OS,EGFR仅用于RASWTmCRCPietrantonio,etal.EurJCancer2015,针对一线治疗的荟萃分析显示，BRAF突变患者使用抗EGFR治疗无显著获益,一线FOLFOXIRI+贝伐珠单抗vsFOLFIRI+贝伐珠单抗的III期临床研究,FOLFOXIRI+Beva的强化方案可部分改善BRAFMTmCRC的不良预后,Cremolini.2014;2.Loupakis.2015.,HR=0.77n=508,HR=0.78n=236,HR=0.57n=28,HR=0.80n=508,HR=0.88n=236,HR=0.54n=28,FOLFOXIRI+贝伐珠单抗的获益与BRAF或RAS突变状态无关*交互的P值,1.CremoliniC,etal.WCGC2014.AbstractO-0007;2.LoupakisF,etal.ASCO2015.Abstract3510,探索BRAF/MEK/EGFR抑制剂联合治疗方案,Thereareinsufficientdatatoguidetheuseofanti-EGFRtherapyinthefirst-linesettingwithactivechemotherapybasedonBRAFV600Emutationstatus.Limitedavailabledatasuggestlackofantitumoractivityfromanti-EGFRmonoclonalantibodiesinthepresenceofaV600Emutationwhenusedafterapatienthasprogressedonfirst-linetherapy.,EvidenceincreasinglysuggeststhatBRAFV600Emutationmakesresponsetopanitumumaborcetuximabhighlyunlikely,asasingleagent,orincombinationwithcytotoxicchemotherapy.,NCCN2015：一线数据不足，二线数据有限,NCCN2016：证据越来越多,JeremyC.Jones,MD,andAxelGrothey,MD.UnderstandingBRAF-MutantColorectalCancer.MAY26,2016,BRAF突变患者难以从抗EGFR中获益,218例BRAFV600E突变mCRC队列基因表达数据,BRAFV600E突变存在两个亚型,BarrasDetal.ClinCancerRes.2016Jun27.pii:clincanres.0140.2016.,BM1和BM2是两个不同亚型分布比例约1：2（69vs149）与MSI，肿瘤部位，PI3K突变及性别无关,BM1KRAS/AKT通路活化mTOR/4EBP失调上皮间皮化转化抗BRAF、抗MEK以及抗AKT/mTOR/4EBP1联合治疗BM2细胞代谢周期紊乱抗BRAF联合Chk1选择性抑制剂治疗,根据突变亚型选择治疗靶点,从KRAS到RAS突变的意义BRAF突变对治疗选择的影响HER2扩增的临床价值个体化免疫治疗进展,目录,HER2过表达/扩增发生率总体CRC人群：3.03.6%1，2KRAS外显子2野生型人群：5.2%3，4SeoAN等5：直肠癌的HER2扩增比例更高,结直肠癌中的HER2过表达/扩增,1JClinOncol34,2016(suppl4Sabstr630)2.Nature.2012Jul19;487(7407):3303373.Sartore-BianchiA,etal.LancetOncol.LancetOncol2016;17:738464.ModPathol.2015Nov;28(11):1481-915.PLoSONE9(5):e98528,P=0.013,P=0.009,HERACLES3：超过85%的病例位于左半结直肠,临床前证据：PDX研究显示HER2扩增是抗EGFR耐药的驱动因素1,1.BertottiA,etal.CancerDiscov2011;2.JClinOncol34,2016(suppl;abstr3517),HER2扩增病例,KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA“四联”野生病例,Cetuximab耐药+HER2扩增,Cetuximab耐药+HER2扩增+“四联”野生病例,在2个HER2扩增mCRC-PDX模型中，HER2单抗联合西妥昔单抗疗效不佳（最多SD），但抗EGFR/HER2小分子TKI拉帕替尼联合帕妥珠单抗或拉帕替尼联合西妥昔单抗能使肿瘤显著退缩,临床证据：HER2扩增mCRC接受抗EGFR治疗的PFS更差,JClinOncol34,2016(suppl;abstr3517),研究目的：比较接受抗EGFR为基础治疗的HER2扩增和HER2-mCRC患者的PFS回顾性系统分析2个独立队列队列1：RAS-WTmCRCN=114HER2检测采用免疫组化法(IHC)原位杂交技术(ISH)(HER2/CEP172.2),队列2：HER2扩增RAS/BRAF-WTmCRC患者37例，对比HER2NAmCRC患者62例二代测序法(4个拷贝数),研究结论：HER2扩增独立于RAS和BRAFV600E突变为一个独特的亚组；抗EGFR单抗疗效的阴性预测因子，其影响强度类似于RAS突变临床提示：建议在使用EGFR抑制剂前，进行HER2检测，早期识别HER2扩增患者，可以改善该亚组患者的生活质量甚至生存预后,HERACLES,LancetOncol.2016Jun;17(6):738-46.,研究结论妥珠单抗联合拉帕替尼治疗HER2+mCRC有效ORR30%，疾病控制59%，PFS21周治疗耐受性好，依从性出色HER2+mCRC对西妥昔单抗或帕尼单抗原发耐药，HERACLES的治疗策略适用于未经抗EGFR治疗的患者双重阻断HER2是一种用于HER2+mCRC的有价值的全新治疗方法,mCRCN=27KRAS外显子野生型HER2+既往氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、西妥昔单抗或帕尼单抗治疗失败ECOGPS0-1无症状性CNS转移骨髓、肝、肾和心血管功能正常,治疗：曲妥珠单抗iv4mg/kg负荷剂量，之后2mg/kg/qw拉帕替尼po1000mg/qd,PD,主要终点：ORR,PFS=29W(19-43),PFS=16W(3-17),HER2拷贝数小于9.45的9例患者均无客观缓解；HER2拷贝数均大于9.45的18例患者，有8个客观缓解患者（44%）,入组标准：HER2，BRAF，Hh或EGFR存在可靶向的分子学改变标准治疗已用尽的晚期实体瘤患者ECOGPS0-2排除研究药物获批或在积极研发的肿瘤类型研究终点：治疗方案在非适应症的晚期实体瘤中的RR收集所有患者的分子谱数据以探讨治疗反应与肿瘤基因异常之间的相关性,MyPathway：基于分子学特征的晚期实体瘤靶向治疗开放多个篮式IIa期研究,JClinOncol34,2016(supplabstrLBA11511),结直肠癌,研究结论：4种肿瘤持续缓解：HER2扩增的结直肠癌，膀胱癌和胆管癌，以及BRAF突变的NSCLC超出这些靶向药物治疗适应症的12种不同肿瘤类型患者中可观察到活性；基于明确的肿瘤分子学改变的不同类型肿瘤，对于标准治疗用尽的患者，异病同治是可行的。,从KRAS到RAS突变的意义BRAF突变对治疗选择的影响HER2扩增的临床价值个体化免疫治疗进展,目录,个体化免疫治疗瞄准肿瘤免疫的薄弱环节,Chen7:12624,Bev+Atezo使83%患者CD8浸润增加，单药Atezo仅使11%患者浸润增,贝伐珠单抗增加肿瘤部位T细胞的浸润,Renalcellcarcinoma,将开展的贝伐珠单抗联合卡培他滨Atezolizumab治疗晚期mCRC研究,ClinicalTNCT02873195,随机、双盲、安慰剂对