（中西医结合临床专业论文）依那普利联合姜黄素对防治小鼠肝纤维化效果及机制研究.pdf

目录 中文摘要0 0ooooooq oo0 1 英文摘要6 研究论文依那普利联合姜黄素对防治小鼠肝纤维化效果及机制研究 前言 ooood o 1 3 月i j 吾 “一“一“”一一”“ 一”“”一”一”“”l = 5 材料与方法1 3 结果 iooooo ooofoo 1 8 附图 2 3 附表4 1 讨论4 4 参考文献4 7 综述肝星状细胞与肝纤维化5 0 致谢6 0 个人简历6 1 中文摘要 依那普利联合姜黄素对防治小鼠肝纤维化效果及机制研究 摘要 目的：肝纤维化( h e p a t i cf i b r o s i s ，h f ) 是各种原因所致的肝脏慢性疾 病的共同病理过程，是慢性肝病发展为肝硬化的早期和必经阶段，抑制甚 或逆转肝纤维化向前发展极为重要。肝纤维化的形成涉及多种细胞、细胞 因子及肝组织内细胞外基质的变化。核因子r b ( n u c l e a rf a c t o r - k a p p a b ， n f 1 ( b ) 是一种广泛存在于体内多种细胞的核转录因子，与机体的免疫和 炎症反应及凋亡调控密切相关，b c l 2 家族是它的下游基因，在细胞凋亡 的基因调控过程中起着至关重要的作用，b c l 2 家族成员构成比例决定细 胞存亡。姜黄素( c u r c u m i n ) 是从姜黄属中药分离出的主要药理活性成分， 具有抗炎、抗脂质过氧化、抗肿瘤、保肝等多种药理作用。近来研究发现， 血管紧张素转化酶抑制剂( a n g i o t e n s i n c o n v e n i n ge n z y m ei n h i b i t o r s ，a c e i ) 对肝纤维化具有明显抑制作用。本实验通过检测c c l 4 诱导的小鼠肝纤维 化模型肝组织中n f k b 及相关凋亡蛋白b c l 2 、b a x 的表达，研究姜黄素 和依那普利单独应用和联合应用对肝纤维化的影响，探讨这些指标在肝纤 维化发生中的机制，并为肝纤维化的治疗提供新的靶点。 方法：8 周龄雄性昆明种小鼠4 5 只随机分为5 组，正常对照组( 5 只) 、模型组( 1 0 只) 、姜黄素治疗组( 1o 只) 、依那普利治疗组( 1 0 只) 和姜黄素联合依那普利治疗组( 1 0 只) 。除正常对照组外，各组小鼠均给 予四氯化碳5 u l g 体重腹腔注射建立肝纤维化模型，每周2 次，共1 0 周。 姜黄素治疗组、依那普利治疗组和姜黄素联合依那普利治疗组( 以后简称 联合治疗组) 小鼠分别从第二周到第十周给予姜黄素1 0 0 u g g 、依那普利 1 0 m g k g 、及姜黄素1 0 0 u g g 联合依那普利1 0 m g k g 体重，每周3 次灌胃 处理，正常对照组给予蒸馏水灌胃，每周3 次。所有小鼠均于1 0 周处死。 留取血清检测肝功能a l t 、a s t 和血清肝纤维化指标h a ；留取部分肝组 织，1 0 中性福尔马林固定，石蜡包埋，苏木精一伊红( h e ) 染色及m a s s o n 染色观察肝组织病理学改变，免疫组织化学染色方法检测i k b 、 n f k b p 6 5 、b c l 2 、b a x 的含量，逆转录聚合酶链反应( r e v e r s et r a n s c r i p t i o n p o l y m e r a s ec h a i nr e a c t i o n ，r t - p c r ) 法检测肝组织b c l 2 、b a xm r n a 的表 中文摘要 达。 结果： 1 小鼠一般情况：正常组小鼠精神好，活动自如，毛发有光泽，每周体重 增长正常。模型组小鼠随着四氯化碳注射时间的延长，变得易激惹，精神 萎靡，食欲下降，体重增长慢或不增，各治疗组小鼠的情况优于模型组。 模型组、姜黄素治疗组、依那普利治疗组、联合治疗组、对照组小鼠体重 依次为：3 4 4 3 + 4 0 8 、4 3 3 8 + 4 7 5 、4 3 5 6 - 4 - 2 8 8 、4 9 7 5 + 3 6 2 、5 3 6 0 4 - 3 5 1 。 1 0 周末，与正常对照组相比，其他四组小鼠体重下降，差异有统计学意 义俨值均 o 0 5 ) 。与模型组比较，其他四组小鼠体重增加明显，差异有统 计学意义( 尸值 o 0 5 ) ；对照组及联合治疗组小鼠体重高于姜黄素治疗组和 依那普利治疗组( p o 0 5 ) 。 2 小鼠血清学指标检测：实验动物血清a l t 水平，模型组、依那普利治 疗组、姜黄素治疗组、联合治疗组、正常对照组水平，依次为： 1 5 5 2 9 4 - 2 1 5 6 u l ，9 2 11 4 - 1 6 8 9 u l ，8 3 7 5 4 - 1 4 5 4 u l ，4 7 5 0 4 - 9 1 7 u l ， 2 6 6 0 4 - 5 2 2 u l 。对照组及各治疗组血清a l t 水平均低于模型组( p o 0 5 ) ， 联合治疗组效果优于依那普利及姜黄素单药治疗组( p o 0 5 ) ；血清a s t 水平，模型组、依那普利治疗组、姜黄素治疗组、联合治疗组、正常对照 组，依次为：2 0 5 2 9 4 - 1 5 8 6 u l ，1 2 3 2 2 4 - 1 0 4 7 u l ，9 8 3 8 4 - 1 2 4 1 u l ，7 9 8 8 士9 8 3 u l ，6 5 2 0 4 - 1 6 4 1u l ，各组之间a s t 水平的两两比较均有统计学 意义，p 依那普利治疗组( o 9 7 + 0 2 5 ) 模型组( o 7 0 + 0 3 6 ) 正常对照组 ( o 5 8 + 0 3 4 ) ，两两比较，p 依那普利治疗组 ( 0 8 8 + 0 2 7 ) 姜黄素治疗组( 0 8 5 + 0 31 ) 联合治疗组( 0 6 3 + 0 2 2 ) 正常对照组( 0 2 5 + 0 2 0 ) ，两两比较，尸 依那普利治疗组( 1 1 8 + 0 1 3 ) 姜黄素治疗组( o 9 5 + 0 0 7 ) 联合治疗组 ( o 6 2 士0 0 6 ) 正常对照组( o 4 2 士0 0 6 ) 。两两比较，p 姜黄素治疗组( 1 3 5 - 4 - 0 1 2 ) 依那普利治疗组( 1 0 8 士0 0 7 ) 模型组( o 9 4 土0 13 ) 对照组( o 5 0 士0 0 6 ) 。两两比较，尸 姜黄素治疗组( 1 1 9 士0 1 5 ) 依那普利治疗组( o 8 7 士0 1 2 ) 模型组( o 5 6 + 0 0 7 ) 正常对照组( 0 3 0 士0 0 9 ) ，五组间两两比 较，p 依那普利治疗组( 0 9 2 士0 0 7 ) 姜黄素治疗组( 0 7 9 + 0 0 8 ) 联合 治疗组( o 6 7 士0 0 9 ) 正常对照组( o 5 1 士0 1 0 ) ，五组间两两比较， p o 0 5 ，差异具有统计学意义。 6 肝组织纤维化程度与肝组织b c l 2 和b a x 蛋白表达的相关关系：b a x 与 纤维化程度呈正相关，纤维化越重，b a x 表达越多；b c l 2 b a x 的比值与 纤维化程度呈负相关，纤维化越重，比值越小。 结论： 中文摘要 l 应用1 0 c c l 4 橄榄油溶液腹腔注射1 0 周，可成功建立符合血清生化学 和病理特征的小鼠肝纤维化模型。 2 肝细胞凋亡是肝纤维化发病的重要机制之一，核因子n f kb 与b c l 一2 基因家族与肝细胞凋亡的关系最为密切。b c l 一2 是最重要的抗凋亡因子， 又被称为“生存基因 。b a x 基因是b c l 一2 的同源基因，是最重要的促凋 亡因子，两者之间的比值决定细胞的生存或凋亡，b c l 一2 b a x 比值增加， 细胞凋亡减少，b c l 一2 b a x 比值降低，细胞凋亡增加。b a x 与纤维化程度 呈正相关，b c l - 2 b a x 的比值与纤维化程度呈负相关。 3 单用姜黄素及依那普利可以预防四氯化碳所致的小鼠肝纤维化的形成， 姜黄素联合依那普利应用时，对预防四氯化碳所致的小鼠肝纤维化效果最 好，机理是通过抑$ i j n f - kb 活性进而了抑$ i j b a x 的表达，促进b c l - 2 的表达， 抑制了肝细胞凋亡，而减轻肝了纤维化。 关键词：姜黄素；依那普利；肝纤维化；肝细胞凋亡；n f k b ；b a x ； b c l 2 英文摘要 t h e s t u d yo fe n a l a p r i lc o m b i n e dc u r c u m i n o np r e v e n t i o na n d t r e a t m e n to fl i v e rf i b r o s i sa n dt h em o l e c u l a r! c h a n i s m t r e a t m e n to lv e rd r o s i sa ntem o l e c u l a rm e c n a n a b s t r a c t o b j e c t i v e ：h e p a t i cf i b r o s i s ( h e p a t i cf i b r o s i s ，h f ) i s ac h r o n i cl i v e r d i s e a s ed u et ov a r i o u sr e a s o n s h e p a t i t i cf i b r o s i si sac o m m o np a t h o l o g i c a l p r o c e s sf o rc h r o n i c1 i v e rd i s e a s ep r o g r e s s i o nt oc i r r o s i s r e v e r s el i v e rf i b r o s i s i n e a r l ys t a g ei se x t r e m e l yi m p o r t a n tf o rb l o c k i n g l i v e rc i r r o s i s h e p a t i c f i b r o s i sr e l a t e dt oav a r i e t yo fc e l l s ，c y t o k i n e sa n de x t r a c e l l u l a rm a t r i xc h a n g e s o fl i v e rt i s s u e n u c l e a rf a c t o r - 1 ( b ( n u c l e a rf a c t o r - k a p p a b ，n f k b ) i sab r o a d v a r i e t yo f c e l l si nt h eb o d yo fn u c l e a rt r a n s c r i p t i o nf a c t o r t h eb o d y si m m u n e a n di n f l a m m a t o r yr e s p o n s e si sc l o s e l yr e l a t e dt oa p o p t o s i sr e g u l a t i o n ，b c l 一2 f a m i l yi si t sd o w n s t r e a mg e n e ，i nt h ep r o c e s so fg e n er e g u l a t i o no fa p o p t o s i s p l a y sac r u c i a lr o l e b c l 一2f a m i l ym e m b e r sd e c i d e d t oc o n s t i t u t eap e r c e n t a g e o fc e l ls u r v i v a l c u r c u m i n ( c u r c u m i n ) t h em a i np h a r m a c o l o g i c a l l ya c t i v e i n g r e d i e n ti si s o l a t e df r o mc u r c u m a m e d i c i n e ，h a sa n t i i n f l a m m a t o r y , a n t i l i p i d p e r o x i d a t i o n ，a n t i t u m o r , n o u r i s ht h el i v e ra n dav a r i e t yo fp h a r m a c o l o g i c a l e f f e c t s r e c e n ts t u d i e sf o u n dt h a ta n g i o t e n s i n - c o n v e r t i n ge n z y m ei n h i b i t o r s ( a c e i ) i n h i b i th e p a t i cf i b r o s i se f f e c t i v l y i nt h i ss t u d y , b yd e t e = t i n gn f k b a n dr e l a t e da p o p t o t i cp r o t e i nb c l - 2 ，b a xe x p r e s s i o ni nt h ec c l 4 一i n d u c e d m o d e lo fl i v e rf i b r o s i s ，t oe x p l o r et h ee f f e c to fc o m b i n a t i o nt h e r a p yo f c u r c u m i na n de n a l a p r i lt h e r a p y , d e t e r m i n et h em o l e c u l em e c h a n i s m p r o v i d ea n e wt a r g e tf o rt r e a t m e n th e p a t i cf i b r o s s i s m e t h o d s ：f o r t y f i v e8 - w e e k - o l dm a l ek u n m i n gm i c ew e r er a n d o m l y d i v i d e di n t of i v eg r o u p s ，t h en o r m a lc o n t r o lg r o u p ( n = 10 ) ，m o d e lg r o u p ( n = l0 ) ， c u r c u m i nt r e a t m e n tg r o u p ( n = 10 ) ，e n a l a p r i lt r e a t m e n tg r o u p ( n 2 1o ) ，a n d c u r c u m i nc o m b i n e dw i t he n a l a p r i lt r e a t m e n tg r o u p ( n = 10 ) i na d d i t i o nt ot h e n o r m a lc o n t r o l g r o u p ，m i c e i ne a c hg r o u pw e r et r e a t e dw i t h c a r b o n t e t r a c h l o r i d e5 u l gb o d yw e i g h ti n t r a p e r i t o n e a li n j e c t i o nt oe s t a b l i s hh e p a t i c f i b r o s i sm o d e l ，t w ot i m e saw e e k ，at o t a lo f10w e e k s c u r c u m i nt r e a t m e n t 6 g r o u p ，e n a l a p r i lt r e a t m e n tg r o u pa n dt h ec u r c u m i nc o m b i n e dw i t he n a l a p r i l t r e a t m e n tg r o u p ( a f t e rh e r er e f e r r e dt oa sc o m b i n a t i o nt h e r a p yg r o u p ) w e r e f r o mt h es e c o n dw e e kt o10 t hw e e kt og i v eag a v a g et r e a t m e n tc u r c u m l n 10 0 u g g ，e n a l a p n llo m g k g ，a n dc u r c u m i n10 0 u g gc o m b i n e dw i t he n a l a p r i l lo m g k g ，3t i m e sp e rw e e k ，t h en o r m a lc o n t r o lg r o u pw a sg i v e n d i s t i l l e dw a t e r , 3t i m e saw e e k a l lm i c ew e r ek i l l e da te n do f10w e e k s b l o o da n dl i v e r t i s s u ew e r ec o l l e c t e df o rt e s ts e r u ma l t , a s ta n dh al e v e l s p a r to fl i v e r t i s s u ew e r e f i x e di n 10 n e u t r a lf o r m a l i n ，p a r a f f i n e m b e d d e d h e m a t o x y l i n e o s i n ( h e ) s t a i n i n ga n dm a s s o ns t a i n i n g t oo b s e r v eh i s t o p a t h o l o g i c a l c h a n g e s , i m m u n o h i s t o c h e m i c a ls t a i n i n ga n a l y z ei k b ，n f k b p 6 5 ，b c l - 2 ，b a x p r o t e i ne x p r e s s i o n r e v e r s et r a n s c r i p t i o np o l y m e r a s ec h a i nr e a c t i o n ( r t - p c r ) d e t e c t1 i v e rt i s s u eb c l 一2 ，b a xm r n ae x p r e s s i o n r e s u l t s ： 1g e n e r a ls i t u m i o n so fm i c e ：t h em i c ei nn o r m a lc o n t r o lg r o u pa r ei ng o o d s p i r i t ，h a i rs h i n y , w e e k l yw e i g h tg a i ng r a d u a l l y m o d e lg r o u p o fm i c ei n j e c t e d w i t hc a r b o nt e t r a c h l o r i d e ，b e c o m ei r r i t a b i l i t y , a p a t h e t i c ，l o s so fa p p e t i t e ，w e i g h t g a i ni ss l o wo rn oi n c r e a s e t h et r e a t e dm i c e w e r eb e t t e rt h a nt h em o d e lg r o u p m i c e t h eb o d yw e i g h to fm i c ei nm o d e lg r o u p ，e n a l a p r i lt r e a t m e n tg r o u p ， c u r c u m i n t r e a t e dg r o u p ，c o m b i n a t i o nt h e r a p yg r o u pa n dt h en o r m a lc o n t r o l g r o u pw e r ef o l l o w e d ：3 4 4 3 士4 0 8 ，4 3 5 6 4 - 2 8 8 ，4 3 3 84 - 4 7 5 ，4 9 7 5 4 - 3 6 2 5 3 6 0 士3 5 1 c o m p a r e dw i t ht h en o r m a lc o n t r o lg r o u p ，t h eb o d y w e i g h t i no t h e rf o u rg r o u p sw e r el o w e r t h ed i f f e r e n c ew a ss t a t i s t i c a l l ys i g n i f i c a n t ( p 0 0 5 ) c o m p a r e dw i t ht h em o d e lg r o u p ，t h eo t h e rf o u r g r o u p so fm i c e g a i n e dw e i g h ts i g n i f i c a n t l y , t h ed i f f e r e n c ew a ss t a t i s t i c a l l ys i g n i f i c a n t ( p 0 0 5 ) t h ec o n t r o lg r o u pa n dc o m b i n e dt r e a t m e n tg r o u pb o a yw e i g h tw e r e h i g h e rt h a nc u r c u m i nt r e a t m e n tg r o u pa n dt h ee n a l a p r i lt r e a t m e n tg r o u p ( p 0 0 5 ) 2t h es e l l l ml e v e l so fa l t , a s ta n dh a ：s e r u ma l l 1l e v e l so fe x p e r i m e n t a l m i c e ，m o d e lc o n t r o lg r o u p ，e n a l a p r i lt r e a t m e n tg r o u p ，c u r c u m l n t r e a t m e n t 一一、一 7 英文摘要 g r o u p ，c o m b i n a t i o nt h e r a p yg r o u pa n dn o r m a l c o n t r o lg r o u p ，f o l l o w e d b y ：1 5 5 2 9 士2 1 5 6 u l ，9 2 11 士1 6 8 9 u l ，8 3 7 5 士1 4 5 4 u l ，4 7 5 0 a ：9 1 7 u l ， 2 6 6 0 土5 2 2 u l t h et r e a t m e n tg r o u pa n dt h ec o n t r o lg r o u p ，s e r u ma l tw e r e l o w e rt h a nm o d e lg r o u p ( p 0 0 5 ) ，c o m b i n a t i o nt h e r a p ym o r ee f f e c t i v et h a n e n a l a p f i la n dc u r c u m i nt r e a t m e n tg r o u p ( p 0 0 5 ) s e r u ma s tl e v e l s ，m o d e lc o n t r o lg r o u p ， e n a l a p f i lt r e a t m e n tg r o u p ，c u r c u m i nt r e a t m e n tg r o u p ，c o m b i n a t i o nt h e r a p y g r o u p a n dn o r m a l c o n t r o l g r o u p ， f o l l o w e d b y ：2 0 5 2 9 士1 5 8 6 u l ， 1 2 3 2 2 士1 0 4 7 u l 9 8 3 8 士1 2 4 1 u l ，7 9 8 8 士9 8 3 u l ，6 5 2 0 土1 6 4 1 u l ，t h e a s tl e v e l so fb e t w e e ne a c hg r o u p sa r es t a t i s t i c a l l ys i g n i f i c a n t ，p e n a l a p r i l t r e a t m e n tg r o u p ( o 9 7 4 - 0 2 5 ) m o d e lg r o u p ( 0 7 0 4 - 0 3 6 ) n o r m a lc o n t r o l g r o u p ( 0 5 8 4 - 0 3 4 ) t w o t w oc o m p a r e da m o n gt h eg r o u p s , p e n a l a p r i l t r e a t m e n t g r o u p ( o 88 + 0 2 7 ) c u r c u m i nt r e a t m e n tg r o u p ( o 8 5 士0 31 ) c o m b i n a t i o nt h e r a p y ( o 6 3 士0 2 2 ) n o r m a lc o n t r o lg r o u p ( o 2 5 + 0 2 0 ) t w ot w oc o m p a r e da m o n gt h eg r o u p s ，p e n a l a p r i lt r e a t m e n t g r o u p ( 1 18 士0 13 ) c u r c u m i nt r e a t m e n tg r o u p ( o 9 5 + 0 0 7 ) c o m b i n a t i o n t h e r a p y ( 0 6 2 士0 0 6 ) n o r m a lc o n t r o l g r o u p ( 0 4 2 + 0 0 6 ) t w o t w o c o m p a r e da m o n g t h eg r o u p s ，尸 c u r c u m i nt r e a t m e n tg r o u p ( 1 3 5 + 0 12 ) e n a l a p r i lt r e a t m e n tg r o u p ( 1 0 8 土o 0 7 ) m o d e lg r o u p ( o 9 4 + 0 13 ) c o n t r o lg r o u p ( o 5 0 士o 0 6 ) t w ot w oc o m p a r e da m o n gt h e g r o u p s ，p c u r c u m i nt r e a t m e n tg r o u p ( 1 19 + 0 15 ) e n a l a p r i lt r e a t m e n t g r o u p ( o 8 7 + 0 12 ) m o d e lg r o u p ( 0 5 6 + 0 0 7 ) c o n t r o lg r o u p ( 0 3 0 + 0 0 9 ) t w ot w oc o m p a r e da m o n gt h eg r o u p s ，p e n a l a p r i lt r e a t m e n tg r o u p ( 0 9 2 士o 0 7 ) c u r c u m i nt r e a t m e n t g r o u p ( 0 7 9 + 0 0 8 ) c o m b i n e dt r e a t m e n tg r o u p ( o 6 7 + 0 0 9 ) n o r m a lc o n t r o l g r o u p ( 0 51 + 0 1 0 ) ，t w o t w o c o m p a r e da m o n gt h eg r o u p s ，p o 0 5 ， d i f f e r e n c e sw i t hs t a t i s t i c a ls i g n i f i c a n c e 6c o r e l a t i o n s h i pa n a l y s i so fl i v e rf i r o s i ss t a g ea n dl i v e rt i s s u eb c l 一2a n db a x p r o t e i nl e v e l s ，b a xw a sp o s i t i v e l yc o r r e l a t e dw i t ht h ed e g r e eo ff i b r o s i s ， f i b r o s i sw a sh e a v i e ra n db a xe x p r e s s i o nm o r e ；b c l - 2 b a xr a t i ow a sn e g a t i v e l y c o r r e l a t e dw i t ht h ed e g r e eo ff i b r o s i s ，f i b r o s i sw a sh e a v i e rt h er a t i ow a s s m a l l e r c o n c l u s i o n ： 1t h eh e p a t i cf i b r o s i sm o d e l sc o u l db ee s t a b l i s h e d s u c c e s s f u l l yb y i n t r a p e r i t o n e a li n je c t i o nw i t ht h em i x t u r eo f10 c c l 4a n do l i v eo i lf o r10 w e e k s t h es e r u mb i o c h e m i c a la n dp a t h o l o g i c a lf e a t u r e sa r ec o n s i s t e n tw i t h h e p a t i cf i b r o s i si nh u m a n 英文摘要 2a p o p t o s i si so n eo ft h ei m p o r t a n tm e c h a n i s mf o rt h ep a t h o g e n e s i so fl i v e r f i b r o s i s ，n u c l e a rf a c t o rn f - r ba n db c l 一2g e n ef a m i l yi sm o s tc l o s e l yr e l a t e d t oh e p a t o c y t ea p o p t o s i s ，b c l 一2i st h em o s ti m p o r t a n ta n t i a p o p t o t i cf a c t o r , a l s o k n o w na st h e s u r v i v a lg e n e s ”，b a xw a sh o m o l o g o u sg e n eo fb c l 一2 ，i tw a st h e m o s ti m p o r t a n ta n t i a p o p t o t i cf a c t o r , t h er a t i oo fb c l 一2 b a xd e c i d e dc e l l s s u r v i v a lo ra p o p t o s i s ，b c l - 2 b a xr a t i oi n c r e a s e da n da p o p t o s i sr e d u c e d ， b c l 一2 b a xr a t i od e c r e a s e da n da p o p t o s i si n c r e a s e d b a xw a sp o s i t i v e l y c o r r e l a t e dw i t ht h ed e g r e eo ff i b r o s i s ，b c l - 2 b a xr a t i ow a sn e g a t i v e l y c o r r e l a t e dw i t ht h ed e g r e eo ff i b r o s i s 3c u r c u m i na n de n a l a p r i la l o n ec a np r e v e n tc a r b o nt e t r a c h l o r i d e - i n d u c e dl i v e r f i b r o s i si n m i c e ，c u r c u m i nc o m b i n e dw i t he n a l a p r i lp r e v e n t c a r b o n t e t r a c h l o r i d e i n d u c e dl i v e rf i b r o s i si st h eb e s t t h em e c h a n i s mm a yb er e l a t e d w i t h i n h i b i t i n g n f k b a c t i v i t y a n dp r o m o t i n gt h e e x p r e s s i o n o fb c l 一2 ， r e d u c i n gt h ee x p r e s s i o no fb a x ，t h u si n h i b i tl i v e rc e l la p o p t o s i sa n dr e d u c e l i v e rf i b r o s i s k e y w o r d s ：c u r c u m i n ；e n a l a p r i l ；l i v e rf i b r o s i s ；l i v e r c e l l a p o p t o s i s ； n f - _ z b ；b a x ；b c l 一2 1 2 研究论文 依那普利联合姜黄素对防治小鼠肝纤维化效果及机制研究 - j - 刖 罱 肝纤维化( h e p a t i cf i b r o s i s ) 是肝脏受到慢性损伤的一种修复反应， 是多种慢性肝病共有的病理改变。肝纤维化的发生与多种因素有关，当肝 细胞发生坏死及炎症刺激时，引起库普弗细胞( k u p p e rc e l l ，k c ) 、肝星状 细胞( h e p a t i cs t e l l a t ec e l l ，h s c ) 等细胞活化，分泌细胞因子，h s c 激活并 转变为肌成纤维细胞( h e p a t i cm y o f i b r o b l a s t s ，h m ) ，增殖并合成大量的胶 原和蛋白多糖等e c m ( e x t r a c e l l u l a rm a t r i x ，e c m ) ，e c m 的分泌增加，降解 减少，以致其在肝内大量沉积，形成肝纤维化。肝纤维化为一动态过程， 属可逆性病变。阻断、抑制或逆转肝纤维化是治疗慢性肝病的重要目标。 核因子一k b ( n u c l e a rf a c t o r - k a p p a b ，n f k b ) 是种广泛存在于体内多种 细胞内的核转录因子，与机体的免疫和炎症反应及凋亡调控密切相关， b c l 2 家族是它的下游基因，在细胞凋亡的基因调控过程中起着至关重要 的作用，b c l 2 家族成员构成比例决定细胞存亡。 目前研究表明姜黄素具有抗肿瘤、抗突变、抗炎、抗氧化、保肝等广 泛的药理作用，还具有抗器官纤维化的功效，主要表现在抗肝纤维化、肺 纤维化、肾纤维化等。肝纤维化时血清和肝组织局部的血管紧张素 ( a n g i o t e n s i n ，a n g ) 水平明显升高，且与肝纤维化程度密切相关，h s c 表达 血管紧张素l 型受体( a n g i o t e n s i nt y p e1r e c e p t o r , a t l r ) ，这些证据提示a n g 可能具有促进h s c 活化和增殖的作用，依那普利为血管紧张素转化酶抑制 翔j ( a n g i o t e n s i n c o n v e n i n ge n z y m ei n h i b i t o r ，a c e i ) ，近年研究发现对防治 肝纤维化有一