抗生素和激素.ppt

抗生素和激素,儿童喘息性疾病治疗中抗生素、激素使用现状,1、合理使用抗生素理论易讲执行困难“讲”与“做”相差甚远，适应征“过松”2、合理使用糖皮质激素一线用药接受困难实际难以规范，“不足”与“过度”并存,儿童喘息性疾病中抗生素的使用儿童喘息性疾病中糖皮质激素的使用,一、抗生素使用现状,抗生素使用是儿童喘息性疾病中普遍存在的现象1、认识、诊断？“喘息”“呼吸道感染、炎症”“消炎”2、“不得已”行为？求“太平、保险”，免“投诉、纠纷”3、经济利益驱动？4、抗生素获取方便?,婴幼儿、儿童哮喘治疗现状,9897.2%,23.1%,38.9%,81.5%79.6%,曹玲，陈育智，马煜，等.临床儿科杂志，2003，21(11）:704-706,抗生素,支气管舒张剂,全身激素,抗过敏治疗,中药,免疫调节剂,吸入激素,脱敏治疗,二、不合理使用抗生素的危害,1、危害已有共识，是否认识？接受？增加：药物不良反应的发生率阻碍：病原微生物及其敏感性的鉴定增加：社区获得性耐药菌感染的危险性促进：耐药菌株的发生导致：临床治疗的失败浪费：卫生、医疗资源,婴幼儿期不合理使用抗生素，增加儿童哮喘发病率？WickensK,etal.(NewZealand)Antibioticuseinearlychildhoodandthedevelopmentofasthma.ClinExpAllergy.1999,29(6):766-771.Antibioticuseininfancymaybeassociatedwithanincreasedriskofdevelopingasthma.Furtherstudyisrequiredtodeterminethereasonsforthisassociation.WjstM,etal.(Germany)Earlyantibiotictreatmentandlaterasthma.EurJMedRes,2001,6(6):263-671.Themostlikelypossibleexplanationisreversecausationindicatingthatfrequentupperrespiratoryinfections,anearlysymptomofasthma,aretreatedwithantibiotics.Antibiotictherapycouldalsobeaproxyofanothercloselyassociatedgeneticorenvironmentalfactor.Thehighdoseeffect,thetimedependencyoftheadministrationandtheeffectbynon-pulmonaryindicationsraisesthepossibilitythatearlyantibiotictreatmentcoulditselfberelatedtolaterasthma.,CelednJC,etal.(USA)Lackofassociationbetweenantibioticuseinthefirstyearoflifeandasthma,allergicrhinitis,oreczemaatage5years.AmJRespirCritCareMed.2002,166(1):72-75.Ourfindingsdonotsupportthehypothesisthatantibioticuseinearlylifeisassociatedwiththesubsequentdevelopmentofasthmaandatopyinchildhood.CelednJC,etal.(USA)Antibioticuseinthefirstyearoflifeandasthmainearlychildhood.ClinExpAllergy.2004,34(7):1011-1016.Ourfindingsdonotsupportthehypothesisthatantibioticuseinearlylifeisassociatedwiththesubsequentdevelopmentofasthmainchildhoodbutrathersuggestthatfrequentantibioticuseinearlylifeismorecommonamongasthmaticchildren.,MarraF,etal.(Metaanalysis,from1966to2006,Canada)Doesantibioticexposureduringinfancyleadtodevelopmentofasthma?:asystematicreviewandmetaanalysis.Chest,2006,129(3):610-618.Exposuretoatleastonecourseofantibioticsinthefirstyearoflifeappearstobeariskfactorforthedevelopmentofchildhoodasthma.Becauseofthelimitationsofthestudiesconductedtodate,additionallarge-scale,prospectivestudiesareneededtoconfirmthispotentialassociation.KummelingI,etal.(Netherlands)Earlylifeexposuretoantibioticsandthesubsequentdevelopmentofeczema,wheeze,andallergicsensitizationinthefirst2yearsoflife:theKOALABirthCohortStudy.Pediatrics,2007,119(1):e225-231.Wedemonstratedthatearlyantibioticuseprecededthemanifestationofwheezebutnoteczemaorallergicsensitizationduringthefirst2yearsoflife.Differentbiologicalmechanismsmayunderlietheetiologyofwheezecomparedwitheczemaorsensitization.Antibioticexposurethroughbreastfeedingenhancedtheriskforrecurrentwheeze,butthisneedsfurtherconfirmation.,KozyrskyjAL,etal.(Canada)Increasedriskofchildhoodasthmafromantibioticuseinearlylife.Chest,2007,131(6):1753-1759.Antibioticuseinearlylifewasassociatedwiththedevelopmentofchildhoodasthma,ariskthatmaybereducedbyavoidingtheuseofBScephalosporins.VerhulstST,etal.(Belgium)ALongitudinalAnalysisontheAssociationBetweenAntibioticUse,IntestinalMicroflora,andWheezingDuringtheFirstYearofLife.JournalofAsthma,2008,45(9):828-832.Thisstudydemonstratedanassociationbetweenantibiotics,anerobicbacteria,andwheezingduringthefirstyearoflife.Theeffectofantibioticswasprobablyduetoreversecausation.SinceClostridiumwasprotectiveofwheezing,otheranerobicbacteriaareprobablyresponsiblefortheincreasedriskofwheezing,whichremainstobedemonstrated.,KuselMM,etal.(Australia)Antibioticuseinthefirstyearoflifeandriskofatopicdiseaseinearlychildhood.ClinExpAllergy.2008,38(12):1921-1928.Althoughthiswasamallstudy,systematicandcarefulmonitoringofARI,antibioticuse,andasthmaandatopicdiseasesdidnotindicatethatreceiptofantibioticsearlyinlifeledtosubsequentasthmaoratopyat5years.WickensK,etal.(NewZealand)Theassociationofearlylifeexposuretoantibioticsandthedevelopmentofasthma,eczemaandatopyinabirthcohort:confoundingorcausality?ClinExpAllergy.2008,38(8):1318-1324.Ourfindingssuggestthattheeffectofantibioticsonrespiratorydiseasemaybeduetoconfoundingbychestinfectionsatanearlyagewhenasthmamayindistinguishablefrominfection.,AlmB,etal.(Sweden)Neonatalantibiotictreatmentisariskfactorforearlywheezing.Pediatrics.2008,121(4):697-702.Treatmentwithantibioticsintheneonatalperiodwasanindependentriskfactorforwheezingthatwastreatedwithinhaledcorticosteroidsat12monthsofage.Theseresultsindirectlysupportthehypothesisthatanalterationintheintestinalfloracanincreasetheriskofsubsequentwheezing.MarraF,etal.(Canada,from1997to2003,N=251817).Antibioticuseinchildrenisassociatedwithincreasedriskofasthma.Pediatrics.2009,123(3):1003-10.Thisstudyprovidesevidencethattheuseofantibioticsinthefirstyearoflifeisassociatedwithasmallriskofdevelopingasthma,andthisriskincreaseswiththenumberofcoursesofantibioticsprescribed.,2、婴幼儿期抗生素使用，可增加儿童哮喘发病率Theresearchersstudiedabirthcohortof13,116childrenbornin1995inManitoba,usingtheprovinceshealthcareandprescriptiondatabases.Thosewhowerediagnosedwithasthmawithinthefirstyearoflifewereexcluded.Sixpercenthadasthmaatage7.Sixty-fivepercentofchildrenhadreceivedatleastoneantibioticprescriptionintheirfirstyearoflife:3%hadreceivednarrow-spectrumantibioticsonly,52%hadreceivedbroad-spectrumantibioticsonly,and10%ofchildrenhadreceivedboth.Theantibioticindicationwasotitismediafor40%ofthechildren,upperrespiratorytractinfectionfor28%,andlowerrespiratorytractinfectionfor19%.Only7%hadreceivedantibioticsfornon-respiratorytractinfections.KozyrskyjAL,etal.Chest,2007,131(6):1753-1759,Asthmawassignificantlymorelikelyatage7inchildrenwhohadreceivedantibioticsinthefirstyearoflifefornon-respiratorytractinfectionsthaninthosewhohadnotreceivedantibioticsatall(OR1.86,95%CI1.02to3.37).Thelikelihoodofdevelopingasthmaincreasedinadose-dependentmannerandwassignificantforeverynumberofantibioticcourses(OR1.21foroneortwo,1.30forthreeorfour,and1.46formorethanfour).Theasthmariskforchildrenwhoreceivedmorethanfourcoursesofantibioticsinthefirstyearwasbeengreaterforthosewithoutadoginthehomeatbirth(OR2.02,95%CI1.20to3.38),nomaternalhistoryofasthma(OR1.57,95%CI1.20to2.04),orwholiedinaruralarea(OR1.88,95%CI1.23to2.88).Broad-spectrumantibioticsweresignificantlyassociatedwiththedevelopmentofasthmabyage7(OR1.50,95%CI1.16to1.93).Narrow-spectrumantibioticstendedtoincreaseasthmariskaswell,buttheassociationwasnotsignificant(OR1.35,95%CI0.29to6.23).KozyrskyjAL,etal.Chest,2007,131(6):1753-1759,如何解释？胎儿时期，Th2细胞活性占主导新生儿期，胃肠道正常菌群/外界病原，酸性环境Th1/Th2趋向平衡有利于自身有益菌生长繁殖，控制有害菌生长促进上皮细胞生长，维持肠道黏膜完整性减少肠黏膜对食物中抗原的吸收使用抗生素，导致肠道正常菌群改变与失调KozyrskyjAL,etal.Chest,2007,131(6):1753-1759,三、儿童喘息性疾病抗生素使用指征,1、继发下呼吸道细菌感染原因（1）气道炎症有利于细菌繁殖黏膜水肿、平滑肌痉挛不利于细菌排出（2）气道局部免疫功能下降过氧化物酶等下降，sIgA下降（3）病毒感染呼吸道黏膜屏障破坏（4）过敏原、炎症介质上皮细胞紧密连接破坏（5）鼻窦炎化脓性分泌物下流,2、临床如何考虑/诊断？（1）哮喘越严重，越易继发下呼吸道细菌感染严重程度判断？PEF/FEV1.0？精神？哮鸣音？（2）症状加重，出现发热等（3）黄色脓性痰，涂片见中性粒细胞为主（4）固定的中、细湿罗音（5）影像学：间质性肺炎？支气管肺炎？局部节段性肺炎？（6）外周血：存在细菌性感染？WBC？分类？CRP？（7）痰液培养阳性，血培养阳性,3、如何选择抗生素？（1）无痰培养结果兼顾G+和G-菌的广谱抗生素可选择二代头孢霉素，三代？考虑存在MP、CP感染可使用大环内酯类抗生素病情危重联合使用（2）痰/血液培养阳性，以临床疗效为准？药敏试验为准？4、抗生素是否具有预防继发细菌感染作用？,四、大环内酯类抗生素与支气管哮喘,大环内酯类抗生素具有类激素样抗炎活性1、大环内酯类抗生素治疗哮喘的可能作用机制（1）MP、CP感染与哮喘清除病原菌改善气道炎性渗出（2）大环内酯类抗生素与气道炎症反应发挥细胞膜稳定作用抑制多种炎症细胞代谢和炎性介质减少呼吸道分泌物产生,（3）节约皮质激素（corticosteroidsparing）减少糖皮质激素（GC）在肝脏的代谢和排泄提高了GC生物利用度，增强了抗炎效应（4）影响长效-2激动剂、茶碱代谢和清除（5）红霉素等为胃动素拟似剂可以结合胃动素受体而产生促动效应有效拮抗胃食管反流病（GERD）,2、存在的问题是否可肯定用于哮喘治疗的独立效应？是否可能造成体内菌群失调、细菌耐药产生？是否更适合于某些特定临床特征的哮喘患者？不同大环内酯类抗生素之间，是否存在差异？是否会因结构的改变而机制不同？3、临床如何选择？是否可推荐作为一种常规治疗手段？考虑有感染，但不明病原，是否可优先选择？,儿童喘息性疾病中抗生素的使用儿童喘息性疾病中糖皮质激素的使用,一、糖皮质激素使用现状,糖皮质激素在儿童喘息性疾病中使用“不足”与“过度”并存1、糖皮质激素治疗“不足”患方？医方？（1）哮喘“自愈”？（2）糖皮质激素“有害”？（3）糖皮质激素“依赖”？（4）医疗市场无序竞争，经济利益驱动？“中医”与“西医”在认识上的异同“中医世家”、“祖传秘方”,有关药物依赖的概念,A、药物依赖性（drugdependence）依赖性潜力（dependencepotential）药物反复使用，用药者对药物产生瘾癖药物成瘾性（drugaddiction）WHO：药物依赖性是指“药物与机体相互作用所造成的一种精神状态，有时也包括身体状态，它表现出一种强迫连续或定期使用该药的行为和其他反应，目的是去感受它的精神效应，或是为了避免断药所引起的不舒适。可以发生或不发生耐受性。同一人可以对一种或一种以上药物产生依赖性”。,李家泰主编.临床药理学(第3版),人民卫生出版社,2007,（a）精神/心理依赖性（psychic/psychologicaldependence）药物对中枢神经系统产生的一种特殊精神效应脑病：长期滥用药物损害脑部，造成的一种独特的行为障碍欣快（enphoria）渴求（craving）觅药行为（drugseekingbehavior）用药行为（drugtakingbehavior）（b）躯体/生理依赖性（physical/physiologicaldependence）药物使机体产生的一种适应状态，断药则出现生理功能紊乱戒断症状（withdrawalsyndrome）,B、药物滥用（drugabuse）吸毒/物质滥用（substanceabuse）非医疗目的（non-medicalpurposse）自身给药（selfadministration）C、药物耐受性（drugtolerance）机体对药物产生反应的敏感性降低D、具有依赖性的药物或化学物精神活性药物（psychoactivedrug）麻醉药品（narcoticdrug）精神药物（psychotropicdrug）,2、全身使用“过度”医方？患方？（1）过多的全身使用过多的补液静点（2）未考虑全身使用副作用HPAA免疫抑制柯兴氏综合征其他（3）未考虑不同糖皮质激素全身作用的差异,二、糖皮质激素使用方法,1、全身使用（1）静脉滴注：主要用于控制重症哮喘发作（2）口服：主要用于以下情况哮喘急性发作，及控制后逐步减量ICS吸入的最初3天吸入足量ICS和支气管扩张剂，仍不能控制病情不宜或无条件使用ICS者,中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华儿科杂志,2008,46(10):745-753.,2、局部雾化吸入（1）气雾剂吸入定量吸入器（metereddoseinhaler,MDI）临床常用加压定量吸入器(pMDI)（2）干粉吸入干粉吸入器（drypowderinhelar,DPI）涡流式（tuberhaler）旋蝶式（diskhaler）旋转式（spinhaler）（3）混悬液吸入,三、糖皮质激素与剂型,1、全身使用的糖皮质激素与剂型（1）醋酸可的松（CortisoneAcetate）（2）氢化可的松(Hydrocortisone)氢化可的松醇溶液，含50%的乙醇，应稀释至0.2mg/ml氢化可的松醋酸/琥珀酸钠注射液（3）醋酸泼尼松（PrednisoneAcetate）（4）泼尼松龙（Prednisolone）（5）甲泼尼龙（Methylprednisolone），甲基强的松龙（6）地塞米松（Dexamethasone）（7）倍他米松（Betamethasone）（8）去炎松（Triamcinolone）、曲安奈德（TriamcinoloneAcetonide）,2、局部雾化吸入糖皮质激素与剂型（1）布地奈德（Budesonide,BUD）（2）丙酸氟替卡松（FluticasonePropionate,FP）（3）二丙酸倍氯米/美松（BeclomethasoneDipropionate,BDP）（4）氟尼缩松（Flunisolide）（5）曲安奈德（TriamcinoloneAcetonide）,四、糖皮质激素使用指征,1、重症哮喘发作/急性发作控制（1）静脉滴注氢化可的松：510mg/kg次必要时可48小时重复使用甲基强的松龙：12mg/kg次必要时可48小时重复使用地塞米松？（2）口服强的松：12mg/kg天地塞米松？,不同糖皮质激素药物比较,药物氢化可的松泼尼松泼尼松龙甲泼尼松地塞米松分子结构变化C11脱氢C1,C2脱氢C6-CH3C9-F,C16-CH3分子结构变化作用增强抗炎增强抗炎增强抗炎增加药物蓄积增加肝脏毒性水盐代谢（比值）10.60.60.50抗炎作用（比值）13.54.04.030等效剂量（mg）205540.75半衰期（分）90200200200300作用持续时间（小时）8121236123612363672效能短效中效中效中效长效HPAA抑制（天）1.251.251.251.252.75对中性粒细胞抑制弱强强强强冲击治疗可否否否否,李家泰主编.临床药理学(第3版),人民卫生出版社,2007,MagerDE,etal.JClinPharmacol,2003,43(11):1216-1227,EstimatedpharmacokineticParameterHydrocortisonePrednisoloneMethylprednisoloneDexamethasoneNADSTSNADSTSNADSTSNADSTSK12(h-1)NANANANANANA1.11(39)1.73(89)K21(h-1)NANANANANANA0.919(13)0.895(26)NAD:naiveavergedateSTS:standardtwo-stageNA:notapplicableK12,K21:first-orderratecontantsofdrugtransportfromcentraltoperipheralcompartmentkk12X0X0k21k0,X,Xc,Xp,使用全身激素的危害,WilsonAM,etal.Chest,1998,114(4):1022-1027,（3）喷射式雾化器雾化吸入大剂量ICS，对儿童哮喘发作的治疗有帮助普米克混悬剂1mg/kg次，68小时重复使用喷射式雾化器（jetnebulizer）气溶胶，微粒在0.55m之间，中位数24m,中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华儿科杂志,2008,46(10):745-753.,吸入糖皮质激素对哮喘急性发作的治疗作用,在治疗哮喘急性发作时，支气管舒张剂联合使用高剂量吸入激素比单用支气管舒张剂能更有效控制急性症状所有疗效参数，包括住院天数，使用高剂量吸入激素比使用全身激素更好(EvidenceB)雾化吸入激素可以减少哮喘反复发作，疗效与口服激素相当使用高剂量吸入激素（24mg布地奈德，一天分4次吸入），可以有效地减少哮喘反复发作率，疗效与每天口服40mg强的松龙相似（EvidenceA）,GINA,2009,高剂量雾化吸入布地奈德vs全身激素,相似或更好,Devidayal,etal.ActaPaediatr.1999,88(8):835-840.,雾化吸入布地奈德(0.8mg共3次，间隔半小时)+雾化吸入沙丁胺醇(0.15mg/kg共3次，间隔半小时)n=41,10