（内科学专业论文）短期病程系统性红斑狼疮中枢神经系统损害的研究.pdf

|iilr l li ii i i i1 111 1i iiil y 18 9 2 5 3 7 目录 一、摘要 中文论著摘要l 英文论著摘要3 二、英文缩略语5 三、论文 前言6日u 舌6 临床资料和方法6 结果”o o0 1o oo oo oo 7 讨论8 结论1 0 四、本研究创新性的自我评价1 1 五、参考文献1 2 六、附录 综述0 000 8000 o oo 000 8 00 0moo qoo 1 3 在学期间的科研成绩2 2 致谢2 3 个人简历2 4 中文论著摘要 短期病程系统性红斑狼疮中枢神经系统损害的研究 目的 探讨短期病程( 1 2 个月以内) 的系统性红斑狼疮( s l e ) 中枢神经系统病变情况， 包括脑萎缩和脑实质损害( 局灶性及弥漫性) 病人的患病情况，并分析患者临床 特征、检验指标与脑部病变的关系。 方法 对符合1 9 9 7 年美国风湿病学会( a c r ) s l e 诊断标准1 2 1 ，且病程小于等于1 2 个月的5 0 例s l e 病例进行回顾性分析，应用颅脑增强磁共振明确中枢神经系统 病变情况，据检查结果分为脑萎缩、脑实质( 局灶性及弥漫性) 损害、脑部无病变三 组。分析脑萎缩和脑实质损害( 局灶性及弥漫性) 病人的患病情况，并将其中2 7 例脑部无病变者设为对照组，比较三组临床特征、检验指标的差异性。 结果 l 、本研究5 0 例患者，2 3 例出现脑部异常，其中脑萎缩者为9 例，占8 ， 平均年龄3 8 6 7 ( s d = 1 4 2 8 ) ，脑实质损害者为1 4 例，占总数的2 8 ，平均年龄 3 6 7 9 ( s d = 1 7 1 2 ) 。 2 、脑部异常患者临床表现、检验指标的组间比较：见表l 及表2 ，脑萎缩组 i g g 型抗心磷脂抗体阳性率明显高于对照组( p = 0 0 2 2 ) ；脑实质损害组患者的抗 d s d n a 阳性率、s l e d a i 评分总分显著高于对照组( p 值分别为0 0 4 2 、0 0 1 ，皆 o 0 5 ) ；两组的脑电图异常率显著高于对照组( p 值分别为0 0 2 2 、0 0 3 ) 。性别、 种族、及其他的临床特征、检验指标组间比较无显著性差异( 未全部列于表中) 。 结论 s l e 患者中枢神经系统很可能在s l e 早期或临床明确诊断之前就已经受到损 伤，因此需早期行颅脑磁共振监测无症状s l e 患者的脑部情况，而不应只局限于 出现临床精神症状者。监测i g g 型抗心磷脂抗体、抗d s d n a 、s l e d a i 评分、脑 电图可能有助于早期诊断s l e 患者的中枢神经系统病变。 关键词 系统性红斑狼疮；脑萎缩；脑实质损害 2 英文论著摘要 c e n t r a ln e r v o u ss y s t e md a m a g eo f s y s t e m i cl u p u s e r y t h e m a t o s u sp a t i e n t si ns h o r t t e r md i s e a s ec o u r s e p u r p o s e d i s c u s ss y s t e m i cl u p u se r y t h e m a t o s u s ( s l e ) p a t i e n t s c e n t r a ln e r v o u ss y s t e m l e s i o n s ，w h i c hc o u r s eo ft h ed i s e a s ei sl e s st h a n12m o n t h s ，i n c l u d i n gt h ep r e v a l e n c eo f c e r e b r a la r o p h ya n dc e r e b r a lp a r e n c h y m a ll e s i o n s ( f o c a la n dd i f f u s e ) p a t i e n t sa n d a n a l y s i so ft h er e l a t i o n s h i pb e t w e e nc l i n i c a lf e a t u r e s ，l a b o r a t o r yt e s t i n g ，i n s p e c t i o na n d b r a i nl e s i o n s m e t h o d s 5 0c a s e so fs l ep a t i e n t sw h om e e tt h e19 9 7a m e r i c a nc o l l e g eo fr h e u r n a t o l o g y ( a c r ) s l ed i a g n o s t i cc r i t e r i a 【1 一，a n dc o u r s eo ft h ed i s e a s ew h i c hi sl e s st l l a nl2 m o n t h sa r er e t r o s p e c t i v e l ya n a l y z e d ，a p p l i c a t i n ge n h a n c e dm a g n e t i cr e s o n a n c et o s p e c i f i cc e n t r a ln e r v o u ss y s t e ml e s i o n s a c c o r d i n gt ot e s tr e s u l t s ，i ta r ed i v i d e di n t o c e r e b r a la t r o p h y ，c e r e b r a lp a r e n c h y m a ( f o c a la n dd i f f u s e ) d a m a g ea n dw i t h o u tc e r e b r a l l e s i o n sg r o u p s t h er e s e a r c ha n a l y s i s e st h ep r e v a l e n c eo f p a t i e n t so fc e r e b r a la t r o p h y a n dc e r e b r a lp a r e n c h y m a ll e s i o n s ( f o c a la n dd i f f u s e ) ，a n d2 7c a s e sw i t h o u tc e r e b r a l l e s i o n sa r es e tu pc o n t r o lg r o u p ，c o m p a r i n gt h ed i f f e r e n c e so ft h ec l i n i c a lf e a t u r e s 、 a b o r a t o r yt e s t i n g ，i n s p e c t i o ni nt h et h r e eg r o u p s r e s u l t s c e r e b r a la t r o p h yi sp r e v a l e n ti n18 ，c e r e b r a lp a r e n c h y m a ll e s i o n si sp r e v a l e n ti n 2 8 p a t i e n t sw i t hc e r e b r a lp a r e n c h y m a ll e s i o n sh a v eh i g h e rt h e p o s i t i v er a t eo f a n t i d s d n aa n dl u p u se r y t h e m a t o s u sn a t i o n a la s s e s s m e n ts l e d a is c o r e s ( pa l l 0 0 5 ) ；p a t i e n t sw i t hc e r e b r a la t r o p h yh a v eh i g h e rt h ep o s i t i v er a t eo fi g g t y p e a n t i c a r d i o l i p i na n t i b o d i e s ( p o 0 5 ) ；e e ga b n o r m a l i t i yl a t eo ft w oc e r e b r a ll e s i o n s 3 g r o u p si ss i g n i f i c a n t l yh i g h e rt h a n t h ec o n t r o lg r o u pi f , o 0 5 ) c o n c l u s i o n t h ec e n t r a ln e r v o u ss y s t e mi ns l ei sp r o b a b l yd a m a g e di ne a r l yd i s e a s e ，e v e n b e f o r et h ec l i n i c a ld i a g n o s i s i g g t y p ea n t i c a r d i o l i p i na n t i b o d i e sp o s i t i v e ，a n t i - d s d n a p o s i t i v e ，s l e d a is c o r e s ，e e ga b n o r m a l i t i e sh a v ec l i n i c a l l ys i g n i f i c a n to i lt h ee a r l y p r e d i c t i o nc e n t r a ln e r v o u ss y s t e ml e s i o n s k e y w o r d s s y s t e m i cl u p u se r y t h e m a t o s u s ；b r a i na t r o p h y ；b r a i np a r e n c h y m a ll e s i o n s 4 英文缩略语 5 论文 短期病程系统性红斑狼疮中枢神经系统损害的研究 刖置 系统性红斑狼疮是一种多因素参与的自身免疫性疾病，累及多系统多器官， 中枢神经系统损害是s l e 的许多并发症之一，重症中枢神经系统损害可导致较高 的死亡率和致残率，是s l e 患者死亡的主要原因之一。因此，早期诊断s l e 患者 中枢神经系统病变非常重要。研究系统性红斑狼疮中枢神经系统损害的相关因素 有助于早期诊断系统性红斑狼疮脑部病变情况，从而为实施预防性干预措施提供 依据。 临床资料和方法 一、研究对象 病例组：本院2 0 0 4 年1 月至2 0 1 0 年1 2 月初治s l e 患者2 3 例，据颅脑增 强磁共振检查存在脑部病变者而分为脑实质性损害组( 1 4 例) 和脑萎缩组( 9 例) 。 对照组：据颅脑增强磁共振检查无脑部病变者( 2 7 例) 。 二、入选标准 病程小于等于1 2 个月的初治s l e 患者，排除颅内感染、高血压、尿毒症性 脑病及药物等原因所致的脑部病变患者。 三、方法 回顾性分析5 0 例s l e 患者的资料，分别记录性别、发病年龄、病程、种族、 临床症状、自身抗体、抗磷脂抗体、免疫球蛋白、补体、2 4 小时尿蛋白定量、血 肌酐、脑电图、s l e d i a 评分、免疫抑制剂的治疗、泼尼松应用剂量等，上述资 料均从住院病例中获取。 四、统计学方法 6 用s p s s1 7 0 统计软件分析，组间差异采用单因素方差分析检验，率的比较 采用f i s h e r s 精确试验，p 0 0 5 差异有统计学意义。 挂甲 当日7 卜 1 、本研究5 0 例患者，2 3 例出现脑部异常，其中脑萎缩者为9 例，占8 ， 平均年龄3 8 6 7 ( s d = 1 4 2 8 ) ，脑实质损害者为1 4 例，占总数的2 8 ，平均年龄 3 6 7 9 ( s d = 1 7 1 2 ) 。 2 、脑部异常患者临床表现、检验指标的组间比较：见表1 及表2 ，脑萎缩组 i g g 型抗心磷脂抗体阳性率明显高于对照组( p = o 0 2 2 ) ；脑实质损害组患者的抗 d s d n a 阳性率、s l e d a i 评分总分显著高于对照组( p 值分别0 0 4 2 、0 0 1 ，皆 o 0 5 ) ； 两组的脑电图异常率显著高于对照组( p 值分别为0 0 2 2 、0 0 3 ，皆 o 0 5 ) 。性别、 种族、或其他的临床特征、检验指标组间比较无显著性差异( 未全部列于表中) 。 表1 ，临床特征与脑病变( 脑萎缩或脑实质损害) 的关系 数据用叉士s 或率( ) 标示 注：枣表示p 0 0 5 7 表2 ，检验指标与脑部病变的关系( 数据用又士s 或率( ) 标示) 注：表示p 0 0 5 讨论 系统性红斑狼疮是一种多因素参与的自身免疫性疾病，累及多系统多器官， 中枢神经系统损害是s l e 的许多并发症之一，重症中枢神经系统损害可导致较高 的死亡率和致残率，是s l e 患者死亡的主要原因之一。因此，早期诊断s l e 中枢 8 神经系统病变非常重要。研究系统性红斑狼疮中枢神经系统损害的相关因素有助 于早期诊断系统性红斑狼疮脑部病变情况，从而为实施预防性干预措施提供依据。 s l e 患者出现脑部病变的患病情况各家报道不一，c a s e p a n y 等人【4 】研究发现， 8 1 例s l e 患者中4 0 例存在异常的m r i 结果( 4 9 ) ，其中包括1 5 例脑萎缩患 者( 1 8 5 ) 和2 5 例脑局灶性损害患者( 2 1 7 ) 。z h a n gl 等人【5 】的研究以3 4 例s l e 病人组成的病例组与2 9 例年龄匹配的健康人组成的对照组进行比较，结 果发现2 0 例s l e 病人有脑异常结果( 5 8 8 ) ，其中脑萎缩3 人( 9 ) ，局灶性 损害1 5 人( 4 5 ) ，两病变皆有者2 人( 6 ) 本研究发现s l e 患者脑部异常者 为2 3 例，占4 6 ，其中脑萎缩为1 8 ，脑实质损害为2 8 ，表明中枢神经系统 很可能在s l e 早期或临床明确诊断之前就已经受到损伤。脑部病变患病情况的不 同可能与样本的数量及选择上的差异有关，仍需大样本的相关研究。 抗心磷脂抗体( a c l ) 可能通过影响凝血机制、促进血栓形成及直接引起神 经元细胞的功能障碍而导致系统性红斑狼疮脑部病变的发生。z a n d m a n g o d d a r d 等【6 】检索了1 9 7 5 2 0 0 5 年的n p s l e 病人，结果发现a c l 的滴度随着n p s l e 的 病情活动而升高，且a c l 与患者的精神症状、癫痫有一定的相关性。本研究发现 并发脑萎缩的s l e 患者的i g g 型a c l 阳性率显著高于脑部无异常者，这与相关 文献报道一致，表明i g g 型a c l 抗体与脑萎缩有密切关系，可能有助于早期诊 断s l e 患者的脑萎缩。 抗d s d n a 是诊断s l e 的标记抗体之一，多出现在s l e 的活动期，抗d s d n a 的量与疾病的活动性密切相关，同时s l e d a i 评分也可评估疾病的活动性。本研 究发现，脑实质损害组患者的抗d s d n a 阳性率( p = 0 0 4 2 ) 及s l e d a i 评分总分 ( p = o 0 1 ) 显著高于脑部无异常者，表明脑实质损害的s l e 患者疾病的活动性相 对较高，同时也提示其可能对早期诊断s l e 患者脑实质损害有一定的临床意义。 陈修哲等【| 刀检查n p s l e 损伤患者的脑电图发现，n p s l e 患者的脑电图异常率 为6 1 。本研究资料显示，脑电图异常率为4 0 ，其中脑萎缩组6 例( 1 2 ) ， 脑实质损害组8 例( 1 6 ) 。两组与对照组比较均具有显著性差异( p 值分别为 0 0 2 2 、o 0 3 ) ( 见表2 ) ，但两组组间比较差异无统计学意义。由此可见中枢神 经系统病变的脑电图不具特征性，但其能够反映脑组织的功能变化，且检查价格 9 相对较低，故对于s l e 的患者，可早期监测e e g ，以早期了解s l e 对中枢神经 系统的损害情况。 s l e 的相关研究指出应用皮质类固醇可导致s l e 患者出现脑萎缩【8 】。而脑萎 缩与神经精神临床表现( 癫痫发作) 有关。众所周知，皮质类固醇用于治疗活动 期的s l e 患者，而皮质类固醇严重影响人类和动物的大脑记忆中心，因此无法判 断脑部病变是否由s l e 引起或继发于皮质类固醇的应用。我们的研究发现脑实质 损害组患者较脑萎缩组应用更多剂量的泼尼松，但二者比较无统计学意义。s l e 患者脑部病变与应用皮质类固醇是否相关还需进一步研究。 结论；口匕 总之，s l e 患者在疾病早期或临床明确诊断之前中枢神经系统可能就已经受 到损害，因此需早期行颅脑磁共振监测无症状s l e 患者的脑部情况，而不应只局 限于出现临床精神症状者。此外，监测i g g 型抗心磷脂抗体、抗d s d n a 抗体、 脑电图、s l e d a i 评分可能有助于早期诊断s l e 患者的中枢神经系统病变。 1 0 本研究创新性的自我评价 本文收集的数据为我院2 0 0 4 年1 月至2 0 1 0 年1 2 月，病程小于等于1 2 个月， 且均符合1 9 9 7 年美国风湿病学会s l e 诊断标准的初治s l e 患者的临床资料，资料 真实可靠。对系统性红斑狼疮中枢神经系统病变的患病情况及其与临床特征及检 验指标的关系进行分析，进行了多方面的分析与研究，提出了新的见解，对指导 临床的预防及干预治疗有一定的价值。 参考文献 1t a ne m ，c o h e na s ，f r i e sj f ，e ta 1 t h e19 8 2r e v i s e dc r i t e r i af o rt h ec l a s s i f i c a t i o no fs y s t e m i c l u p u se r y t h e m a t o s u s a r t h r i t i sr h e u m19 8 2 ；2 5 ：12 71 - 7 2 h o e h b e r gm c u p d m i n gt h ea m e r i c a nc o l l e g eo fr h e u m a t o l o g yr e v i s e dc r i t e r i af o rt h e c l a s s i f i c a t i o no fs y s t e m i cl u p u se r y t h e m a t o s u s 【l e t t e r a r t h r i t i sr h e u m19 9 7 ；4 0 ；17 2 5 3a c r a dh o ec o m m i t t e eo nn e u r o p s y c h i a t r i cl u p u s t h ea m e r i c a nc o l l e g eo fr h e u m a t o l o g y n o m e n c l a t u r ea n dc a s ed e f i n i t i o n sf o rn e u r o p s y c h i a t d c l u p u ss y n d r o m e a r t h r i t i sr h e u m 1 9 9 9 ；4 2 ：5 9 9 - 6 0 8 3 c s e p a n yt , b e r e c z k id ，k i s se , c s i b al m r if i n d i n g si nc e n t r a ln e r v o n ss y s t e m i cl u p u s e r y t h e m a t o s u sa r ea s s o c i a t e dw i t hi m m u n o s e r o l o g i c a lp a r a m e t e r sa n d h y p e r t e n s i o n jn e u r o l2 0 0 3 ；2 5 0 ：1 3 4 8 - 5 4 4 z h a n gl ，h a r r i s o nm ，h e i e rl a ，e ta 1 d i f f u s i o nc h a n g e si np a y i e n t sw i t hs y s t e m i cl u p u s e r y t h e m a t o s u s a r t h r i t i sr h e u m1 9 8 2 ；2 5 ：1 2 7 1 - 7 5z a n d m a ng o d d a r dg ，c h a p m a nj ，s h o e n f e l dy a u t o a n t i b o d i e si n v o l v e di nn e u r o p s y c h i a t r i c s l ea n da n t i p h o s p h o l i p i ds y n d r o m e 【j 】s e m i na r th r i t i sr h e u m ，2 0 0 7 ，3 7 ( 5 ) ：2 9 卜3 1 5 6 陈修哲等神经精神性狼疮临床资料分析精神医学杂志，2 0 0 7 ：2 0 ( 5 ) ；2 9 1 2 9 3 7 z a n a r d iv a ，e ta 1 c e r e b r a la t r o p h yr e l a t e dt oc o r t i c o t h e r a p yi ns y s t e m i c l u p u s e r y t h - e m a t o s u s c l i nr h e u m a t o l2 0 0i ；2 4 5 - 5 0 8 z a n a r d iv a ，e ta 1 c e r e b r a la t r o p h yr e l a t e dt oc o r t i c o t h e r a p yi ns y s t e m i c l u p u s e r y t h e m a t o s u s c l i nr h e u m a t o l2 0 01 ；2 4 5 - 5 0 综述 神经精神性狼疮的研究进展 摘要：神经精神性狼疮( n p s l e ) 是系统性红斑狼疮( s l e ) 的严重并发症，其临 床表现多样。n p s l e 可发生于s l e 病程的任何阶段，其发病机制复杂，主要包括 自身抗体的产生、微血管病变、局部细胞因子以及炎性介质的参与。国际上尚无 统一的n p s l e 诊断标准，须综合神经精神异常症状、实验室及影像学检查进行诊 断。其治疗包括激素及免疫抑制，血浆置换和免疫吸附，生物制剂，对症治疗以 及抗凝治疗等。 关键词：神经精神性狼疮；发病机制；诊断 系统性红斑狼疮( s l e ) 是累及多系统多器官的自身免疫性疾病，诸多自身抗体 导致不同靶器官的损害是该病的特征，神经精神性狼疮( n p s l e ) 是s l e 的许多临 床表现之一，约高达2 3 的s l e 病人有神经精神症状，有关n t s l e 的临床表现 十分复杂，病情轻重不一，重症n p s l e 导致较高病死率和致残率。近年来n p s l e 的概念随着神经系统影像学的进展及对抗磷脂抗体、抗神经元抗体的深入研究在 不断改变，但目前对n t s l e 的临床表现、发病机制、诊断及其治疗的认识仍然是 模糊不清的。因此，深入研究s l e 的神经系统病变对n p s l e 的诊断与治疗、改 善s l e 的预后是十分重要的。现将近年来有关n p s l e 的发病机制及诊断治疗等 研究进展综述如下。 一、n p s l e 的发病机制 有关n p s i e 的发病机制尚不清楚。目前认为自身抗体及炎性介质在其发病中 发挥重要作用。 ( 一) 自身抗体 自身抗体在s l e 的发病中起重要作用，s l e 患者b 细胞高度活跃，可自发 产生大量的针对自身抗原包括胞核、胞膜和胞质的免疫球蛋白抗体，主要是i g g 。 这些自身抗体可能通过直接损伤神经细胞和诱导血流动力学改变两种机制介导神 1 3 经系统的损伤。 一些研究发现，自身抗体可通过直接损伤神经元或胶质细胞导致神经精神障 碍，并发生相关的临床症状。w e i n e r 等【l 】研究发现，6 0 的抗神经元抗体阳性的 患者出现神经精神症状，而抗神经元抗体阴性的患者中仅有9 出现神经精神症 状。a l p a 等【2 】研究报道，抗神经元抗体可出现在3 8 的s l e 患者中，血清中抗 神经元抗体的出现与神经系统亚临床损害密切相关。抗神经元抗体暴露了正常情 况下被隔离的抗原决定簇或者直接参与了神经损伤的启动过程。有研究报道，在 伴有认知障碍的s l e 患者中发现细胞毒性抗淋巴细胞抗体阳性，这些抗体可能与 神经成分有交叉反应，而可导致神经功能障碍【3 】。在体外，将胶质细胞暴露于亚 致死剂量的抗体和补体中，可诱发与多发性硬化相似的可逆性神经精神障碍【3 】。 一些研究发现，伴有中枢神经系统病变s l e 患者的血液和脑脊液中出现抗中枢神 经系统抗体，且将这些抗体注入实验动物中可引起神经缺损症状，其可能与神经 精神症状有关；也有学者认为，这些特异性抗体可能通过阻断或兴奋神经递质受 体导致短暂性功能障碍1 4 j 。 抗磷脂抗体在血栓前状态( 高凝状态) 中发挥重要的作用。抗磷脂抗体是血清中 的一种免疫球蛋白，可与带负电荷的磷脂结合，影响凝血机制并进而促进血栓的 形成【6 】。抗磷脂抗体可以通过抗蛋白c 和蛋白s 、血小板聚集以及直接活化血管 内皮细胞诱导促凝状态，而且脑脊液内的抗磷脂抗体也可直接作用于神经元而引 起弥散性的认知障碍，体外研究也表明抗磷脂抗体可以引起神经元细胞的功能障 碍，这也可能是抗磷脂抗体在n p s l e 发病中的另一机制。g o d d a r d 等【7 】检索了 1 9 7 5 - - 2 0 0 5 年的n p s l e 病人，结果发现a c l 的滴度随着n p s l e 的病情活动而 升高，且a c l 与患者的精神症状、癫痫有一定的相关性。其他血栓前抗体也可 能参与到s l e 的凝血异常中，这包括抗糖蛋白i 抗体、抗膜联蛋白v 、抗活化 蛋白c 及抗氧化型低密度脂蛋白抗体，这些物质均与动脉或静脉的血栓形成有 关，是引起s l e 血管病变、继而发生神经系统病变的重要因子【8 1 。 抗体诱导的血流动力学异常可能是s l e 神经系统病变发生的另一重要机制。 自身抗体可以通过对脑血管的直接作用及对凝血系统的影响而引起神经系统病 变。结合于内皮细胞膜上的抗磷脂抗体可导致内皮细胞的损伤，使前列环素和血 1 4 栓烷的平衡发生改变，进一步导致血小板黏附、聚集和血栓形成而发生病变【引。 抗内皮细胞抗体也可促使单核粒细胞趋化并浸润血管壁，继而导致血管壁损伤。 在体外，抗内皮细胞抗体可使第因子和其他的黏附分子表达增加，这些改变通 过促进脂蛋白进入血管壁而加速动脉粥样硬化的形成【5 j ，从而导致血流减少，引 起神经系统缺血改变。 ( 二) 局部细胞因子和炎性介质： 有研究报道，n p s l e 病人脑脊液中i l 1 、i l 6 、i l 1 0 、t g f b 、i f n r 等物 质生物量升高网。t r y s b e r g 等研究31 例n p s l e 患者血清和脑脊液中促炎和抗 炎因子时，发现脑脊液中i l 6 和i l 8 水平升高。i l 8 可以改变血脑屏障的通透 性，从而吸引b 细胞和t 细胞聚集到炎症部位，引起中枢神经系统损伤。 s v e n u n g s s o n 掣1 1 1 研究了3 0 例n p s l e 患者，结果显示脑脊液一氧化氮( n o ) 氧化 产物及外周血中表达的致炎因子( t n f a 、i f n 7 、i l 1 0 ) 增多，外周血中表达的 t n f a n a r n a 、脑脊液n o 氧化产物与神经精神性狼疮严重程度相关，并指出脑脊 液n o 代谢产物的测定可能有助于疾病的诊断与治疗。大脑中大量细胞和致炎因 子的产生可以诱导蛋白水解酶和金属蛋白酶等分子的产生，它具有双重效应，在 保护脑组织免遭炎症损害的同时对大脑组织造成损害【9 1 。a i n i a l a 等1 2 1 报道血浆基 质金属蛋白酶9 ( m m p 9 ) 可能与n p s l e 认知功能障碍有关，并指出其可能与大脑 的小血管病变相关，增加脑缺血事件的危险性。 二、n p s l e 临床表现 n p s l e 的临床表现复杂多样。n p s i e 可累及中枢神经系统、周围神经系统和 自主神经系统，但以中枢神经系统病变最明显，其表现可以是弥漫性的、局灶性 的或二者兼有。临床表现轻重不一，可以出现在s l e 发病之前，也可以出现在s l e 病程中的任何阶段。 ( 一) 头痛 头痛是s l e 常见神经系统表现，可能是疾病本身引起，也可能是应激和紧张 导致。可为持续性、间歇性、偏头痛、非偏头痛。有关头痛的发病率各家报道差 异较大，为2 4 - - - 7 0 1 3 1 。其中偏头痛的发病率较高。m i t s i k o s t a s 等【1 4 】报道，5 7 1 1 5 s l e 患者患头痛，其中偏头痛发病率是3 1 7 ，紧张性头痛发病率是2 3 5 。 g l a n z 等【1 5 1 报道，在3 9 的偏头痛患者中，先兆型占4 - 4 ，无先兆型占5 6 。 ( 二) 癫痫 癫痫是n p s l e 常见的表现之一，占s l e 患者的1 7 3 7 ，各种类型的癫痫 发作形式在n p s l e 患者中都可见到。癫痫可为n p s l e 首发症状，常被误诊为原 发性癫痫。癫痫发作可能与疾病活动有关，也可能与各种原因引起的大脑局部的 急性炎症和瘢痕形成有关。s l e 癫痫对抗癫痫药物治疗效果较好，但1 3 s l e 1 6 1 患者癫痫可以复发。此外，长期的抗癫痫治疗可以诱发s l e 3 1 。 ( 三) 脑血管病 n p s l e 脑血管病中最常见的是脑卒中，包括缺血性脑梗死、脑出血和蛛网膜 下腔出血，病变部位可发生在大脑半球、脑干或小脑【3 】。蛛网膜下腔出血及t i a 尽管可以发生，但二者均很少见。 ( 四) 认知障碍 认知障碍是n p s l e 患者最主要的表现之一，n p s l e 中的发病率在2 1 3 5 之间。认知障碍通常是可逆的，并非一定是痴呆的前期表现【1 7 】。s l e 导致痴呆通 常发生在伴有多发性脑梗死或白质脑病的患者，这种痴呆通常是不可逆的。m i g u e l 等人发现认知障碍和疾病的病程有关，且认知障碍的加重预示疾病的进展。 ( 五) 其他表现 除以上表现外，n p s l e 还存在其他表现，如抑郁症，焦虑症，无菌性脑膜炎， 运动障碍，脊髓病及精神障碍等。 三、n p s l e 诊断 到目前为止，国际上尚无统一的n p s l e 诊断标准，n p s l e 的诊断必须综合 临床、实验室以及影像学检查，同时排除药物、感染、肿瘤等因素所致。美国风 湿病学院( a c r ) 命名分类标准对n 1 p s l e 的1 9 种症状提出了病例定义，包括基本 的临床描述、诊断标准、重要的排除条件和确定方法，提出了相关实验室、影像 学检查和神经心理学测试的建议，符合1 9 种神经精神表现之一并符合s l e 分类 1 6 标准3 条以上者可确诊为n p s l e 。建立该分类标准的目的是使临床对n p s l e 患 者分类更加一致，有利于提高临床诊断和研究水平，但a c r 建议在应用中不断完 善其分类标准【1 9 1 。一般来讲，n p s l e 的神经精神症状多发生在s l e 活动期，故在 诊断n p s l e 时需全面检查评估狼疮活动性。 一些特殊检查如血清中抗神经元抗体、抗核糖体p 蛋白和抗磷脂抗体，脑脊 液常规等的检测均有助于n p s l e 的诊断：c t 和m 融可以发现脑部的结构性病 变，如梗死、出血及脑萎缩等。脑电图也有助于n p s l e 的诊断，其异常程度与临 床表现有着密切的关系。新的影像学技术如磁共振波谱学( m r s ) 、磁化传递成像 ( m t i ) 、正电子发射计算机断层成像( p e t ) 、单光子发射计算机断层成像( s p e c t ) ， 对于判断脑部的功能如脑血流、脑代谢等具有重要价值2 0 1 。 四、治疗 目前，n p s l e 的治疗尚无系统性研究，多以经验性治疗为主，但治疗时强调 个体化原则。现有的治疗措施包括激素及免疫抑制，血浆置换和免疫吸附，生物 制剂，对症治疗以及抗凝治疗等。 ( 一) 免疫抑制剂 轻型者予非大剂量皮质类固醇激素，根据具体情况可加用免疫抑制剂( 环磷酰 胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素、霉酚酸酯) 。j o s e 等【2 1 】采用霉酚酸酯治疗s l e 精神病，发现安全性明显优于环磷酰胺和硫唑嘌呤，并可作为长期维持治疗药物。 急重症者主要通过大剂量甲泼尼龙联合环磷酰胺冲击治疗，联合冲击治疗优于单 冲击治疗。对神经精神性狼疮患者进行鞘内注射甲氨蝶呤和地塞米松可很好的缓 解症状和控制病情，此方法可加强对神经系统的免疫抑制作用，较少引起全身不 良反应。有研究报道【2 2 1 接受此治疗方法的患者神经精神症状缓解后可在1 年内复 发，但复发概率小于非鞘内注射者，复发的患者( 包括原来接受过鞘内注射治疗的 患者) 给于鞘内注射治疗，全部获得重新缓解。v 甜e s i m 等【2 3 】研究显示n p s l e 重复 给予鞘内注射治疗有较好的疗效。 ( 二) 血浆置换和免疫吸附 近年来这种方法被越来越多地应用于重症n p s l e 的抢救和治疗。需要注意的 1 7 是，该疗法并非对因治疗，需要联合免疫抑制剂治疗方能有效地控制疾病。 ( 三) 生物制剂的应用 一些研究报道利妥昔单抗治疗n p s l e 患者，能有效改善神经精神症状。在 1 0 例狼疮性脑病患者中，谵妄、认知障碍等在数r 内得到明显改善【2 4 】。但有发生 感染、低球蛋白血症、多发性脑白质病的可能盼2 6 1 。阿贝莫司钠( l j p 3 9 4 ) ，能够 使b 淋巴细胞对免疫原无应答，降低双链d a n 抗体水平，过去几年已被用于临 床试验，但是无任何有益的临床效果。贝利单抗、抗b 淋巴细胞刺激因子受体3 、 a g m 6 2 3 ( - - 种b 淋巴细胞受体活化因子拈抗药) 和t a c i i g 2 7 1 ，抗细胞因子等药物 有望用于治疗自身免疫病，但是否可应用于n p s l e 的治疗，有待进一步研究。 ( 四) 中药治疗 最新的研究报道，一种北美草药的提取物，脱氢表雄酮有助于改善思维障碍， 现已申请美国f d a 批准成为临床治疗处方用药【2 8 】。但目前不主张单用中药治疗。 ( 五) 其他治疗 l 、脑出血的外科手术治疗。2 、免疫球蛋白治疗。m i l s t o n e 等和z a n d m a n 等刚研究均发现在排除血栓形成或肾衰竭的前提下，对常规细胞毒治疗无效或有 禁忌的患者可以连续5d 按总量2g k g 给予免疫球蛋白静脉缓滴，其方法对s l e 精神病是安全而有益的治疗，有效率可达3 3 1 0 0 ，但是其具体疗程尚不确 定。3 、抗血小板聚集、抗凝和活血化瘀、脱水、止血、非甾体抗炎药、三环类抗 忧郁药、抗癫痫等对症药物治疗。4 、高压氧治疗。彭争荣等人【3 1 】的研究发现高压 氧能进一步降低n p s l e 患者疾病活动度，抑制机体免疫功能，促进患者康复。5 、 干细胞移植。有研究报道此方法对n p s l e 的治疗有一定作用。但其安全性及远期 疗效仍需进一步研究。 目前用于治疗n p s l e 的免疫抑制剂会抑制整个免疫系统，因此一些学者提出 了新的治疗方法：骨髓移植、基因疗法、植物药，特别是生物制剂尚在初步研究 或试用阶段中，期待在未来的治疗之路中上述治疗药物会成为n p s l e 患者的一种 选择。 1 8 参考文献 1w e i n e rs m ，k i e i nr ，b e r gp a al o n g i t u d i n a ls t u d yo fa u t i b e d i e sa g a i n s tc e n t r a ln e r v o u s s y s t e mt i s s u ea n dg a n g l i o s i d e si nc o n n e c t i v et i s s u ed i s e a s e s j r h e u m a t o li n t ，2 0 0 0 ，1 9 ( 3 ) ： 8 3 8 8 2 a l p am ，f e r r e i ob ，c a v a l l or ，e ta 1 a n t i g m ia n da n t i s u l p h a t i d ea n t i b o d i e si ns v s t e m i c i d i o p a t h i cv a s c u l i t i s ，s y s t e m i cl u p u se r y t h e m a t o s u sa n dm i x e dc r y o g l o b u i n a e m i a ：s e r u m d e t e c t i o na n dc l i n i c a la n de l e c t r o p h y s i o l o g i cc o r r e l a t i o n s j g l t a ln e f r o l ，2 0 0 2 ，1 9 ( 6 ) ： 6 1 7 6 2 1 3 s c o l d i n gn j ，j o s e p hf g t h en e u r o p a t h o l o g ya n dp a t h o g e n e s i so fs y s t e m e t i cl u p u s e c y t h e m a t o s u s j n e u r o p a t h o la p p ln e u r o b i o l ，2 0 0 2 ，2 8 ( 3 ) ：1 7 3 - 1 8 9 4 d e n b u r gs d ，d e n b u r gj a c o g n i t i v ed y s f u n c t i o na n da n t i p h o s p h o l i p i da n t i b o d i e si ns y s t e m i c l u p u se r y l h e m a t o s u s l j 】l u p u s ，2 0 0 3 ，1 2 ( 1 2 ) ：8 8 3 - 8 9 0 5w i e r z b i c k ia s l i p i d s ，c a r d i o v a s c u l a rd i s e a s ea n da t h e r o s c l e r o s i si n s y s t e m i cl u p u s e r y t h e m a t o s u s j 】l u p u s ，2 0 0 0 ，9 ( 3 ) ：1 9 4 - 2 0 1 6s u a r e z - l u i si ，r o d r i g u e z - r o d r i g u e zy ，r o u s s o v i o t a t ，e ta 1 s o m ec o n s i d e r a t i o n sa b o u tt h e p o s s i b l ep a t h o l o g i c a lm e c h a n i s m sa tw o r ki na n t i p h o s p h o l i pi ns y n d r o m ea n ds t r o k e j r e v n e u r o l ，2 0 0 3 ，3 7 (