膜性肾病.ppt

膜性肾病,1,肾脏病的三重诊断肾小球肾炎的临床分型肾病综合征临床上表现为肾病综合征的一种重要的肾小球疾病-膜性肾病,本次课程主要内容,2,肾脏病诊断的特殊性-三重诊断,临床诊断：急性肾炎综合征，慢性肾炎综合征，肾病综合征，急进性肾炎综合征，孤立性血尿，孤立性蛋白尿。病理诊断：IgA肾病，膜性肾病，膜增生性肾炎，狼疮性肾炎，糖尿病肾病，遗传性肾炎，薄基底膜肾病。功能诊断：CKD分期，15期。,典型诊断：肾病综合征，狼疮性肾炎V型，慢性肾功能不全，CKD4期。,3,临床诊断,1977年北戴河会议提出临床分型+功能分期概念。1992年黄山会议提出肾脏病病理分型。2007年北戴河会议提出新的临床分型。,2007年：急性肾炎综合征，慢性肾炎综合征，肾病综合征，急进性肾炎综合征，孤立性血尿，孤立性蛋白尿。,1977年：急性肾小球肾炎，慢性肾小球肾炎，肾病综合征，急进性肾小球肾炎，隐匿性肾小球肾炎。,4,临床诊断与病理诊断之间的关系,相同的病理类型可显示不同的临床表现:IgA肾病可表现为急性肾炎综合征，慢性肾炎综合征，肾病综合征，急进性肾炎综合征，孤立性血尿，甚至孤立性蛋白尿！,不同的病理类型可显示相同的临床表现:MCD、IgAN、非IgAMsPGN、MN、MPGN、FSGS、LN、DN、HSPN、遗传性肾炎等均可表现为肾病综合征。,5,急性肾炎综合征（补体与自身抗体）,急性起病，血尿为主要表现。24小时尿蛋白3.5g；或尿蛋白50mg/kg.d，相当于60kg体重3.0g。血清白蛋白30g/L。高度水肿。高脂血症。,可伴有血尿甚至肉眼血尿。很多原发性、遗传性、继发性肾小球疾病，包括糖尿病肾病均可导致肾病综合征。,7,肾病综合征（血尿、补体与自身抗体）,血尿(-)，补体、血压正常，GFR正常，ANA(-)。MCD：激素敏感。MN：激素不敏感，部分有效，激素CTX；激素cysA；中药。FSGS：40激素敏感，可加用CTX，cysA，FK506。,镜下和/或肉眼血尿(+)，C3、C4,血压正常或，GFR正常或，ANA(-)。链球菌感染后肾炎，多不用激素及免疫抑制剂，仅支持治疗，1月后仍无效可考虑使用激素及免疫抑制剂。,镜下血尿(+)，C3、C4正常,ANA()，dsDNA()，/BP，GFRIgAN，部分MPGN，FSGS，HSP等。镜下血尿(+)，C3、C4,ANA()，dsDNA()部分MPGN激素不敏感。镜下血尿(+)，C3、C4,ANA()，dsDNA()LN激素CTX诱导激素MMF或激素硫唑嘌呤维持。,8,慢性肾炎综合征,起病隐匿，病程较长，表现为血尿和/或蛋白尿。24小时尿蛋白3.5g。可伴有一定程度的高血压及氮质血症。部分患者可伴有肾功能不全的体征及症状。,病程短者不一定就是急性肾炎综合征。,IgA肾病，膜增生性肾炎，FSGS，狼疮性肾炎，过敏性紫癜性肾炎，乙肝相关性肾炎，微血管炎肾损害，遗传性肾炎,9,急进性肾炎综合征,以肾炎综合征（血尿、蛋白尿、水肿、高血压）为基础。短时间内出现少尿、无尿、肾功能急骤进展的综合征。,原来所说的急进性肾炎I型：抗GBM抗体型新月体肾炎（单纯肾受累）。肺出血-肾炎综合征（同时累及肺和肾）。II型：免疫复合物型新月体肾炎。狼疮性肾炎，IgA肾病，过敏性紫癜性肾炎，膜增生性肾炎，急性链球菌感染后肾炎，特发性免疫复合物型新月体肾炎。III型：少免疫沉积型新月体肾炎。原发性系统性小血管炎，肾脏局限性小血管炎。80以上为显微镜下型多血管炎，少数为韦格纳肉芽肿及过敏性肉芽肿性血管炎。其他：感染性心内膜炎后肾炎，败血症及其他感染后肾炎（如乙型肝炎），冷球蛋白血症等。,10,孤立性蛋白尿,存在持续性蛋白尿，但尿蛋白水平1.5g/d。不伴血尿。不伴高血压。GFR正常。肾脏超声正常。,轻微病变，微小病变，膜性肾病，膜增生性肾炎，LN，FSGS，IgAN，非IgAMsPGN其中包括IgM肾病，HSPN，遗传性肾炎等等。上述疾病在病程的某个阶段可表现为孤立性蛋白尿。,11,孤立性血尿,持续性镜下血尿。不伴蛋白尿。不伴高血压。GFR正常。肾脏超声正常。,注意孤立性血尿的过度治疗问题。,首先除外外科性血尿。IgA肾病，狼疮性肾炎，过敏性紫癜性肾炎，微血管炎肾损害，遗传性肾炎，薄基底膜肾病，左肾静脉受压综合征等等。,12,功能诊断-CKD分期,CKD定义：肾损害3个月，表现为下列之一：病理异常；尿成分异常；影像学检查异常；GFR60ml/min/1.73m2。,CKD1期：GFR90，伴有其他慢性肾功能损伤的证据。CKD2期：GFR6089，伴有其他慢性肾损伤证据。无肾损害表现者可能是正常老龄或婴儿或素食者以及各种原因导致的肾脏灌注下降等，据此一项诊断为CKD根据不足。CKD3期：GFR3059。CKD4期：GFR3059。CKD5期：GFR15或接受透析。,13,肾病综合征,14,肾病综合征的概念及诊断标准肾病综合征的常见病因病理生理学原发性肾病综合征的病理类型及临床表现肾病综合征的并发症治疗,主要内容,15,尿蛋白超过3.5g/d血浆白蛋白低于30g/L水肿血脂升高,肾病综合征的概念及诊断标准,16,原发性肾小球疾病：微小病变，非IgA系膜增生性肾小球肾炎，IgA肾病，膜性肾病，系膜毛细血管性肾小球肾炎，局灶节段性肾小球硬化。继发性肾小球疾病：系统性红斑狼疮性肾炎，过敏性紫癜性肾炎，乙型肝炎相关性肾小球肾炎，糖尿病肾病，肾脏淀粉样变性，骨髓瘤性肾病，淋巴瘤或实体肿瘤性肾病。遗传性肾脏疾病：遗传性肾炎等。,肾病综合征的常见病因,17,大量蛋白尿：肾小球滤过膜的分子屏障（孔径屏障）及电荷屏障受损，致使肾小球滤过膜对血浆蛋白的通透性增加，原尿中蛋白含量增多，远远超过近曲小管的重吸收能力；血浆中出现异常的小分子蛋白，能够通过肾小球滤过膜且远远超过近曲小管的重吸收能力。血浆白蛋白降低：白蛋白一部分从尿中丢失，一部分在近曲小管上皮细胞中被分解，此时肝脏代偿性增加白蛋白的合成，当尿中丢失+近曲小管上皮细胞分解超过肝脏代偿性增加白蛋白合成时。,病理生理学,18,水肿：低白蛋白血症血浆胶体渗透压下降水分从血管腔内进入组织间隙。严重时可以进入浆膜腔，导致胸水、腹水及心包积液。高脂血症：肝脏代偿性合成白蛋白增多的同时，合成脂蛋白也增加，导致高甘油三酯血症，高胆固醇血症，血清中低和极低密度脂蛋白浓度增加。同时，脂蛋白分解及外周利用减少也是导致高脂血症的一个原因。（负责脂蛋白分解及外周利用减少的调节因子从尿中丢失。,病理生理学,19,微小病变型肾病：男性多见，好发于儿童，老年发病率又呈增高趋势。仅15伴镜下血尿，一般无高血压及肾功能减退。光镜正常，免疫病理阴性，电镜见广泛肾小球脏层上皮细胞足突融合。约50可在发病后数月内自发缓解。约90对糖皮质激素治疗有效，2周左右出现利尿反应，尿蛋白完全转阴，白蛋白逐渐恢复正常。复发率可高达60。成人的治疗缓解率及缓解后复发率均低于儿童。,肾病综合征的病理类型及临床表现,20,非IgA系膜增生性肾小球肾炎及IgA肾病：男性多见，好发于青少年。非IgA系膜增生性肾小球肾炎约70伴血尿，30表现为肾病综合征；IgA肾病几乎均有血尿，部分表现为发热、肠炎后同步肉眼血尿，约15出现肾病综合征。随肾脏病变程度由轻至重，高血压及肾功能不全发生率逐渐增加。光镜下见肾小球系膜细胞及系膜基质弥漫增生，免疫荧光见系膜区免疫球蛋白及补体C3颗粒样沉积，非IgA系膜增生性肾小球肾炎以IgG及IgM沉积为主，而IgA肾病则以IgA沉积为主。对糖皮质激素及细胞毒药物的治疗反应与其病理改变轻重有关。,肾病综合征的病理类型及临床表现,21,膜性肾病：男性多见，好发于中老年。30伴镜下血尿，一般无肉眼血尿，常在发病520年后逐渐出现肾功能损害。极易发生血栓栓塞并发症。光镜见肾小球基底膜增厚，可伴钉突及双轨，免疫病理见IgG及C3颗粒样沉积于毛细血管壁。电镜下早期可见基底膜上皮侧电子致密物沉积，肾小球脏层上皮细胞足突融合。约2035自发缓解，但随疾病进展疗效逐渐变差。,肾病综合征的病理类型及临床表现,22,系膜毛细血管性肾小球肾炎（膜增生性肾小球肾炎）：男性多见，好发青壮年。约60表现为肾病综合征，常伴肾炎综合征，几乎均有血尿，常伴肉眼血尿，肾功能损害、高血压及贫血出现早。5070C3降低。10年后约50发展为慢性肾衰竭。光镜下见系膜细胞及系膜基质弥漫重度增生，免疫病理见IgG及C3颗粒样沉积于系膜区及毛细血管壁，电镜下系膜区及内皮下可见电子致密物沉积。糖皮质激素及细胞毒药物的治疗反应差。,肾病综合征的病理类型及临床表现,23,局灶节段性肾小球硬化（FSGS）：好发青少年男性。临床上以肾病综合征为主要表现，3/4伴血尿，20伴肉眼血尿，确诊时多数患者已有高血压及肾功能减退。光镜下病变呈局灶节段分布，主要表现为受累节段的硬化，相应的肾小管萎缩，肾间质纤维化。糖皮质激素及细胞毒药物的治疗反应差。,肾病综合征的病理类型及临床表现,24,感染：与蛋白质营养不良、免疫功能紊乱以及应用糖皮质激素治疗有关。血栓、栓塞并发症：血液浓缩（有效血容量减少）及高脂血症造成血液粘稠度增加；某些蛋白质丢失，及肝代偿性合成蛋白增加，引起机体凝血、抗凝及纤溶系统失衡。急性肾衰竭。蛋白质及脂肪代谢紊乱。,肾病综合征的并发症,25,一般治疗：严重水肿、低蛋白血症者需卧床休息。给予正常量优质蛋白饮食。保证热量供应。水肿时应限盐。对症治疗：利尿消肿。ACEI及ARB以减少尿蛋白。主要治疗：糖皮质激素，细胞毒药物（环磷酰胺、氮芥、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤等，环孢素，骁悉，FK506，来氟米特等。中医药治疗。,肾病综合征的治疗,26,肾病综合征是肾小球肾炎临床分型中最重要的一种，主要的临床表现为三高一低，其中大量蛋白尿及低白蛋白血症为诊断肾病综合征所必须。肾病综合征的病理生理学基础为大量蛋白尿，其结构学基础为肾小球滤过膜孔径屏障及电荷屏障受损。肾病综合征是一种综合征而非疾病，很多肾小球疾病均可表现为肾病综合征。,小结,27,一种通常表现为肾病综合征的肾小球疾病膜性肾病,28,膜性肾病进展,发病机制治疗,29,膜性肾病发病机制进展,免疫复合物产生的机制肾脏损伤的机制,30,免疫复合物产生机制的研究进展,1956年慢性血清病模型1959年主动Heymann肾炎1978年被动Heymann肾炎2002年Ronco新生儿膜性肾病,31,M型磷脂酶A2受体可能是特发性膜性肾病的靶抗原M-TypePhospholipaseA2ReceptorasTargetAntigeninIdiopathicMembranousNephropathy,2009年7月劳伦斯H贝克美国波士顿大学医学院,32,特发性膜性肾病的37例患者中，26例（70%）自身抗体自身抗体主要为IgG4特异性地识别出存在于肾小球提取物中的一种185-kD糖蛋白对该反应蛋白带的质谱分析，检出了M型磷脂酶A2受体（PLA2R）自身抗体可识别重组PLA2RPLA2R在正常人肾小球的足细胞中表达，并与IgG4共定位于膜性肾病患者肾小球的免疫沉积物中在狼疮性膜性肾病或IgA肾病患者中则无此现象。,33,34,35,36,肾脏损伤的机制,补体的非经典途径的激活膜攻击复合物形成,37,补体的旁路途径的激活,作用于足突的抗体为IgG4IgG4结合C1q的能力弱免疫荧光C1q、C4阴性,38,膜攻击复合物形成,C5b-9的形成与疾病活动、预后相关即使有免疫复合物沉积在上皮细胞下，无C5b-9形成，不会引起肾损害C5b-9的非细胞溶解作用诱导足细胞产生自由基刺激足细胞产生蛋白酶、TGF-破坏足细胞微丝骨架结构、内质网促进足细胞凋亡,39,膜性肾病需要治疗吗？,一百个没治疗的病人的故事,40,PrognosisofUntreatedPatientswithIdiopathicMembranousNephropathy,Volume329:85-89July8,1993Number2,ArrigoSchieppati,LidiaMosconi,AnnalisaPerna,GiulianoMecca,TullioBertani,SilvioGarattini,GiuseppeRemuzzi,著名的膜肾自然史研究,41,Figure1.Mean(+SD)ChangesintheReciprocaloftheSerumCreatinineConcentrationandin24-HourUrinaryProteinExcretioninUntreatedPatientswithIdiopathicMembranousNephropathyFollowedforFiveYears.,五年肌酐与蛋白尿变化,42,百名未治病人预后的启示,膜肾的自然缓解率很高：60%以上有效的治疗应当有助于提高缓解率在60%以上,43,膜性肾病治疗的循证历程,激素联合细胞毒性药物激素联合环孢素激素联合骁悉静注免疫球蛋白利妥昔单抗,44,特发性膜性肾病（IMN）的治疗,至少经过6个月的降蛋白尿治疗，但尿蛋白仍持续大于4g/d或维持在高于基线水平50%以上，且无下降趋势（1B）；存在肾病综合征相关的严重、致残或者威胁生命的临床症状（1C）；612个月内血清肌酐升高30%，但估算肾小球滤过率（eGFR）不低于2530ml/（min.1.73m2），且上述改变非肾病综合征并发症所致（2C）,推荐表现为肾病综合征（1C）且具备以下条件之一的患者，才考虑使用皮质激素和免疫抑制剂治疗：,45,特发性膜性肾病（IMN）的治疗,对于血清肌酐持续3.5mg/dl（eGFR30ml/min）及肾脏体积明显缩小者，建议避免使用免疫抑制治疗（未分级）。,46,（1）推荐初始治疗采用口服和静脉皮质激素（每月交替）以及口服烷化剂，疗程6个月（1B）。（2）建议治疗首选环磷酰胺，而不是苯丁酸氮芥（CH）（2B）。（3）除非肾功能出现恶化，推荐初始治疗结束后至少再持续治疗6个月，再评估患者是否达到临床缓解（1C）。,初始治疗方案,47,（1）对未选择上述治疗方案或有禁