（参考课件）GOLD2019更新要点解读与热点回顾-要点突出版.ppt

GOLD2019慢阻肺指南更新速览,仅供医疗卫生专业人士参考,GOLD2019更新,第一章：定义和概述更多证据显示，许多发展中国家烹饪时各种燃料造成的室内生物质可致使妇女发展为COPD贫困始终与气道阻塞性疾病相关，且低社会经济地位与COPD疾病发生风险增加相关第二章：诊断与评估在初级卫生机构，基于电子病历系统日常诊疗数据的风险评分以及筛查问卷是促进病例发现和识别未诊断COPD患者的有效方法第三章：预防和维持治疗的支持证据增加了有关嗜酸性粒细胞计数的内容更新了肺康复以及自我管理部分内容更新了65岁以上患者以及存在重要合并症（慢性心、肺疾病）的年轻患者进行疫苗接种的建议第四章：稳定期慢阻肺的管理根据最新的RCT证据，更新了关于慢阻肺初始及随访药物治疗的推荐根据患者症状和急性加重历史而不是诊断时的ABCD分组，进行随访治疗管理外周嗜酸性粒细胞计数可能是应用ICS进行慢阻肺急性加重预防的生物标志物第五章：慢阻肺急性加重期的管理雾化吸入布地奈德单用可作为某些患者急性加重治疗的适宜选择，并具有与静脉甲强龙相似的疗效根据最新的RCT证据，更新了关于慢阻肺初始及随访药物治疗的推荐门诊患者中，在口服糖皮质激素基础上加用多西环素不延长到下次急性加重时间对于伴高碳酸血症COPD患者，6周高流量鼻导管氧疗帮助减少碳酸潴留及提高生活质量一旦患者改善并可耐受4小时无辅助下的自主呼吸，NIV可以直接终止而无需脱机过程,3,CONTENTS,01,慢阻肺的气道炎症机制进展,02,咳嗽咳痰与慢阻肺,03,慢阻肺维持期治疗策略更新,04,慢阻肺急性加重期治疗策略一览,4,慢阻肺气道炎症机制进展,01,多种因素影响慢阻肺的发生及进展,5,慢阻肺是遗传、个体环境暴露和危险因素之间相互作用的结果多种因素可影响慢阻肺的发生及进展，包括年龄、颗粒物暴露、社会经济地位、哮喘和气道高反应以及慢性支气管炎等，其中肺发育与慢阻肺的相关性近年受到众多关注。,肺发育与慢阻肺相关,中国学者揭示多个慢阻肺发病的危险因素,6,3.Thorax.2017Sep;72(9):788-954.ClinGenet.2018Apr28,以上内容均为GOLD引用,慢性阻塞性肺疾病（COPD）,7,慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）是一种常见的、可以预防和治疗的疾病，以持续呼吸症状和气流受限为特征，通常是由暴露于有毒颗粒或气体引起的气道和/或肺泡异常所导致,炎症仍是慢阻肺疾病进展的核心机制，将引起肺结构性变化，小气道狭窄和肺实质破坏，最终导致肺泡与小气道的附着受到破坏，降低肺弹性回缩能力,慢阻肺的炎症水平与病情严重程度有关,8,多种细胞参与（中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等）的慢性炎症是慢阻肺特征与非吸烟者及无气流受限的吸烟者相比，慢阻肺的炎症水平更高，并且与严重程度有关,吸烟或其他刺激物暴露,病原体,中性粒细胞巨噬细胞淋巴细胞细胞因子调节因子蛋白酶,正常吸烟者,非吸烟者,轻度慢阻肺,重度慢阻肺,慢阻肺急性加重,慢阻肺的病理机制多种细胞参与的慢性炎症反应,9,慢阻肺的肺部炎症机制-以中性粒细胞为例,上皮细胞,肺组织,肺毛细血管,气道腔,血管内皮细胞,烟草、有害颗粒,胶原,金属蛋白酶8/9MMP-8/9,金属蛋白酶8/9MMP-8/9,金属蛋白酶8/9MMP-8/9,释放炎性介质如,巨噬细胞释放炎性介质如,中性粒细胞释放炎性介质如,病原体（如细菌）、活性氧（氧化应激）,中性粒细胞,AmJPhysiolLungCellMolPhysiol.2015Jun1;308(11):L1095L1101.,10,www.islide.cc,慢阻肺炎症的“起源”肺,在慢阻肺中，低度的系统性炎症是由肺部炎症的“溢出”导致的：肺部炎症细胞分泌的大量炎性介质除了进入气道腔外，还可以通过血管内皮细胞进入肺部毛细血管，从而进入全身循环Sinden.Thorax2010;65:930-936,AmJPhysiolLungCellMolPhysiol.2015Jun1;308(11):L1095L1101.,11,www.islide.cc,在慢阻肺的慢性气道炎症中，气道上皮细胞既是损伤的靶点，又是关键的效应细胞,气道上皮损伤后，早期释放多种炎性因子如IL-8，吸引炎症细胞（中性粒细胞、巨噬细胞等）向受损处聚集，进而分泌多种蛋白酶和多种炎性介质，进一步激发局部炎症反应加剧，最终导致肺功组织的损伤。,肺部炎症,气道上皮损伤,Respirology.2015Jul;20(5):722-9.,1HeijinkIH,JonkerMR,deVriesM,etal.BudesonideandfluticasonepropionatedifferentiallyaffecttheairwayepithelialbarrierJ.Respiratoryresearch,2016,17(1):2.,细胞实验：通过测量气道上皮细胞在不同条件下培养后的跨膜电阻，判断气道上皮屏障功能。不同条件包括：对照组，加入刺激物，加入布地奈德和刺激物，加入氟替卡松和刺激物。刺激物包括病毒RNA模拟物poly-(I:C)、香烟烟雾提取物CSE、表皮生长因子EGF。BUD:布地奈德；FP：氟替卡松,香烟提取物刺激下，支气管上皮细胞层的电阻显著下降，提示细胞层破坏明显。加入布地奈德后电阻仍维持在高水平，提示细胞层较为致密，屏障功能良好。加入氟替卡松后电阻显著下降，提示氟替卡松无明显气道屏障保护功能。,表皮生长因子EGF刺激下，仅布地奈德显示出良好保护作用,病毒RNA模拟物poly-(I:C)+香烟提取物联合刺激下，仅布地奈德显示良好保护作用,*p0.05*p0.01*p0.001,不同ICS对气道上皮的作用不同与氟替卡松相比，布地奈德更有助于保护气道上皮屏障功能（体外实验）,*p0.05*p0.01*p0.001,布地奈德抑制气道上皮炎性因子IL-8的过度释放（细胞实验）,14,气道上皮细胞经培养后，分别直接暴露（对照组）或在加入布地奈德后（BUD组）暴露于不同刺激物下（有机粉尘、脂多糖和肿瘤坏死因子），分析IL-8的分泌情况,#P0.05细胞暴露于不同刺激物下vs未接受刺激组*P0.05相同刺激物下，加入布地奈德vs未加入布地奈德,布地奈德通过非经典途径与膜受体结合或经典基因途径抑制炎症基因表达，从而减少IL-8分泌,15,咳嗽咳痰与慢阻肺,02,慢性咳嗽、咳痰与慢阻肺关系密切，是COPD最为常见的临床表现之一,16,GOLD推荐：对于40岁以上人群存在以下情况，应当考虑COPD的可能并建议肺功能检查进行确诊,考虑慢阻肺诊断的主要指征,如果在40岁以上患者中出现以下指征，需考虑慢阻肺，并进行肺功能检查。以下指征并不能单独用于诊断慢阻肺，但同时符合多项指征时，患者为慢阻肺的可能性会明显增加。慢阻肺诊断必须进行肺功能检查,症状呼吸困难咳嗽咳痰,肺功能确诊必须检查,危险因素宿主因素吸烟职业室内外污染,咳嗽咳痰导致肺功能加速下降,17,年均FEV1下降24.2ml,FEV1加速下降：+3.6ml/yr,FEV1加速下降：+7.2ml/yr,FEV1加速下降：+10.8ml/yr,一般人群,黏液高分泌(1级),黏液高分泌(2级),黏液高分泌(3级),研究显示：咳嗽咳痰情况可导致肺功能加速下降，且病程越长对其影响越大,1级：1次随访期间存在咳嗽咳痰2级：2次随访期间存在咳嗽咳痰3级：3次随访期间均有咳嗽咳痰,黏液高分泌对慢阻肺患者肺功能下降的影响,2016年一项多中心大型长期队列研究，纳入了1946年3月在英国、苏格兰、威尔士出生的5362例人群，随访至6064岁，分别在43、53、6064岁时进行肺功能检查（吸入支气管舒张剂前），通过MRC呼吸问卷了解症状，研究最终纳入2662例对象。,整体病程中，咳嗽的描述往往存在较大的差异,18,咳痰在病程中往往有很大的差异性文化习惯及性别因素可能导致患者将痰咽下，而不是咳出尽管慢支定义为持续咳嗽咳痰2年，每年3个月以上，但应意识到咳痰可以是间歇性的，伴有加重和缓解,慢性咳痰患病率随时间表现出动态变化，从症状发生到缓解,2016年一项多中心大型长期队列研究，纳入了1946年3月在英国、苏格兰、威尔士出生的5362例人群，随访至6064岁，分别在20、25、36、43、53、6064岁时通过MRC呼吸问卷了解症状，研究最终纳入2662例对象。,黏液高分泌特征分类：,无,偶发,持续,复发,缓解,痰液的性质往往与气道炎症具有相关性,19,2012年一项前瞻性研究，为了解需要住院治疗的慢阻肺急性加重患者中脓痰与炎症及下呼吸道细菌感染的关系。研究最终纳入73例患者，其中34例为非脓性痰。分别在第1，3和30天进行临床评估及相关检查（CRP、PCT、IL-1、IL-6、IL-10等）。,IL-8pg/ml,与无脓痰患者相比，脓痰与炎症因子IL-8水平升高具有显著相关性,脓痰与炎症因子IL-8的关系,慢阻肺痰液高分泌的机制,20,吸烟或其他刺激物引起的杯状细胞增殖及粘膜下腺体肥大是黏液高分泌重要特征,粘膜下腺体肥大,在香烟暴露模拟的慢阻肺动物模型中，观察到杯状细胞数量明显增加,痰液高分泌导致肺功能下降、加重气道阻塞及气道重塑,21,气道黏液分泌过多,阻塞气道，导致气流受限，降低患者肺功能1,导致气道反复感染，进一步加重气道阻塞及气道重塑,容易引起细菌定值、造成感染，同时炎症反应可降低纤毛清除能力2,黏液高分泌与COPD急性加重风险、入院风险增加有关,22,1,无慢性咳嗽、咳痰患者急性加重风险,4.15（95%CI2.437.08），P0.0001,4,8,慢性咳嗽、咳痰患者急性加重风险,慢性咳嗽、咳痰患者入院治疗风险,无慢性咳嗽、咳痰患者入院治疗风险,12,14,4.08（95%CI1.1814.09），P=0.03,黏液高分泌对慢阻肺患者急性加重的影响,法国一项横断面研究，纳入433例慢阻肺患者，分析慢性咳嗽、咳痰对慢阻肺患者疾病进展的影响。结果显示，慢性咳嗽、咳痰增加4.15倍的急性加重风险、4.08倍的入院治疗风险。,中国循证探索：围绕黏液高分泌，已经出台多个专家共识,23,2018年慢性气道炎症性疾病气道黏液高分泌管理中国专家共识Managementofairwaymucushypersecretioninchronicairwayinflammatorydisease:Chineseexpertconsensus(Englishedition),2017年中国肺科医生专家共识：用于COPD治疗的黏液溶解剂与抗氧化剂MucoactiveandantioxidantmedicinesforCOPD:consensusofagroupofChinesepulmonaryphysicians,黏液溶解剂在COPD黏液高分泌中的治疗作用,24,慢阻肺患者，只要有明确咳嗽、咳痰，伴有或不伴有咳痰相关呼吸困难均应坚持应用化痰祛痰药物肺功能GOLD3/4级，超过2次就诊或未使用ICS吸入治疗或合并支气管扩张的GOLDC/D组的慢阻肺患者，建议予以化痰药物慢阻肺急性加重期加用或继续使用祛痰抗氧化药物可提供额外获益，联合胸壁振动理疗可帮助黏液清除,慢性气道炎症性疾病气道黏液高分泌管理中国专家共识20182,在未应用吸入糖皮质激素的慢阻肺患者中规律应用粘液溶解剂（如厄多司坦、羧甲司坦、N-乙酰半胱氨酸）可降低所选择的患者人群急性加重的风险（B类证据）,GOLD慢阻肺诊断、治疗与预防全球策略20191,N-乙酰半胱氨酸（NAC）作为祛痰药可以降低黏液黏度及促进痰液排出，在慢阻肺患者中，高剂量N-乙酰半胱氨酸可显著改善肺功能和降低急性加重发生频率,中国肺科医生专家共识：用于COPD治疗的黏液溶解剂与抗氧化剂20173,AECOPD患者加用雾化吸入乙酰半胱氨酸，较单纯常规治疗可显著改善氧分压和肺功能,汪宏苗,等.临床肺科杂志,2017,22(8):1437-1439.,研究设计：共60例IV级AECOPD患者，对照组接受常规治疗（包括吸氧、抗生素、平喘、基础祛痰等治疗措施），NAC组在常规治疗基础上加用NAC雾化吸入(300mg,bid)，药物治疗前后分别评估血气分析、肺功能、炎症指标等。,AECOPD患者加用NAC雾化吸入较常规治疗可显著增加PaO2、FEV1、FEV1/FVC,稳定期COPD患者加用雾化吸入乙酰半胱氨酸较单纯常规治疗可显著改善生活质量,1魏文平,等.当代医学,2014,04-24(19):45-47.2JonesPW,etal.AmRevRespirDis.1992Jun;145(6):1321-7.,研究设计：共140例COPD稳定期患者，分为对照组(n=66)和NAC组(n=64)，对照组接受常规治疗，NAC组在常规治疗基础上加用NAC(300mg,bid)雾化吸入，治疗前后分别评估肺功能、运动耐量指标、生活质量指标等。,与常规对照组治疗后相比，稳定期COPD患者加用雾化吸入乙酰半胱氨酸后：患者活动改善及总体生活质量显著更优圣乔治呼吸问卷*(活动评分、总分)评分1显著更低（P0.05）,*圣乔治呼吸问卷：是目前用于测量呼吸性疾病成年患者健康受损情况和生活质量的应用最广泛的特殊量表之一2,27,慢阻肺维持期治疗策略更新,03,GOLD指南:慢阻肺ABCD评估工具,28,吸入治疗是慢阻肺稳定期管理的一线方案,29,进行吸入装置选择时应个体化，尤其是考虑患者的能力和偏好,*,*,*,*,*,*，中国已有相应雾化剂型,GOLD2019：稳定期慢阻肺吸入治疗策略更新,30,ABCD分组治疗推荐仅作为初始治疗，不再用于长期管理提供了管理循环途径用于长期管理指导,仅用于初始治疗,起始治疗后，应重新评估患者的治疗目标，并在回顾初始治疗反应后，调整药物治疗,GOLD2019新策略：稳定期COPD阶梯药物治疗方案,31,基于症状和急性加重历史的阶梯治疗方案，是稳定期慢阻肺患者治疗重点,相当比例的慢阻肺患者还可采用家庭雾化吸入治疗,AsiaPacificFamilyMedicine(2015)14:4,2008年美国GFK公司一项市场调查显示：,COPD.2012Feb;9(1):58-72.,其中69%的患者规律使用雾化治疗作为基本治疗手段之一。,约45%慢阻肺患者家庭中配备雾化吸入装置,一项基于人口的调查研究显示，亚太地区慢阻肺患者长期药物治疗中，雾化治疗比例如下：,美国,亚太地区,口服药物,输液,DPI,pMDI+储雾罐,雾化,亚太中国中国中国印尼马来菲律宾新加坡泰国越南平均香港台湾西亚,患者比例,pMDI,ref,近年来成人家庭雾化治疗受到越来越多的重视国际陆续出台多个共识指南,1.JAssocPhysiciansIndia.2017May;65(5):60-73,2017爱尔兰胸科协会家庭环境雾化装置使用指南,2017印度阻塞性气道疾病维持治疗家庭雾化共识,2012美国呼吸治疗协会呼吸治疗师雾化装置使用指南,吸气峰流速或屏气能力不足认知功能障碍活动能力受限合并症需要高剂量治疗,家庭雾化治疗3-4周,临床改善,予以长期家庭雾化治疗（每月随访）逐步过渡为每年随访随访期间可考虑重新采用手持吸入装置或联合雾化,对于手持吸入装置治疗不佳患者开展长期家庭雾化的建议1：,ref,对于吸气流速不足的患者与干粉吸入相比，雾化吸入治疗与再入院率降低显著相关,吸气峰流速60L/min慢阻肺患者，雾化吸入治疗（ICS+LABA+SAMA）相比干粉吸入,与再住院率降低、到再次发作时间延长显著相关。,到再次急性加重入院时间（天）,P=0.034,吸气峰流速PIF60L/min的AECOPD患者,一项回顾性分析，对123例AECOPD给予包含肺功能检查、PIF、症状评分等检测，并分析了肺功能差的患者出院后不同给药途径治疗对再次急性加重住院的影响，包括30天、90天再入院率和到再次入院时间的分析。结果显示：相比干粉吸入，雾化吸入（ICS+LABA+SAMA）治疗吸气峰流速受限慢阻肺可降低再住院率、延缓再次加重时间。,1.AnnAmThoracSoc.2017;14(8),P=0.005,P=0.011,ref,慢阻肺急性加重期的管理,35,慢阻肺急性加重期治疗策略一览,04,更新摘要,36,慢阻肺急性加重期的管理单独雾化吸入布地奈德可作为某些患者急性加重治疗的合适选择，并可提供与静脉甲强龙相似的获益，尽管这些措施取决于当地的成本。在上呼吸道感染发病时，强化ICS/LABA联合治疗10天与急性加重减少相关，尤其是病情严重的患者近期RCT研究显示，门诊患者在口服糖皮质激素基础上加用多西环素不延长到下次急性加重时间对于伴高碳酸血症COPD患者，6周高流量鼻导管氧疗帮助减少碳酸潴留及提高生活质量一旦患者改善并可耐受4小时无辅助下的自主呼吸，NIV可以直接终止而无需脱机过程,慢阻肺急性加重的治疗策略,37,短效吸入性2受体激动剂，联合或不联合短效胆碱能受体拮抗剂推荐作为急性加重治疗的首选支气管扩张剂不推荐使用甲基黄嘌呤类药物,全身激素可以改善肺功能（FEV1）和氧合，缩短恢复时间和住院时间，应用疗程不超过57天。单独雾化吸入布地奈德可作为某些患者急性加重治疗的合适选择，并可提供与静脉甲强龙相似的获益,抗生素在有指征情况下应用可缩短恢复时间、降低早期复发、治疗失败风险及缩短住院时间，建议抗生素应用疗程为57天,无创机械通气应作为伴有急性呼吸衰竭的COPD患者（无禁忌症）首选的通气模式，它可以减少呼吸肌作工、降低插管需求、缩短住院时间及提高生存率,支气管舒张剂,糖皮质激素,抗菌药物,其他治疗,SABA是慢阻肺急性加重时首选支气管舒张剂,38,单一吸入短效2受体激动剂，或短效2受体激动剂和短效抗胆碱能药物联合吸入，通常在AECOPD时为优先选择的支气管扩张剂,短效吸入性2受体激动剂，联合或不联合短效胆碱能受体拮抗剂推荐作为治疗急性加重治疗的首选支气管扩张剂,特布他林3分钟起效在气道内较沙丁胺醇更长效,在一项随机双盲对照研究中，可逆性气道阻塞的患者(n=12)随机吸入增加剂量的沙丁胺醇(先给0.1mg+30分钟后再给0.2mg)或特布他林(先给0.25mg+30分钟后再给0.5mg)气雾剂，通过动态肺量测定法和最大呼气流速（PEFR）以及FEV1等观察药物疗效,特布他林与沙丁胺醇2次给药后PEFR变化5,结论：在开始5分钟内特布他林和沙丁胺醇的支气管扩张作用即可显著增加。特布他林有一个更显著增大的持续效应：在第2次吸入后的第3、4尤其是第5小时PEFR值显著(significantly)大于沙丁胺醇。,特布他林,沙丁胺醇,小时,30MIN,第1次吸入单倍剂量,第2次吸入单倍剂量,PEFR的改变（L/min),(n=12),1.http:/www.drugbank.ca/drugs/DB00871(2018.10.10日检索)2.http:/www.drugbank.ca/drugs/DB01001(2018.10.10日检索)3.NialsAT,etal.BrJPharmacol.1993;110(3):1112-64。程兆忠,等.山东医药.1999;39(20):44-45,5.BoG.Sirnonsson,etal.ActaMedScand.1972;192:371-376.,39,www.islide.cc,40,2003,2010,2007,2003-2006GOLD:引用2002年的一项大型RCT临床研究，推荐雾化布地奈德替代口服糖皮质激素用于非酸中毒急性加重患者治疗。,从2003年起，雾化吸入布地奈德治疗被GOLD推荐用于AECOPD治疗,2007年，指南引用文献增至2篇，并提出雾化布地奈德可降低并发症风险,2007-2008GOLD:雾化布地奈德替代口服糖皮质激素用于非酸中毒急性加重患者治疗，并显著降低并发症发生率，如高血糖。,2010年后，指南引用文献增至3篇，并推荐用于各类型慢阻肺急性加重,2009年，指南去除“非酸中毒”急性加重的限定,2009GOLD:雾化布地奈德替代口服糖皮质激素用于非酸中毒急性加重患者治疗，并显著降低并发症发生率。,2009,从2003年起，GOLD开始推荐雾化布地奈德替代全身激素治疗部分AECOPD,2011-2018GOLD:单独雾化吸入布地奈德可替代口服糖皮质激素用于某些慢阻肺急性加重的治疗。,2019GOLD:单独雾化吸入布地奈德可作为部分患者急性加重治疗的合适选择，并可提供与静脉甲强龙相似的获益,2019,2002年加拿大研究首次改变指南,41,加拿大学者首先对雾化布地奈德在AECOPD治疗获益展开了前瞻性研究,MaltaisFetal.AmJRespirCritCareMed.2002Mar1;165(5):698-703.,2003年，雾化吸入布地奈德开始被GOLD推荐用于AECOPD治疗,ref,中国AECOPD多中心RCT研究首次纳入GOLD指南,42,研究表明：雾化吸入布地奈德可以提供与静脉甲强龙相似的获益,Meta分析显示：与全身激素相比，雾化吸入布地奈德治疗与高血糖事件发生率降低具有显著相关性,43,2018年一项Meta分析，评估布地奈德雾化吸入和全身激素治疗AECOPD住院患者的有效性和安全性。研究最终纳入了9项相关研究约1000例AECOPD患者。观察指标包括：有效性指标（肺功能FEV1改善、动脉血气分析指标PaO2、PaCO2）和安全性指标（高血糖事件发生率）。,与全身激素使用相比，雾化吸入布地奈德治疗AECOPD与高血糖事件发生率降低87%具有显著相关性（OR=0.1395%CI0.030.46，p0.05）,一项随机对照研究，纳入165例慢性阻塞性肺疾病急性加重患者，随机分成足剂量激素吸入组(n=42):布地奈德2mg，bid，雾化吸入；低剂量激素