（参考课件）肿瘤免疫简介.ppt

,肿瘤免疫治疗,1,研究肿瘤的抗原性、机体的免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系，机体对肿瘤的免疫应答及其抗肿瘤免疫的机制、肿瘤的免疫诊断和免疫防治手术对蔓延到邻近组织或远端转移效果有限；化、放疗对体内其他正常组织的损害免疫治疗：常规疗法清扫大量的肿瘤细胞后，再用免疫疗法清除残存的肿瘤细胞，可提高肿瘤治疗的效果；特异，安全，有效,肿瘤免疫学(tumorImmunology),2,Itwasthefirsttimeanytreatmenthadextendedlifeinadvancedmelanomainarandomizedtrial针对免疫检验点的抗体(PD-1,PD-L1,CTLA-4)；表达嵌合抗原受体的自体T细胞疗法(CAR-Ttherapy),2013Science十大突破之首,3,HoosAxel.NatRevDrugDiscov.2016Mar,4,肿瘤免疫循环,5,DonS.Dizonetal.JCOdoi:10.1200/JCO.2015.65.8427,T细胞激活需要两个信号：一是MHC-多肽信号；二是共刺激分子信号，有正向共刺激因子CD27、CD28和CD137通路，还有负向共刺激因子，主要有CTLA4通路和PD1/PDL1通路。抑制性通路会被肿瘤劫持用来对抗免疫系统。通过结合正向共刺激因子激动剂，或结合负向共刺激因子抑制剂都可以提高对肿瘤的免疫杀伤作用,6,FDA于2011年3月批准上市，用于治疗晚期黑色素瘤。其给药方式是静脉注射,7,HodiFS.Improvedsurvivalwithipilimumabinpatientswithmetastaticmelanoma.NEnglJMed.2010Aug19;363(8):711-23,在转移性黑色素瘤中第一次发现可改善总生存的药物,8,FDA分别于2014年、2015批准上市，用于治疗晚期鳞状非小细胞肺癌和晚期黑色素瘤,PD1/PDL1单抗比CTLA4单抗有更强的抗肿瘤作用。初步临床试验研究表明，接受免疫检验点单抗nivolumab治疗后，有62%的患者在1年后仍存活，43%的患者在2年后仍存活,9,10,11,49岁女性罹患黑素瘤仅1次治疗,治疗后3周,治疗后6周,ChapmanPB.Rapideradicationofabulkymelanomamasswithonedoseofimmunotherapy.NEnglJMed.2015May21;372(21):2073-4,12,Tumorsgrow,Mutationscreateneoantigens,impactanti-tumorimmunity,neoantigenintra-tumorheterogeneity(ITH),neoantigenburden,multi-regionsequenceanalysis,neoantigenandclonalityanalysis,13,neoantigenintra-tumorheterogeneity(ITH),neoantigenburden,LongeroverallsurvivalinLUAD,High,Homogeneous(ITH1%),(nostatisticallysignificantassociationinLUSC),immune-regulatorygenes,HLAclassI,2MwereexpressedatasignificantlyhigherlevelinLUADwhichmayfavoreffectiveimmunesurveillance,14,neoantigenintra-tumorheterogeneity(ITH),neoantigenburden,PD-L1,IL-6antigenpresentation(TAP-1,TAP-2,STAT-1)Tcellmigration(CXCL-10,CXCL-9)effectorTcellfunction(IFN-,granzymesB,HandA),Homogeneous(ITH1%)High,Heterogeneous(ITH1%)low,Almosteverytumor(12/13)exhibitinghighmutationburdendemonstrateddurableclinicalbenefit,followinganti-PD-1therapyConversely,onlytwooutofeighteentumorswithalowclonalneoantigenburdenbenefitedfromit,pembrolizumab,15,CAR-T细胞，即嵌合抗原受体（chimericantigenreceptor，CAR）修饰的T细胞,16,CTL019和JCAR015分别于2014年7月和11月获得FDA突破性疗法认定CTL019：针对ALL，接受CTL019治疗的86%的儿童和100%的成年患者痊愈；针对CLL，47%的患者对治疗响应，22%的患者达到痊愈JCAR015：在27名患有rALL的成年患者中24位得到了缓解，缓解率高达89%治疗程序的复杂程度远高于生物大分子药物。整个疗程在美国大约需要50万美元成功仅限于治疗血液肿瘤。固体肿瘤对CAR-T细胞疗法的应答率要低得多，且主要局限于表达CD19抗原的肿瘤，病例数与免疫检验点抗体相比要少很多,17,恶性肿瘤的靶向治疗,针对已经明确的致癌位点设计小分子化合物、单克隆抗体、多肽等物质特异性干预肿瘤细胞生物学行为的信号通路,从而抑制肿瘤发展。可以针对肿瘤细胞或者肿瘤血管贝伐单抗、雷珠单抗为重组人源化抗VEGF的单克隆抗体利妥昔单抗是第一个应用于临床的单克隆抗体，CD20的人-鼠嵌合型单克隆抗体，FDA批准用于一线治疗CD20阳性的弥漫性大B细胞非霍奇金淋巴瘤和滤泡性非霍奇金淋巴瘤易瑞沙，是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC),18,5.Donotuseatargetedtherapyintendedforuseagainstaspecificgeneticaberrationunlessapatientstumorcellshaveaspecificbiomarkerthatpredictsaneffec