亚洲人关于脂类的多方面问题PPT课件.ppt

亚洲人关于脂类的多方面问题,导言,亚洲的糖尿病患者每年都在增加1997年，中国大陆共计约有4千万糖尿病患者，占到全国总人口数的3.21%在40岁以上的中国居民中，糖尿病和葡萄糖耐受量低减（IGT）的发病率分别是11%和10%这些糖尿病患者中有98%是2型糖尿病，只有很少人患的是1型糖尿病（大约0.5/100000人年）,糖尿病动脉粥样硬化冠状动脉硬化（死亡）,糖尿病患者血清中脂类浓度很高同时患糖尿病和动脉粥样硬化是很危险的这两种疾病通常和冠状动脉硬化伴随发生绝大多数糖尿病患者死于发生在大动脉的并发症,糖尿病与脂类代谢紊乱,脂类代谢紊乱是由糖尿病引发的血管疾病的发病原因分子遗传学方面的进展揭示了脂蛋白脂酶（LPL）、胆固醇酯转移蛋白（CETP）、脂蛋白(a)（Lp(a)）、载脂蛋白E（apoE）、载脂蛋白B（apoB）等基因的突变与动脉粥样硬化之间的联系,糖尿病与脂类代谢紊乱（续）,由糖尿病引发的血管损伤与遗传因素和环境因素都有关系例如，候选基因、饮食、血管壁的生物学特性、代谢紊乱和脂蛋白的修饰等等下面是中国学者的一些研究,糖尿病与脂类代谢紊乱（续）,并不是所有脂类代谢紊乱的糖尿病患者都会患冠状动脉硬化在临床实践中发现的表型性的突变有可能反映了控制脂类代谢、代谢紊乱和脂蛋白修饰的个体基因突变之间的相互作用近来遗传学的发展非常迅速并在这一领域取得了巨大进步。越来越多的人对探索糖尿病与动脉粥样硬化之间的关系产生了兴趣。下面将对关于几种脂蛋白的研究进展作一介绍。,胆固醇酯转移蛋白（CETP）,流行病学研究显示，高密度脂蛋白-C的低浓度与动脉粥样硬化的高发病率之间密切相关胆固醇酯转移蛋白是调节高密度脂蛋白-C的代谢的一个主要因子胆固醇和甘油三酯在高密度脂蛋白-C和含B型载脂蛋白的脂蛋白之间的转运和交换胆固醇反向运输中的关键因素胆固醇酯转移蛋白导致产生了大量的极低密度脂蛋白颗粒，最终降低了高密度脂蛋白的浓度,胆固醇酯转移蛋白（CETP）（续）,在1型糖尿病被试者中，胆固醇酯转移蛋白的活性一般比较高然而在2型糖尿病被试者中，胆固醇酯转移蛋白的活性各有高低在糖尿病患者中，胆固醇酯转移蛋白的活性与血清中高密度脂蛋白的浓度呈负相关,胆固醇酯转移蛋白（CETP）（续）,胆固醇酯转移蛋白基因包括16个外显子（长度分别在32250个碱基对之间），总长大约25000个碱基对胆固醇酯转移蛋白基因的多态性表现了这种蛋白的活性与高密度脂蛋白-C的浓度之间的关系存在于不同种族的人群中,胆固醇酯转移蛋白（CETP）（续）,在一些因胆固醇酯转移蛋白的结构基因突变而导致此蛋白部分或完全失活的被试者中，高密度脂蛋白胆固醇的浓度有所上升相反的，在过量表达了人类胆固醇酯转移蛋白基因的转基因鼠中，高密度脂蛋白胆固醇的浓度降低了,胆固醇酯转移蛋白（CETP）（续）,在日本人群中，胆固醇酯转移蛋白活性的缺陷和升高的高密度脂蛋白-C浓度有可能源自一个位于胆固醇酯转移蛋白基因的14号内含子的剪接供体位点的由鸟嘌呤到腺嘌呤的突变和15号外显子的一个错义突变（442号氨基酸由天冬氨酸突变为甘氨酸）,胆固醇酯转移蛋白（CETP）（续）,Akita等人在1994年报道，在普通人群当中，上述14号内含子的剪接供体位点的突变和15号外显子的错义突变频率分别为0.81%和4.62%（在14号内含子的剪接供体位点纯合突变时，高密度脂蛋白-C的浓度为3.85mmol/L，胆固醇酯转移蛋白的活性为0%；而15号外显子的错义突变为纯合突变时，高密度脂蛋白-C的浓度为2.13mmol/L，胆固醇酯转移蛋白的活性为10.7%）两者复合突变的频率只有0.02%，但是高密度脂蛋白-C的浓度会高一些（3.10mmol/L），胆固醇酯转移蛋白的活性会低一些（1%）,胆固醇酯转移蛋白（CETP）（续）,然而在中国人群中，15号外显子的错义突变频率为2.1%，并且与升高的高密度脂蛋白-C浓度没有什么联系在非糖尿病患者的人群中，胆固醇酯转移蛋白基因的1号内含子的多态性（B1；B2；缺乏TaqIB的限制位点）被看作是高密度脂蛋白-C的决定因素，但环境因素可以影响该基因的效应,胆固醇酯转移蛋白（CETP）（续）,在荷兰，Dullaart等人于1997年证实，在1型糖尿病患者中，胆固醇酯转移蛋白基因的TaqIB多态性对于高密度脂蛋白-C是一个强效且独立作用的决定因素携带有纯合B1B1基因的病人的高密度脂蛋白-C浓度比基因型为B2B2的病人要低0.39mmol/L,胆固醇酯转移蛋白（CETP）（续）,在芬兰，胆固醇酯转移蛋白基因的16号外显子在血浆高密度脂蛋白-C浓度较低的病人中可能的突变已被甄别出来，这些病人被诊断患有冠心病（CHD），还发现在他们的胆固醇酯转移蛋白基因3非翻译区的1696位碱基存在一个由鸟嘌呤到腺嘌呤的单碱基替换。,胆固醇酯转移蛋白（CETP）（续）,序列的差异位于多聚腺苷酸位点上游92个碱基对的位置。在纯合子和非突变的病人中，这一突变将分别导致胆固醇酯转移蛋白的活性降低（分别为100nmol/h/ml和71nmol/h/ml）和高密度脂蛋白-C的浓度升高（分别为0.92mmol/ml和1.01mmol/ml）。,胆固醇酯转移蛋白（CETP）（续）,胆固醇酯转移蛋白基因的16号外显子包括了一个对转运活性至关重要的中性脂类结合区，这说明胆固醇酯转移蛋白基因有可能对于反向胆固醇运输的调节很重要，并且可以在不依赖于脂类的情况下与2型糖尿病患者的大动脉疾病相关。,关于胆固醇酯转移蛋白的参考文献,GordonD,RifkindBM:Highdensitylipoprotein.Theclinicalimplicationsofrecentstudies.NEnglMed1989,321:1311-1316TallAR.MetabolicandgeneticcontrolofHDLcholesterollevels.JInternMed1992;231:661BrownML,HeslerC,TallAR.Plasmaenzymesandtransferproteinsincholesterolmetabolism,CurrOpinLipidol1990;1:122SwensonTL.Theroleofthecholesterylestertransferproteininlipoproteinmetabolism.DiabetesMetabRev1991;7:139HeslerCB,SwensonTL,TallARpurificationandcharacterizationofahumanplasmacholesterylestertransferprotein.JBiolChem1987;262:2275RitterMC,BagdadeJD:Contributionofglyucaemiccontrol,endogenouslipoproteinsandcholesterylestertransferproteintoacceleratedcholesterylestertransferinIDDM.EurJClinInvest1994;24:607-614,关于胆固醇酯转移蛋白的参考文献（续）,KahriJ,SyvanneM,TaskinenM_R:Plasmacholesterylestertransferproteinactivityinnon-insulin-dependentdiabeticpatientswithandwithoutcoronaryarterydisease.Metabolism1994;43:1498-15028.RichardJ.Jones,DaphneOwens,CaraBrennan,PatrickB.Collins,AlanH.Johnson,GeraldH.Tomkin:IncreasedesterificationofcholesterolandtransferofcholesterylestertoapoB-containinglipoproteinsinType2diabetes:relationshiptoserumlipoproteinsA-IandA-II.Atherosclerosis1996;119:151-157DennisDrayna,AlishaStephensJarnagin,JohnMclean,WilliamHenzel,WilliamKohr,ChristopherFielding29:1372-1376,关于胆固醇酯转移蛋白的参考文献（续）,OmarLFrancone,LoriRoyer,MehrdadHaghpassand.Increasedpre*-HSLlevels,cholesterolefflux,andLCAT-mediatedesterificationinmiceexpressingthehumancholesterylestertransferproteinandhumanapolipoproteinA-Itransgenes.JLipidRes1996;37:1268-1277JanAlbertKuivenhoven,PeterdeKnijff,JolandaMABoer,HaroldASmalheer,Gert-JanBotma,JaapCSeidell,JohnJPKastelein,PHaydnPritchard.HeterogeneityattheCETPgenelocusinfluenceonplasmaCETPconcentrationsandHDLcholesterollevels.ArteriosclerThrombVascBiol1997;17:560-568HarukuniAkita,HitoshiChiba,KeikoTsuchihashi,MasahiroTsuji,MitsuruKumagai,KazuhikoMatsuno,KunihikoKobayashi.Cholesterylestertransferproteingene:twocommonmutationsandtheireffectonplasmahigh-densitylipoproteincholesterolcontent.JClinEndocrinolMetab1994;79:1615-1618HarukuniAkita,HitoshiChiba,Shu-PingHui,YukihiroTakahashi,KazuhikoMatsuno,KunihikoKobayashi.Cholesterylestertransferproteindeficiency:identificationintheChinese.AmJMedGenet1995;59:399-400,关于胆固醇酯转移蛋白的参考文献（续）,Shu-PingHui.FrequencyandeffectonplasmalipoproteinmetabolismofamutationinthecholesterylestertransferproteingeneintheChinese.北海道医志1997;72:319-327RobinPFDullaart,KlaasHoogenberg,StephenCRiemens,JohannaEMGroener,ArievanTol,WimJSluiter,BenKStulp.CholesterylestertransferproteingenepolymorphismisadeterminantofHDLcholesterolandofthelipoproteinresponsetoalipid-loweringdietintype1diabetes.Diabetes1997;46:2082-2087MinnaTamminen,SakariKakko,YAnteroKesaniemi,MarkkuJSavolainen.Apolymorphicsiteinthe3*untranslatedregionofthecholesterylestertransferproteingeneisassociatedwithlowCETPactivity.Atherosclerosis1996;124:237-247UkkolaO,SavolainenMj,SalmelaPI,vonDickhoffK,KesaniemiYA:DNApolymorphismatthelocusforhumancholesterylestertransferproteinareassociatedwithmacro-andmicroangiopathyinnon-insulin-dependentdiabetesmellitus.ClinGenetics1994;46:217-227,脂蛋白(a)（Lp(a)）,脂蛋白(a)是一种与冠心病有关的独立作用的强效危险因子脂蛋白(a)由载脂蛋白(a)（apo(a)）和载脂蛋白(B100)之间的二硫键连接因为载脂蛋白(a)与血纤蛋白溶酶原结构类似，所以脂蛋白(a)具有凝血酶原的活性有报道说如果血清中的脂蛋白(a)浓度大于20mg/dl，2型糖尿病患者就很容易得冠心病,关于脂蛋白(a)的参考文献,ArmstrongVW,CremerP,EberleE,MankeA,ShulzeF,WielandH,KreuzerH,SeidelD.TheassociationbetweenserumLp(a)concentrationsandangiographicallyassessedcoronaryatherosclerosis.Atherosclerosis1986;62:249FlessGM,ZummallenME,ScanuAM.Isolationofapolipoprotein(a)fromlipoprotein(a).JLipidRes1985;26:1224-1229RathM,NeindorfA,ReblinT,DietelM,KrebberH-J,BeisiegelU.Detectionandquantificationoflipoprotein(a)inthearterialwallof107coronarybypasspatients.Arteriosclerosis1989;9:579,关于脂蛋白(a)的参考文献（续）,McleanJW,cDNAsequenceofhumanapolioprotein(a)ishomologoustoplasminogen.Nature.1987;330:132-137KennelWB,D*AgostinRB,WilsonPW,BelangerAJ,GagnonDR.Diabetes,fibrinogen,riskofcardiovasculardisease:theFraminghamexperience.AmHeartJ1990;120:672ErikoMorishita,HidesakuAsakura,HiroshiJokaji,MasanoriSaito,ChikaUotani,IchiroKumabashiri,MasahideYamazaki,KeijiAoshima,TakumaHashimoto,TamotsuMatsuda.Hypercoagulabilityandhighlipoprotein(a)levelsinpatientswithtypeIIdiabetesmellitus.Atherosclerosis1996;120:7-14,对中国南方和北方2型糖尿病患者的脂蛋白(a)浓度差异的研究,载脂蛋白(a)基因位于染色体6q26-27，总长度约为141000个碱基对中国人群中的载脂蛋白(a)的浓度比对照组中的被试者高得多中国和日本人群中的糖尿病患者组和对照组的参数没有什么不同,对中国南方和北方以及日本2型糖尿病患者的脂蛋白(a)浓度差异的研究,以上数据均为中位数。*和*分别表示显著水平小于0.05和0.01，来自糖尿病组与对照组之间的比较。,脂蛋白脂酶（LPL）,脂蛋白脱脂酶是一种关键性的酶，是脱去甘油三酯的反应的决速因素糖尿病患者的脂蛋白脱脂酶活性较低，这通常与大量甘油三酯的存在和较低的高密度脂蛋白-C浓度相关脂蛋白脱脂酶基因位于染色体8p22，包括10个外显子和9个内含子胆固醇酯转移蛋白的结构基因突变的糖尿病被试者会产生脂类代谢紊乱,脂蛋白脱脂酶（LPL）（续）,在来自中国上海的102名糖尿病患者和62名非糖尿病的健康对照组中，脂蛋白脱脂酶基因的8号内含子（Hind）多态位点已经被确定下来在糖尿病患者和对照组中，该等位基因（H1；H2；缺乏Hind限制位点）出现的频率分别为H180%和81%，H220%和19%,脂蛋白脱脂酶（LPL）（续）,在糖尿病患者和对照组中，各基因型出现的频率分别为：H1H163.7%和67.7%，H1H234.3%和27.4%，H2H22%和4.9%具有H1H1纯合基因型的糖尿病患者的血浆甘油三酯浓度（1.77mmol/L）比其它基因型的携带者（1.45mmol/L）更高，高密度脂蛋白-C浓度（0.97mmol/L）则低于其它基因型的携带者（1.03mmol/L）,关于脂蛋白脱脂酶（LPL）的参考文献,AhnYI,HammanRF,FerrellRE.AssociationoflipoproteinlipasegenevariationwiththephysiologicalcomponentsoftheinsulinresistancesyndromeinthepopulationoftheSanLuisValley,Colorado.DiabetesCare1993;16:1502SeipRL,AngelopoulosTJ,SemenkovichCF.Exerciseinduceshumanlopoproteinlipasegeneexpressioninskeletalmusclebutnotadiposetissue.AmJPhysiol1995;268:E229-E236AhnYI,KambohMI,HammanRF.TwoDNApolumorphismsinthelipoproteinlipasegeneandtheirassociationswithfactorsrelatedtocardiovasculardisease.JLipidRes1993;34:421WionKL,KirchgessnerTG.HumanlipoproteinlipasecomplementaryDNAsequence.Science1987;235:1638-1641RenierG,SkameneE,DeSanctisJB,RadziochD.Highmacrophagelipoprooteinlipaseexpressionandsecretionareassociatedininbredmurinestrainswithsusceptibilitytoatherosclerosis.ArteriosclerThromb1992;13:190-196ZhuHongda,SunRong,GaoMei.PolymorphisminthelipoproteinlipasegeneinpatientswithNIDDM.中华内分泌代谢杂志1997;13:73-76,载脂蛋白E（ApoE）,载脂蛋白E基因是一个动脉粥样硬化的候选基因载脂蛋白E存在于循环系统中所有主要种类的脂蛋白的表面载脂蛋白E在正常情况下可以清除乳糜微粒的残余物、极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白载脂蛋白E基因具有多态性，它有E2、E3和E4三个常见的等位基因,载脂蛋白E（ApoE）（续）,载脂蛋白E基因位于第19号染色体上，包括4个外显子和3个内含子，全长为3597个碱基对就表现型而言，有3种纯合子（E2/2，E3/3，E4/4）和3种杂合子（E2/3，E2/4，E3/4）,载脂蛋白E（ApoE）（续）,在患有冠心病的糖尿病患者中载脂蛋白E4等位基因出现的频率大幅上升携带有载脂蛋白E4等位基因的糖尿病被试者体内的低密度脂蛋白和甘油三酯的浓度都更高,关于载脂蛋白E（ApoE）的参考文献,HixsonJE,VernierDT.RestrictionisotypingofhumanpolipoproteinEbygeneamplificationandcleavagewithHhaI.JLipidRes1990;31:545-548PaikYK.NucleotidesequenceandstructureofthehumanapolipoproteinEgene.ProcNatlAcadSciUSA1985;82:3445-3449LenzenHJ,AssmannG,BuchwalskyR,SchulteH.AssociationofapolipoproteinEpolymorphism,low-densitylipoproteincholesterol,andcoronaryarterydisease.ClinChem1986;32:778-781KyokoKogawa,YoshikiNishizawa,MasayukiHosoi,TakahikoKawagishi,KiyoshiMaekawa,TetsuoShoji,YasuhisaOkuno,andHirotoshiMorii.EffectofpolymorphismofapolipoproteinEandangiotensin-convertingenzymegenesonarterialwallthickness.Diabetes1997;46:682-687,中国人的载脂蛋白E基因型与2型糖尿病患者的冠心病之间的关系,在中国武汉，研究了125名2型糖尿病患者和50名健康的对照被试者结果表明，基因型为E4/4或E3/4的糖尿病患者得冠心病的比例最大（72%），明显高于另外两组糖尿病患者（E3/337%，E2/3和E2/232%）糖尿病患者患冠心病的比例（44.8%）远远高于对照组（14.0%）,中国人的载脂蛋白E基因型与2型糖