痴呆风险因子控制.ppt

,认知功能损害的危险因素,上海仁济医院神经科李焰生,上海仁济医院神经科,上海仁济医院神经科,我国人口的老化,千人,(WHO,1998),上海仁济医院神经科,上海仁济医院神经科,2000年欧洲痴呆和卒中的患病,患病率发病率痴呆3286000824000卒中2700000536000LaunerandHofman.Neurology2000;54:S1-S3.,上海仁济医院神经科,Rocca,2000-EURODEM,痴呆,卒中和PD的患病,上海仁济医院神经科,我国南北方痴呆患病与欧洲比较,张振馨ArchNeurol2004,上海仁济医院神经科,我国香港地区老年人群痴呆患病率,%,(ChiuHFKetal,Neurology1998;50:1002-1009),年龄,上海仁济医院神经科,DistributionofDementiaTypes,Mildcognitiveimpairment,DementiawithLewybodies,Vascular,Mixed,Other,Alzheimersmild,Alzheimersmoderate,Alzheimerssevere,Overall,Alzheimersdiseaseaccountsforjustoverhalfofalldementiasignificantlymorethananyotherform.Abouttwofifthsofallpatientsareineachofthemildandmoderatestages,andtheremainingfifthareintheseverestage,Source:IconandLandis,Fall2000,Alzheimersdisease,15%,2%,14%,13%,1%,22%,55%,11%,22%,上海仁济医院神经科,我国痴呆类型的患病率,(LiuL,etal,DementiaGeriatrCogDisorders2003;15:226-230),上海仁济医院神经科,AD的疾病进展,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,诊断后年数,认知能力功能行为问题照料时间,0%,100%,疾病进展的变化,上海仁济医院神经科,AD的病因假说,家族性AD,早老素-1早老素-2APP突变apoE4,Down综合征,APP生成增加,APP异常剪切,（外伤）（apoE4）,（老化）,（其它）,散发AD,A生成增加,A沉积,淀粉样形成,炎性斑,微管-tau蛋白,tau蛋白异常磷酸化,PHF形成,NFT,神经元死亡,痴呆,上海仁济医院神经科,上海仁济医院神经科,AD中的SP和NFT,(CummingsJL,ColeG.JAMA2002;287:2335-2338),上海仁济医院神经科,Canwemanagedementiaordementiaassociatedwithcerebrovasculardisease?,YES预防给患者和家属以教育和支持对症治疗,上海仁济医院神经科,痴呆的危险因子,不可控制的因素年龄、女性、神经变性性疾病家族史、头外伤史、氧化应激史、ApoE4基因型、脑白质病变、小头（脑容积和海马体积）、营养差、受教育程度低血管性危险因素高/低血压、心脏病、糖尿病、高脂血症、淀粉样血管病、血栓性因素、高纤维蛋白原水平、高血粘度、高同型半胱氨酸血症、吸烟、酗酒、脑血管畸形其他因子抑郁症状，MCI,上海仁济医院神经科,危险因素影响AD病理变化的可能途径,年龄、Down综合征、ApoE4、女性、头外伤、教育程度低,胞外斑块、淀粉样蛋白,胞内NFT,突触丧失,神经元死亡,神经递质缺陷雌激素缺乏自由基兴奋性毒性炎症,MCI,痴呆,Clin.Geriatr.1999;7:44,上海仁济医院神经科,认知功能损害的血管危险因素的证据,病理研究CBF研究流行病学临床研究,上海仁济医院神经科,病理学和CBF研究证据,尸检AD脑发现有多种微血管改变(内皮,平滑肌和基膜);患者脑内微血管病变同AD的标志一样多患者脑毛细血管上的葡萄糖载体-1明显减少AD的病理变化与脑的葡萄糖、氧代谢下降一致SP和NFT尚未形成的年轻Down综合征患者脑内已有类似AD的微血管病变AD有rCBF减少,且在神经变性之前已发生，而不是继发于神经变性;老年斑本身并不引起代谢下降,上海仁济医院神经科,SPECT和PET随访无痴呆的记忆减退(MCI)者，有海马区CBF下降者2年后发生AD的危险明显高于无海马区CBF下降者ChEI、雌激素、抗炎剂和propentofylline等药物均有改善CBF作用40%-70%的AD病人出现CT/MRI上的脑白质病变约1/3的临床诊断AD病人病理检查为混合性痴呆,上海仁济医院神经科,Snowdon的“nun研究”证明血管因素直接加重AD的临床表现,上海仁济医院神经科,流行病学研究,Gorelick（1997）认为血管因素增加AD的发病Rotterdam研究对7000余例痴呆和非痴呆老年人群随访,发现血管性危险因素与AD相关FINMONICA研究随访1449例人群21年,发现高血压和高胆固醇增加AD和MCI发病,两者并存则危险更高苏格兰的Leiden85-plus研究随访599例85岁以上人群,没有血管危险因素者的平均MMSE为26,有危险因素者为24(p=0.003),上海仁济医院神经科,几乎各种血管性危险因素不仅在AD的起病时存在,而且在痴呆起病前数十年即存在随访1270例老年人6年,发现有大动脉硬化(脉压增高)者发生AD的危险显著增加(AnnNYAcadSci1997;826:128-46)卒中,心脏病和动脉粥样硬化是最重要的危险因素,流行病学研究,上海仁济医院神经科,血压与认知功能障碍,StaessenandBirkenhager.Hypertension.2004;44:612-613.EliasPK,etal.Hypertension.2004;44:631-636.,上海仁济医院神经科,高血压对注意功能的影响,-6,-5,-4,-3,-2,-1,0,LowSBP(n=95),NormalSBP(n=170),HighSBP(n=59),10-年中数字符号试验评分变化,Swan.Neurology1998;51:98693,衰退,上海仁济医院神经科,Framingham研究中2032例55-89岁人群中,舒张压每增高10mmHg,则认知评分下降0.13-0.07舒张压水平与逻辑记忆、视觉再认、倒背数字和延迟逻辑记忆4个分测验的成绩呈独立负相关观察人群在AD起病前3,6,9,12,15年和起病后3年的体重与血压,发现平均体重在AD起病前下降,而血压在起病后不久亦下降.,高血压与痴呆,上海仁济医院神经科,高血压与痴呆,Honolulu-Asia老化研究发现:舒张压为9094mmHg的人群2026年后发生痴呆的OR为3.8(1.38.7)舒张压为95mmHg的人群发生痴呆的OR为4.3(1.710.8)中年高血压者36年后发生AD,其脑内NFT比没有高血压的同龄AD者多,上海仁济医院神经科,Gothenburg地区研究、东Boston地区研究、Uppsala研究、EURO-SYST研究和血管性老化流行病学研究（Neurol1999；53：1948）均表明高血压（包括单纯的高SP或高DP）与认知功能损害或痴呆的发生有密切的联系，控制高血压则可以减慢认知功能损害的速度。,高血压与痴呆,上海仁济医院神经科,GuoZetal.Arch.Neurol.1999;56:991,瑞典的Kungsholmen研究随访1526例75岁以上人群3年，其中225人有痴呆，1301无痴呆。服降压药者（n=651，84%服利尿剂）中，痴呆发生率低于未服者无痴呆者中，服降压药者痴呆发生率低于未服者服钙通道阻断剂或阻断剂也降低AD发病，但主要在高血压人群痴呆者中，未服利尿剂者的的MMSE年下降速度比服用者快2倍,高血压与痴呆,上海仁济医院神经科,法国Tzourio等观察1373例59-71岁居民2和4年的血压与认知功能的关系,并评价高血压治疗的影响血压水平与4年后的认知功能下降相关(OR,2.9;1.65.0)接受高血压治疗者的认知功能下降的相对危险性是1.9(0.34.9),而未接受治疗者则高达4.3(2.18.8),高血压与痴呆,上海仁济医院神经科,Syst-Eur研究,19个国家106中心3228例60岁人群坐位SBP160-219DBP95mmHg治疗-10-40mg/d尼群地平和/或5-20mg/d依拉普利及利尿剂痴呆的发病率下降50%(7.7-3.8/%o-年)Syst-Eur255%NNT:1000患者/5年=20例,F.Foretteetal:Lancet1998;352:1347-1351ArchInternMed2002,上海仁济医院神经科,近来的几项大样本前瞻研究发现型DM与痴呆的发生有关随访4.8年,DM者认知评分达到损害范围的危险增加随访3和4年,DM者认知功能衰退的速度增加,FlickerL,AlmeidaO,AcresJ,etal.NeurobiolAging.2004;25:394.CharoonrukG,MungerR,WengreenH,etal.NeurobiolAging.2004;25:475.MintzerJ.EffectsofdiabetesmellitusandotherearlyCVDriskfactorsonchangeincognitivefunctionlaterinlife.NeurobiolAging.2004;25:477,糖尿病与痴呆,上海仁济医院神经科,Yoshitake(1998)研究示DM者的AD危险高2倍Arvantitakis(2004)的研究则提示DM者AD危险是非DM者的1.6-2倍Rita(2002)的研究对2574例人群观察,发现:型DM者的AD发病危险增高为ApoE4基因型的型DM者脑中NFT和SP明显增加,糖尿病与痴呆,上海仁济医院神经科,糖尿病与痴呆,ChicagoRush大学研究869例神职人员8年,发现在控制了年龄,性别和受教育程度后,有DM者发生AD的危险仍比无DM者增加73%,且不受APOE基因型的影响.以色列进行的35年随访发现DM可以明显地增加痴呆的发生（Neurobiolaging2002）,上海仁济医院神经科,糖尿病患病率,DecarliC,MillerBL,SwanGE,etal.ArchNeurol,2001,58(4):643-647,糖尿病与痴呆,上海仁济医院神经科,在人体的研究表明:糖尿病患者csf中炎症标志和A-42水平高转基因鼠中:胰岛素抵抗容易增加分泌酶活性而导致A形成,FishelM,MontineT,WangQ,etal.NeurobiolAging.2004;25:362.WangJ,PasinettiGM.InsulinresistancepromotesbetaamyloidpeptidegenerationinthebrainofamousemodelofAlzheimersdisease.NeurobiolAging.2004;25:39.,糖尿病与痴呆,上海仁济医院神经科,血脂与AD,芬兰的研究、Uppsala研究和Honolulu-Asia老化研究证明中年期的高胆固醇血症伴随有增高的痴呆或MCI的发生率。痴呆的发病与饮食中饱和脂肪酸的摄取量有关:芬兰的21年的研究发现在APOE4基因携带者中,用多不饱和脂肪酸代替饱和脂肪酸饮食者的痴呆发病危险下降,上海仁济医院神经科,血脂与AD,VLDL-R基因5不翻译端三核苷酸重复的多态性与痴呆发生有关（Neurol2001；56：1183）比较1800例尸检AD病人脑中amyloid水平与生前血胆固醇水平的关系，发现胆固醇水平提高10%，则AD的风险增加2倍，且与APOE4型有关（Refolo2002）。WomensHealthStudy中,对4081例65岁以上女性的认知随访,发现HDL水平在60-75mg/dl者的AD危险下降50%,上海仁济医院神经科,血脂与AD,在CardiovascularHealthStudy中，服用药物者比未服用者的MMSE的年降低率下降46%。两项回顾性研究表明服用他汀类药物的患者比未服用药物或服用其他类型降脂药物患者的痴呆发生率下降60-70%（Lancet2000）。MIRAGE研究中，2378例患者服用他汀类药物后AD的发生下降39%（NeurobiolAging.2002）。,上海仁济医院神经科,细胞内胆固醇抑制分泌酶的糖基化。Statin则增加Amyloid的清除（Lancet2000；356：162）动物实验中,用高胆固醇饮食喂养的动物的记忆和学习能力下降,同时有增多的AD病理改变用高胆固醇饮食喂养转基因鼠或用药物降脂,发现高血浆胆固醇会增加AapoE蛋白的表达及脑内淀粉样肽的聚集动物经他汀治疗后学习和记忆能力提高,信号分子表达增加,增强海马长程电位,可能还有其他作用,血脂与AD,上海仁济医院神经科,卒中与AD,哥伦比亚大学随访1766例卒中患者7年,发现AD的年发病率为5.2%,对照人群为4%,HR为1.6;相对危险度随血管危险因素而增高(高血压2.28,糖尿病4.59,心脏病1.95),ArchNeurol2003;60:1707-1712,上海仁济医院神经科,卒中促发AD的临床发病,一项研究发展AD患者的皮质微梗死达32.4%,而对照者仅为2.5%(Stroke2002;33:1986-92)对1015例60-90岁无痴呆者研究示基线期有silent卒中者AD的危险增加2倍(NEnglJMed2003;348:1215-22)分析皮质下腔隙梗死者的MRI和PET,发现皮质葡萄糖代谢低下而非海马萎缩与认知损害更为相关(ArchNeurol1999;56:809-14),卒中与AD,上海仁济医院神经科,心脏病与AD,流行病学研究表明心肌梗死,房颤和充血性心衰是AD的危险因素约50%的CABG手术者术后有认知损害,多数持续达5年以上,提示之前已有持续的脑损害,NEngJMed2001;344:395-402Neurology1990;40:1102-06Stroke1997;28:316-21,上海仁济医院神经科,AD的脑缺血作用,缺血事件,低灌注,（缺血、微梗死）,皮质和白质病变,细胞死亡,APP/A,CAA/NFT/nbM消失,VCI,AD,其他因素遗传环境,进展,上海仁济医院神经科,加促脑变性性改变和认知功能衰退的危险因素,（ResearchPractAlzDis2000;5:27）流行病学和临床病理学研究已证实血管风险因素是AD和VAD的风险因素。它们在老化过程中，相互作用，增加痴呆的频度和严重度。轻微认知功能损害（MCI）和伴随的抑郁症状也是重要的风险因素。,上海仁济医院神经科,脑灌注不足、认知功能衰退和痴呆的危险因素（MeyerJS,LiY,NeurobiolAging2000；21：161）我们随访224例神经和认知功能正常的健康人群（平均年龄59.5岁）4.3年（1.2-17.3年）。随访后认知功能正常183例，认知功能衰退41例，包括MCI22例和痴呆19例。可能加促脑神经变性或萎缩性变化的危险因素：年龄、性别、受教育程度、TIA病史、高血压、心脏病、高脂血症、糖尿病、吸烟、酗酒、头外伤史、绝经期后无雌激素替代、脑血管病或神经变性性疾病家族史。,上海仁济医院神经科,结果：有认知功能损害者年龄大，TIA、高血压、糖尿病和心脏病病史显著高于认知正常组。两组在脑萎缩指数、脑室扩大、总白质体积、脑白质和灰质稀疏,总白质密度、总脑血流和额叶皮质血流方面相差显著。多变量相关分析表明：高血压与脑萎缩和皮质下低灌注相关；高脂血症与皮质稀疏相关；吸烟与皮质稀疏和CBF下降相关；TIA与深部白质低灌注相关。,上海仁济医院神经科,小结在脑老化过程中，加速的脑萎缩、脑白质萎缩、脑皮质和白质的密度降低伴随有认知功能的降低。这