（农药学专业论文）具有生物活性的吲哒唑类化合物的合成及性质研究.pdf

硕士学位论丈 m a s t e r st h e s i s 摘要 吲哒唑作为重要的药物结构单元，在医药上已有广泛的应用，如抗h ，抗肿 瘤，抗炎等。但关于吲哒唑类化合物在农药方面应用的报道并不多见。 本文采用类同合成和随机合成思想，设计并合成新型吲哒唑类化合物，研究所 合成化合物的波谱性质、杀虫、杀菌和除草生物活性、结构与活性关系以及部分反 应机理。具体研究内容如下： 1 综述了含氮单杂环( 吡唑、吡咯、吡啶) 和含氮稠杂环( 吲哒唑等) 两大类活 性化合物的研究进展，详细介绍了它们的品种及部分品种的作用机理和应用。 2 合成了下列三大系列3 7 个化合物，并研究了它们的波谱性质。 ( i ) 1 厚吲哒唑类化合物( 6 ) ( ) 1 犀吲哒唑- 4 ( 7 ) 一羧酸酯类化合物( 2 4 ) ( ) 1 犀吲哒唑4 ( 7 ) 甲酰胺类化合物( 7 ) 3 探索了吲哒唑类化合物的合成方法，分析了可能的反应的机理。 4 对所合成的化合物进行了杀虫、杀菌和除草生物活性研究，部分化合物显示 出较高的杀虫或杀菌活性。其中：i i9 和7 在5 0 0m l 剂量下对叶蝉表现出9 0 0 以上的活性；i i3 、l i2 4 和2 在5 0 0m l 浓度下对小麦白粉病菌都表现出9 0 0 以上的活性。 关键词： 有机合成；含氮稠杂环；吲哒唑；生物活性 硕士学位论丈 m a s t e r st h e s i s a b s t r a c t a sa ni m p o r 眦吼i b l u l i ti nd l m g s ，吐l ei i l d a z o l eh 弱b e e nu s e dw i d e s p r e a di nm e d i c i n e ，s u c ha sa n t i h i v ，a i l t i t u m o r ，a i l da m i m n a m m a t o 巧b u t 也e r ea r en o ts om a n y r e p o r t sa b o u t 也eu s eo ft l l ei 1 1 d a z o l ec o i n p o 吼d si np e s t i c i d e s i i l “sp 印e r ，n o v e l i n d a z o l ed e r i v a t i v e sw e r ed e s i g i l e da i l ds y n t l l e s i z e db ym e a i l so f 啪d o ms y n t h e s i s 趾da i l a l o g u es y n t h e s i s ，t l l e i rs p e c 劬mp r o p e r t i e s ，i i l s e c t i c i d a la c t i v i t i e s ， 劬g i c i 叫a c t i v i t i e s ，h e r b i c i d a la c t i v i t i e sa i l dt l l e i rs 眦t u r e a c t i v 时r e l a t i o n s 螂w e r e s t u d i e dm e a n w m l e w h a tm ep a p e rs 眦i e dm a yb es u m m a r i z e da sf o l l o w s ： 1 i nn l i sp a p e r ，也er e s e a r c hp m g r e s so fb o m m el l i t r o g e n - c o n t a i l l i n gh e t e r o c y c l i c s lp y r a z o l e s ， p y n o l e s a n dp y r i d i n e s ) a n dn i t l o g e n c o n t a i n i n gf h s e d h e t e r o c y c l i c s ( i i l d a z o l e sa n ds oo n ) w i t l lb i o l o 西c a la c t i v i t i e sw e r er e v i e w e d ，t h e i rc o m m e r c i a l i z e d p r o d u c t sw e r ei n t r o d u c e di i ld e t a i l ，m e c h a m s m so fa c t i o na i l da p p l i c a t i o n si i la g r i c u l t u 】陀 o fs o m ec o m m e r c i a l i z e dp r o d u c t sw e r ea l s oe x p l a i n e d 2 m r t ) ，一s e v e nc o m p o u l l d s 试t h f e es e d e sw e r ed e s i g i l e da j l ds y n t h e s i z e d n e s t l 曲鹏o fa l lm e s ec o m p o u n d sw e r ec o n f i m e db yg c m a s s ，l c m a s s ，1hn m ra n d i r n e s ec o m p o u i l d sc a j lb es u m m a r i z e da sf o l l o w ： ( 1 ) 1 俅i n d a z o l e ( 6 ) ( ) 1 麒i n d a z 0 1 e - 4 ( 7 ) 一c a r b o x y l a t e ( 2 4 ) ( 川) l 麒i n d a z o l e - 4 ( 7 ) - c a r b o x 锄i d e ( 7 ) 3 t h es y n t h e s i sm e t h o d sa n dp o s s i b l em e c h a n j s m so f t h ei n d a z o l e s 、v e r ee x p l o r e d 4 i n s e c t i c i d a la c t i v i t i e s ，g i c i d a la c t i v i t i e sa n dh e r b i c i d a la c t i v i t i e so fs y n t h e s i z e d c o m p o u n d sw e r es t u d i e d ，t h eb i o a s s a yd a t ai n d i c a t e dm a ts o m ec o m p o u n d sp o s s e s s e d r e m a r k a b l ei i l s e c t i c i d a lo r 劬g i c i d a la c t i v i t i e s f o re x a l l l p l e ，c o m p o u i l d s 9a n d 7 s h o w e dl a r g em a i l9 0 0 i n s e c t i c i d a la c t i v i t ) ，a g a i n s t 印办d 纪仃扛c f 船c f f c 9 p 俘a t5 0 0m g l ， a n dc o m p o u n d s1 1 3 2 4a i l d 川2e x l l i b i t e dl a 玛em a i l9 0 0 矗m g i c i d a la c t i v i t ya g a i n s t e t 珍驷加g 加，z 伽括a t5 0 0m g l k e yw o r d s ：o r g 撕cs y n m e s i s ；n i 仃0 9 e n c o n t a i n i n g 觚e d h e t e r o c y c l i c s ；i n d a z o l e s ； b i o l o g i c 越a c t i i 而e s 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 华中师范大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，独立进行研究工作 所取得的研究成果。除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或 集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在 文中以明确方式标明。本声明的法律结果由本人承担。 作者签名：猁日期： 一2 ，口许r 月矽日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权 保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借 阅。本人授权华中师范大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进 行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。同时授权 中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到中国学位论文全文数据库，并通 过网络向社会公众提供信息服务。 作者签名：瓣蔼作者签名：崖爰卟吲 日期：上p 。好 节日 导师签名： 日期：年月 日 本人已经认真阅读“c a l i s 高校学位论文全文数据库发布章程 ，同意将本人的 学位论文提交“c a l i s 高校学位论文全文数据库中全文发布，并可按“章程 中的 规定享受相关权益。匠童诠塞握童卮溢卮；旦圭生；旦二生；旦三生筮查! 作者签名：瓣丽 啪础年r 月7 日 导师签名： 日期：年月日 = ： 硕士学位论丈 m a s t e r st h e s l s 第一章文献综述 农药对人类生活、粮食生产以及环境保护等具有重要作用。我国要解决十几亿 人口的吃饭穿衣问题，要用占世界7 的耕地养活占世界2 2 的人口，农药功不 可没。农药化学工业是重要的支农产业，它对控制病虫草害，调节植物生长，保证 农业丰收起着十分重要的作用，同时农药对林业和公共卫生事业的贡献也是举世公 认。正因为农药化学的重要性，世界各国都投入大量的人力、物力和财力研制、开 发新的农药品种。 在新农药创制发展过程中，杂环化合物己成为主流。这是因为杂环类农药有以 下鲜明的特点：( 1 ) 具有重要的生理作用，如基因、核酸、辅酶中都含有不同结构的 杂环：( 2 ) 结构变化多，杂环化合物通常含有一个或多个n ，o ，s 杂原子，因此其 母环较碳环化合物有更大的发展空间，从而增加了筛选的多样性，使寻找先导的成 功率相应提高：( 3 ) 高效，广谱。在己经开发的杂环农药中，许多品种均为高效和超 高效农药，且防治对象广；( 4 ) 高选择性，对非目标生物的毒性低，符合安全的需要；( 5 ) 低残留，杂环化合物的母环一般都是生物体内存在的结构，杂环化合物大多数能够 在自然界中生物体内找到其相应的骨架，因此，一般杂环化合物在自然界中更容易 降解，有着良好的环境兼容性。以上特点都表明，杂环化合物在以后的农药创制过 程中会占据非常重要的地位。 鉴于含氮杂环的独特结构特点和活性特点，在所开发的杂环类农药品种中，约 9 0 为含氮杂环化合物，而含氮杂环活性化合物主要有含氮单杂环( 如吡唑、吡略、 和吡啶等衍生物) 和含氮稠杂环( 如吲哒唑，喹啉等) 并有许多商品化品种问世。 在新农药创制中，含氮杂环衍生物仍然是研究者的首选方向之一。 1 1 含氨单杂环类农药活性物质的研究进展 含氮单杂环类化合物是一类具有广泛生物活性的物质，在杂环农药中扮演着十 分重要的角色，由于它高效、低毒以及母体环的形式变化多端而倍受人们关注。最 近几十年一直有文献报道具有生物活性的含氮单杂环类化合物，包括杀虫杀螨剂， 杀菌剂和除草剂等。其中吡唑，吡咯和吡啶类衍生物活性尤为显著，商品化的品种 比较多。 1 1 1 吡唑类农药生物活性物质研究进展 吡唑结构遍及医药、颜料、农药、燃料等领域用的化学品中。在农药化学品中 硕士学住论文 m a s t e r st h e s ls 吡唑类衍生物是极为重要的一员。从最早的吡虫威开始，至今已开发出3 0 多个含吡 唑结构的农药l i j 。 1 1 1 1 具有杀虫杀螨生物活性的吡唑类化合物研究进展 最早上市的吡唑类杀虫剂【2 卅是1 9 4 7 年瑞士汽巴一嘉基公司开发的氨基甲酸酯 类的杀虫剂吡虫威0 y r o l a n ) ( 1 ) 、异索威( i s o l a n ) ( 2 ) 、以及敌蝇威( d i m e t i l a n ) ( 3 ) 。他们 分别由毗唑基取代甲萘威、异丙威及仲丁威的苯基而得，为最早的吡唑类杀虫剂。 h 3 c 艰。c 。n ( c h 3 ) 2 h 3 甓如眠c 洲筠 c h ( c h 3 ) 2 ( h 3 c ) 2 n o c 7 “、r 1 ( 吡唑威)2 ( 异索威) 3 ( 敌蝇威) 随后发展的活性较好的吡唑类杀虫杀螨剂5 ，按其结构大致可分为以下4 类： 芳基( 吡啶基) 吡唑类杀虫杀螨剂 这一类化合物中已经商品化或即将商品化的品种有氟虫腈( f i p m l l i i ) ( 4 ) 、 v a n i l i p r o l e ( 5 ) 、乙虫腈( e 衄p r o l e ) ( 6 ) 、丁烯氟虫腈( 7 ) f 3 c 4 ( 氟虫腈)5 ( v a n i i i p r o l e ) 氟虫腈是1 9 8 7 年由罗纳普朗克公司发现的一种高效杀虫剂，1 9 9 2 年f c o i l i o t 等 报道它的活性，罗纳一普朗克公司及巴斯夫公司共同开发，1 9 9 3 年上市。氟虫腈为 g a b a 氯通道抑制剂，杀虫谱广，具有触杀，胃毒和中等毒性的内吸作用，对拟除 虫菊酯、环戊二烯、有机磷和氨基甲酸酯类杀虫剂产生抗性的害虫和敏感害虫均有 效。2 5 1 0 0 9a 油a 茎叶处理可有效防治蔬菜、水稻、和棉花等作物上的鳞翅目和鞘 翅目害虫。l o o 1 0 5 9a 讹a 土壤处理时能防治金针虫和地老虎等。2 5 0 5 0 0 9 a i 1 0 0 k g 种子处理时，可以有效的防治金针虫和地老虎。目前，氟虫腈在全球农药 市场的销售额达一亿美元。 2 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s f 3 c c o c h 3 s o c h 3 6 ( 乙虫清) 7 ( 丁烯氟虫腈) 该类化合物中除了已经商品化的品种以外，还有一些正在开发的品种，如日本 农药公司开发的p ”a 玎u p r o l e ( 3 0 3 9 ) ( 8 ) 、p y r i p r 0 1 e ( v 3 0 8 6 ) ( 9 ) 、安万特公司开发的乙 酰虫腈( a c e t i d p r o l e ) ( 1 0 ) 及2 0 0 3 年先正达公司正在研究的化合物( 1 1 ) f 3 c 8 ( p y r a 啊u p r o l e ) c i h d 谚n 0 f 飞广 n 之： f 1 0 ( 乙酰虫腈)1 1 ( w o0 3 4 7 3 4 7 ) 酰胺基吡唑类杀虫杀螨剂 这一类化合物中已经商品化了的品种有吡螨胺( t e b u 佗n p 、删) ( 1 2 ) 与唑虫酰胺 ( t o l f e n p y r a d ) ( 1 3 ) ，它们都是线粒体呼吸作用抑制剂，通过抑制复合物l 上线粒体电 子传递来达到杀虫杀螨作用。唑虫酰胺具有非常高的杀虫活性，7 5 2 0 0 9a 讹a 能有 效的防治鳞翅目、半翅目、缨翅目、同翅目、双翅目害虫和瘿螨，对蚜虫和蓟马效 果尤佳，且对作物和哺乳动物安全。杜邦公司和北兴化学公司正在开发的 c h l o 脚l t r a i l i l i p r o l e ( 1 4 ) 也是一种超高效的酰胺基吡唑类杀虫杀螨剂。 ，一霄 硕士学住论文 m a s t e r 。st h e s r s h 3 c h n c ( c h 3 ) 3 村。献 1 2 ( 吡蛹胺)1 3 ( 唑虫酰胺) 肟醚基吡唑类杀虫杀螨剂 代表品种唑螨酯他n p y r o x i i i l a t e ) ( 1 5 ) ，是1 9 8 5 年日本农药公司发现，1 9 9 1 年商 品化的吡唑类杀虫剂化合物。作用机制为抑制复合物i 的n a d h 辅酶q 还原酶位点 的线粒体电子传递。 磷酸酯取代的吡唑类杀虫杀螨剂 1 9 8 3 年y k o n o 报道了该类化合物的杀虫活性。1 9 8 9 年日本武田化工公司开 发了磷酸酯取代的吡唑类杀虫杀螨剂吡唑硫磷0 y r a c l o f o s ) ( 1 6 ) 。该产品为胆碱酯酶 抑制剂，具有呼吸、触杀和胃毒作用。韩国姗c t 发明的吡氟硫磷( f l u p y r a z o f o s ) ( 1 7 ) 也属于这一类。 b 14 ( c h i o r a n t r a n i l i p r o i e ) h 3 c 7 g 。 n 、o o 1 5 ( 唑螨酯) o 、 、c ( c h 3 ) 3 h 3 嚣均h 3 嚣 4 彳、 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 唑结构的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，通过阻止细胞色素b 和c 1 间的电子传递而 抑制线粒体呼吸作用而发挥作用，具有广泛的杀菌谱，能防治谷物、葡萄、蔬菜和 果树的多种病害。 4 一酰胺基吡唑类杀菌剂 代表品种有：呋吡菌胺( 矗珊m e t p y r ) ( 1 9 ) 和吡噻茵胺( p e n t h j o p ) ，r a d ) ( 2 0 ) 。作用 机理是抑制线粒体琥珀酸酯的氧化作用，从而避免立枯丝核菌茵丝体分离。日本三 共化学正在开发的呋噻菌胺( p e n m i o p y r a d ，m i t 一7 5 3 ) ( 2 1 ) 也属于这一类。 吡唑并嘧啶类杀菌剂 有机磷杀菌剂吡菌磷q y r a z o p h o s ) ( 2 2 ) 是最早的吡唑类杀菌剂，l9 8 4 年由赫斯 特公司开发。吡唑并嘧啶类化合物中同时存在吡唑和嘧啶两类重要的活性单元，因 而这类化合物往往具有很好的生物活性，具有广泛的杀菌谱。 心e 墨g 杉1 囟甲t g 弋艾歹 c h 3 c h 3 f 3 j h 3 c n h h 3 c 领竺黧二剐乒：秘。p k 以c h ( c h 3 ) c h 2 c h ( c h 3 ) 2h 3 c 八n 谢。? 弑审a ： 硕士学位论文 m a s t e r st t i e s t s 脲磺酰基吡唑类除草剂 代表品种有：吡嘧磺隆( p ”a z o s u l 缸i o n e m y l ) ( 2 3 ) 、氯吡嘧磺隆( 1 1 a l s u l 如r o n m e m y l ) ( 2 4 ) 、唑嘧磺隆n c - 3 3 0 ( 2 5 ) 、四唑吡嘧磺隆( a z i m s u l m r o n ) ( 2 6 ) 它们具有与 磺酰脲类除草剂同样的作用机理和生物活性，为侧链氨基酸合成抑制剂。 h c o o c h 2 c h 39 c h 3 艰s 。2 。n h 飞。 6 h 3 n 气c h 3 a 磁= h r 土。n 硕士学位论丈 m a s 丁e r st h e s t s h 3 c ，n h h n c f 3 3 9 n 吡啶醚类杀虫杀螨剂 该类化合物中已商品化品种是住友开发的化合物0 蜘d a 黟1 ) 【2 4 1 ( 4 0 ) ，它在较低 浓度下对斜纹夜蛾具有很好的防效。拜耳公司报道的化合物【2 习( 4 1 ) 在l o o m g l 能 1 0 0 杀死辣根猿叶甲。e t b 是已知的具有抗保幼激素活性化合物，f u i i t a 等在此 基础上进行进一步研究发现了一系列具有较好活性的化合物【2 6 1 ，如化合物【2 7 1 ( 4 2 ) 具有非常好的抗保幼激素活性。 c i c i o c i 4 0 p 吓3 奴。足。以日 4 1 4 z 新烟碱类杀虫杀螨剂 “3 ) 【2 8 】是日本农药公司报道的一个已经商品化了的杀虫剂( 吡虫啉i i l l i d a e l o 砸d ) s b i n z o 【2 9 】报道的化合物( 4 4 ) 表现出非常好的杀虫活性，甚至比已商品化的 i i i l i d a c l o p r i d 活性还要好，但是叠氮化合物的性质限制了其进一步开发。拜耳公司 报道的化合物【3 0 1 ( 4 5 ) 在5 0 0m g l 时能l o o 防治桃蚜。日本道化学公司报道的化 合物p 1 1 ( 4 6 ) 在5 m l 对蚜虫，飞虱等都有很好的防治效果。h o l l a 报道的化合物【3 2 】 ( 4 7 ) 也具有一定的杀虫效果。华东理工大学报道的化合物【3 3 1 ( 4 8 ) 在5 0 0m g l 下均 能1 0 0 杀死飞虱、蚜虫。 9 f f = - 硕士学位论文 m a s 丁e r st l j e s l s h n 飞 、 ， 宣、c -n 0 2l n n h m e 站d 、 ， ，3 n 庐n r 。 n 0 2 、l na q x c ，1 7 卜c i 4 5 一肉hc 1 7 n 0 2 r = h ，c i ，f ，m e ，o m e c h 3 o h 拍 4 7 耜 吡啶酰胺及其类似衍生物杀虫杀螨剂 该类化合物已商品化品种是石原产业株式会社报道的氟啶虫酰( n o l l i c 锄i d ) 【3 4 】 ( 4 9 ) ，另外其报道的化合物( 5 0 ) 在8 0 0m g l 可1 0 0 杀死桃蚜。拜耳公司报道的 化合物【3 6 1 ( 5 1 ) 在5 0 0m g l 时对豆蚜具有很好的防治效果。先j 下达报道的化合物【3 7 】 ( 5 2 ) 在2 0 0m l 时有很好的杀虫、杀螨、杀线虫、杀软体动物效果，尤其对小菜 蛾、埃及伊蚊具有很好的防治效果。 h n c h 2 c ：n hh 3 气 n 、o o 洲3 o 5 1 h n 、c h o 其他吡啶类杀虫杀螨剂 杜邦公司报道的化合物i 3 9 1 ( 5 3 ) 在2 5 0m l 能很好的杀死小菜蛾。住友报道的化 合物( 5 4 ) 具有较好的杀虫、杀螨、杀线虫活性。巴斯夫公司报道的化合物【4 2 1 ( 5 5 ) 均具有较好的杀虫活性。徐晓勇等根据天然海藻糖酶抑制剂的结构设计合成的化合 物【4 3 1 ( 5 6 ) 具有昆虫行为调控的作用，在5 0 0m g l 剂量下，对家蝇飞行具有2 8 9 的 抑锘0 率。 o c f 3 l o f 3 c h 3 硕士学住论文 m a s t e r 。st h e s t s c n h 2 c n f 3 r n p 针3 父 铲髦， 1 1 3 2 具有杀菌生物活性的吡啶类化合物研究进展 氟啶酰菌胺( n u o p i c o l i d e ) 1 ( 5 7 ) 是拜耳公司开发的新型吡啶酰胺类杀菌剂。这种 药物具有独特的作用机理，主要用于防治卵菌纲病害如霜霉病、疫病等。杜邦公司 报道的化合物【4 5 1 ( 5 8 ) 在较低浓度下具有很好的杀菌活性。m a n s f i e l d 报道的化合物 【4 6 1 ( 5 9 ) ( 6 0 ) 均具有较好的杀菌活性。 c ioc i h 3 c n h 5 7 o 3 5 9 c f 3 吼i 5 8 o 学斟钟3 笔rr n 啶酰菌胺o s c a l i d ) m ( 6 1 ) 是德国巴斯夫公司开发的新型酰胺类杀菌剂。该药是 线粒体呼吸链中琥珀酸辅酶q 还原酶抑制剂，主要防治白粉病、灰霉病等，与其 它杀菌剂无交互抗性。拜耳公司报道的( 6 2 ) h 副在5 0 0g 1 1 1 n 2 下能1 0 0 抑制小麦条 锈病，安万特公司报道的化合物【4 圳( 6 3 ) 在l o 8 0 0g 1 1 1 n 2 对小麦颖枯病、白粉病、叶 枯病、叶锈病均有很好的防效。日本农药公司报道的化合物岭叫( 6 4 ) 在5 0 0m g l 时 对小麦白粉病有很好的防治效果。先正达报道的化合物p u ( 6 5 ) 具有较好的杀菌效 果。住友化学报道的化合物【5 列( 6 6 ) 在2 0 0m g l 对蔬菜类的立枯病具有很好的防治。 6 1 n h n h 6 2 c f 3 掣了 6 3 o h ，c f 3 n 囝 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s e t m eo h n o c f 3 o n h c ( c h 3 ) 3 先正达公司开发的啶氧菌酯q i c o x y s t r o b i n ) 5 3 】( 6 7 ) 是线粒体呼吸作用抑制剂。 主要用于防治一些叶面病害如叶枯病、叶锈病、颖枯病、褐斑病、自粉病。沈阳化 工研究院刘长令等报道的化合物5 4 1 ( 6 8 ) 具有很好的杀菌活性，在1 0 0n 虮下对黄瓜 霜霉病、小麦自粉病的防效均可达到1 0 0 巴斯夫报道的化合物( 6 9 ) 在2 5 0m g l 剂量下对白粉病等具有很好的防效【5 5 1 。 c ，产h n n _， n h c c h o c h 3 c f 3 o c h 3 6 7 6 8c f 3 6 9 o h c f 3 n 囝 组合化学公司报道的即将商品化的品种p y 曲e n c a r b 【5 6 】( 7 0 ) 对灰霉病等多种病 害有很好的防治效果。日本曹达公司报道的化合物5 7 1 ( 7 1 ) 在5 0 m p l 对灰霉病具有 很好的防效。上海市农药研究所袁利萍等报道的化合物【5 8 】( 7 2 ) 在1 0 0m p l 对白菜 软腐病防效可达到1 0 0 h n h 3 c o o c f 3 h 3 c 7 0 7 1 1 3 3 具有除草生物活性的吡啶类化合物研究进展 1 2 ： 硕士学位论文 m a s 丁e r st h e s i s 磺酰脲类除草剂是销售额最大的一类选择性除草剂，但随着时间的推移其研究 热度已经逐渐降了下来。最近几年只有一个品种问世，即韩国化工研究院研发的氟 啶乙磺隆( n u c e t o s u l 丘l r o n ) 印1 ( 7 3 ) 主要用于稻田除草。 二氯氨基吡啶酸( 锄i n o p y r a l i d ) 0 6 0 1 ( 7 4 ) 是由道化学公司开发的吡啶羧酸类除草 剂，2 0 0 5 年进入市场，防除一年生或多年生阔叶杂草，持效期长。杜邦公司报道的 化合物刚( 7 5 ) ( 7 6 ) 均具有较好除草活性。化合物( 7 5 ) 在6 2 酽硼2 对稗草、金黄草、 藜、黑麦草、地肤草等防效均为1 0 0 石原产业株式会社报道的化合物【6 2 1 ( 7 7 ) 在 1 0 0 0 9 l l r n 2 剂量下可9 0 防除稗草。薛思佳报道的系列化合物【6 3 1 ( 7 8 ) 均具有一定 的除草活性。 o 7 3 b u 、 趴器 _n 画 o j d c h 3 n 飞 c i o c h 3 7 4 n 、 j 、渺n o h h 3 c h 2 c r 盯n 却分r 2 r 1 r r n = 、 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 【9 4 】h u n 乎h u i s u n j 魄：凸b m 1 9 9 7 ，6 2 ，5 6 2 7 5 6 2 9 【9 5 】l i - j i a n h 啪g ；b i 0 0 晤坛d c 缸加如仃2 0 0 6 ， 1 4 ，5 2 8 5 3 6 f 9 6 1 k e i t hwb i o o 瞎施蠢国册厶纪2 0 0 6 ，1 4 ，6 8 3 2 _ 6 8 4 6 9 7 1s t r u p c z e w s k i ，蹦d ，5 7 殆9 酣 f 9 8 1 r o b e 甜s t e l 珏1 ，e d w a r d l a t e l a n ，j 嬲磁c 搬2 0 0 4 ，4 7 ，6 4 3 5 - 6 4 3 8 f 9 9 1 g i o 晒oc o r s i ：g i u s ep p e p a l a z z o ：c l a u d i og e n m a n i ：p a t r i z i os c o r z ab a r e e l l o n b f u n os i l v e s 翻n i j 勿d c 艮绷】9 7 6 ，1 9 ，7 7 8 1 0 0 1k o k a it o k k y ok d h o ，r p ，8 3 j 6 舾5 ，j 9 8 3 d i 钌d 1 9 8 5 一0 1 2 1 【1 0 1 1m i l d e n b e r g e r ，h i l m a r ；啦7 9 - 2 9 4 妇锣1 9 7 9 - 1 2 - 0 7 f 1 0 2 1a p p “c a t i o n ：( z 7 3 3 9 7 d 1 5 3 1 9 7 3 0 9 一1 3 f 1 0 3 1m i n i e r i ，p a l s q u a l e 硼，3 甜，d 以1 9 7 1 1 2 2 8 【l0 4 】彳6 s 舭配缸矿只妒p 珥刀d 珈彳傩 k 砌，z 甜 拒e f 以参u s2 0 0 0 - 9 - 2 0 2 4 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 第二章1 厚吲哒唑化合物的合成与生物活性研究 在现代农药的发展过程中，杂环类化合物已经成为新农药创制的主流。而世界 农药专利中，绝大多数是含氮杂环类化合物，重要的原因是含氮杂环类化合物农药 具有“高效，低毒，低残留”的特点。含氮杂环类化合物中，含氮杂环酰胺类化合 物是一个重要的分支，并有多个化合物商品化。如杀虫剂吡螨胺1 1 1 ( t e b u f e n p y r a d ) 、 唑虫酰胺( t o l f e n p ) 恤d ) 以氟啶虫酰闭( n o l l i c 锄i d ) ；杀菌剂呋吡菌胺( 矗瑚m e t p y r ) 、 吡噻菌胺q ) e n t h i o p ) 忸d ) 以及氟啶酰菌胺( f l u o p i c o l i d e ) ：除草剂的吡唑特( p y 豫 z 0 1 ) ，n a t e ) 等。这类农药在剂量很低的情况下，对靶标生物有良好的抑制活性，且在 环境中容易降解。 杂环酰胺类【3 】化合物因其高效、安全及环境友好等特点越来越受到农药工作者 的重视。但是目前所报道的杂环酰胺类高活性化合物，大多都是含氮单杂环酰胺类 化合物，含氮稠杂环酰胺类化合物的报道很少，商品化的品种也不多。 吲哒唑是一种非常有用的医药中间体，如吲哒唑类【4 】衍生物用做抗h i v ，抗癌， 抗炎的药物。上个世纪7 0 年代，已经有科研工作者开始把吲哒唑类化合物，用作农 用品来进行杀虫，杀菌，除草活性研究。但是，到目前为止，这些化合物大多都是 烷基取代，硝基取代的1 h 吲哒唑类化合物。还没有发现吲哒唑酰胺类化合物在农 药上应用的报道。 为了寻找符合2 1 世纪农业要求的新型农药，即环境相容性好、药效高、选择性 好及毒性低的新农药，通过随机合成和类同合成等方法，尝试将活性基团引入到1 肛 吲哒唑结构中，设计并合成了一系列1 厚吲哒唑类化合物l ，期望获得具有高生物 活性的化合物。所合成的化合物结构经过核磁共振，质谱和红外光谱表征，测试了 所合成化合物的杀虫，杀菌，除草活性，并分析了它们的构效关系。 r 1 r r = h ，b r i 2 2 合成路线 以邻甲基苯胺为起始原料，经过关环，溴化等反应，合成该系列目标化合物。 硕士学位论丈 m a s t e r st l e s i s q ： h 2 n a n 0 2 h 3 h 旺n l 12 r r 1 ， n ir 图2 1 目标化合物l 的合成路线 2 3 实验部分 2 3 1 仪器与试剂 所有试剂均为市售化学纯或分析纯。所用仪器为、嘶a ni n o v a 3 0 0 型核磁共 振仪( 3 0 0m h z ，c d c b 为溶剂，t m s 为内标) ；a 西i e n t l l 0 0 系列高效液相色谱质谱 联机系统；h p6 8 9 0 5 9 7 3 型气相色谱质谱联机系统；w 缸e r s5 1 5 9 9 6 型高效液相色 谱仪；w r s 一1 数字熔点仪( 未校正) ；层析用薄板( t l c ) 为德国m e r k 进口产品。 2 3 2 中间体的合成6 7 j 2 3 2 1 中间体1 的合成 在配有磁力搅拌、温度计、回流冷凝器、干燥管的反应瓶中，加入1 3 9g ( o 1 3 m 0 1 ) 邻甲基苯胺，5 0i i l l 冰醋酸，搅拌，冷却至o 后加入2 0 2g ( o 2 9m 0 1 ) n a n 0 2 的5 0 血水溶液。慢慢升至室温，搅拌过夜，t l c 检测，反应结束后，过滤，固体 物质室温干燥，得淡黄色固体1 犀吲哒唑1 3 9g ，收率9 0 1 g c m s ( m + ) ( e i ，7 0 e v ，n 1 z ) c a l c ：1 l8 ；f o u n d1 18 2 3 2 2 中间体2 的合成 在配有磁力搅拌温度计、干燥管、n 2 保护装置的反应瓶中，加入5 1g ( 0 0 4 3m 0 1 ) l 厚吲哒唑，2 5 “1 ，4 一二氧六环，室温搅拌溶解后，滴加6 4g ( 0 0 4 3m 0 1 ) 溴素的2 5 皿1 ，4 一二氧六环溶液，滴加完毕后，t l c 跟踪反应，4h 反应结束，将反应液直接 倒入7 0 蝴冰水中，快速搅拌，有淡黄色固体析出，过滤，滤饼水洗至p h = 7 真空 干燥，得3 溴1 厚吲哒唑6 5g 收率7 7 o 2 3 3 目标物的合成( 以ii 的合成为例) 在配有磁力搅拌、温度计、干燥管的反应瓶中依次加入o 1 7g ( o 0 0 1m 0 1 ) l 仔 吲哒唑，1 8 “二氯甲烷， 0 2 2g ( o 0 0 2m 0 1 ) 三乙胺，室温搅拌溶解，随后缓慢滴 入o 1 7 5g ( 0 0 0 1r n 0 1 ) 邻氯苯甲酰氯，滴毕，室温搅拌，t l c 跟踪检测，2h 反应结束， 滤去不溶物，滤液水洗，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压脱溶得粗 f ：- 、 硕士学位论文 m a s t e r st h e s l s 产品0 2 8g 用乙醇重结晶得目标化合物0 2 2g ，收率为6 2 1 2 4 生物活性测定 2 4 1 杀虫活性测定 2 4 1 1 供试靶标 粘虫f 坍撇s 删纪) 系室内以新鲜玉米叶饲养多年的敏感品系；稻黑尾 叶蝉叫印乃。纪砌cc f 以c 比哆筇) 系室内以水稻苗常年饲养的敏感品系；蚕豆蚜办西 知6 口p ) 系室内以蚕豆苗饲养多年的敏感品系；棉红蜘蛛( 死抛玎c 办淞”一耙口p ) 系室内 以蚕豆苗饲养多年的敏感品系。室温条件：温度2 5 士5 ，相对湿度6 5 土5 ，光照 周期1 2 1 2h r ( 加) 2 4 1 2 实验方法 粘虫采用p o t t e r 喷雾法，浓度为10 0 0m l ； 蚕豆蚜采用浸渍法，浓度为5 0 0m g l ； 稻黑尾叶蝉采用浸渍植株法，浓度为5 0 0m g l ； 棉红蜘蛛采用叶虫同浸法，浓度为5 0 0m g l 2 4 1 3 评价标准 采用国家南方农药创制中心湖南基地生测部生物活性评价标准对所得新化合 物进行了生物活性评价，死亡率在9 0 以上为a 级，7 0 9 0 之间为b 级， 5 0 7 0 之间为c 级，在o 5 0 之间为d 级。活性达到a 级的化合物进入初 筛。 2 4 2 杀菌活性测定 2 4 2 1 供试菌种 稻瘟病菌( 易怖赫盯衙d 侈乙卯) 、稻纹枯病菌体舰弛c 幻刀肠舳锄d 、黄瓜灰霉病菌 d 幻俯c 姚，e 口) 、油采菌核病菌( & 彪加幻”切s c 昆加行d ，“坍) 、小麦赤霉病菌 ( g 硒6 e 旭池邪口e ) 、辣椒疫霉病菌。以上菌种均保存在冰箱( 4 8 ) 内，试验前2 3 天从试管斜面接种到培养皿内，在适宜的温度下培养供试验用。实验用培养基均为 马铃薯琼脂培养基( p d a ) 小麦白粉病菌( e 伊p 抛硎加妇) 用小麦苗保存孢子 供试验用。 2 4 2 2 测定方法 硕士学位论文 m a s t e r st h e s l s 准确称取适量待测化合物，先用适量溶剂如丙酮溶解并加入少量乳化剂，用清 水释成一定浓度。具体方法如下： 稻瘟病菌、小麦赤霉病菌、辣椒疫霉病菌、黄瓜灰霉病菌： 采用含毒培养基法，普筛浓度为2 5p p m 稻纹枯病菌：采用离体叶片培养法，普筛浓度为5 0 0p p m 小麦白粉病菌和油采菌核病菌：采用盆栽法，普筛浓度为5 0 0p p m 2 4 2 3 评价标准 处理后定期观察记录叶片、植株的发病情况和菌丝生长情况，根据病情指数和 菌丝直径，计算防效和抑制率。杀菌活性等级标准划分：a 级一防效( 抑制率) 9 5 ，b 级7 0 防效( 抑制率) 9 5 ，c 级5 0 s 防效( 抑制率) 7 0 ，d 级一 防效( 抑制率) 5 0 2 。4 3 除草活性测定 2 4 3 1 供试靶标 单子叶植物：马唐( d 谚 卯蛔s 叩影f 挖n 凰) 、稗草( 7 2 f 玎d c j l z z d 口仃淞饵口蛔、狗尾 草( & ，2 磊秽蛔v 护勋回，双子叶植物：苘麻轵6 “脚d 刀砌p 印加础疗) 、刺苋口历删刀，办淞 印f ，z d s 螂) 、藜( p ，z 叩d 西“朋口肠“聊) 2 4 3 2 靶标的培养 在截面积6 4m 2 的塑料盆中定量装土压平，置于不锈钢盆中，选取籽粒饱满， 大小一致的种子，分单，双予叶植物分钵播种，各占钵的1 3 ，覆盖1 c m 的细土， 从塑料盆钵底部加水至上层土壤润湿，置于室温栽培，待适材长至所需要的叶龄进 行处理。 2 4 3 3 处理剂量 单一计量，一般采用2 2 5 0ga 珊b 2 4 3 4 处理方式 苗后茎叶处理，试材播种后，待单子叶试材长至1 叶1 心期，双子叶试材长至 2 片真叶期进行苗后茎叶处理。 2 4 3 5 操作程序 ( 1 ) 准确称取样品，用适宜溶剂溶解后，加入少量乳化剂，在加入1 0 “微热 硕士学位论文 m a s t e r s 丁h e s l s 的蒸馏水。 ( 2 ) 取温室培养材料，分别编号。 ( 3 ) 按设置剂量定量移取药液进行茎叶喷雾处理，分别以喷雾溶剂和清水做对 照。 ( 4 ) 处理试材，置于温室栽培。 ( 5 ) 调查处理1 5 天后，目测地上部生长情况，计算生长抑制率。 ( 6 ) 结果统计 根据调查结果，按以下公式计算各化合物对杂草的防效： 防效( ) = 1 0 0 ( 对照株高一处理株高) 对照株高 根据防效进行除草活性分级a 级：9 0 ；b 级：8 9 7 5 ；c 级：6 9 5 0 ； d 级 硕士学住论丈 m a s t e r st h e s l s 参考文献 1 杨吉春吡啶类农药最新研究进展。农多芤2 0 0 7 ，4 6 ( 1 ) ，l 。1 0 2 徐尚成吡唑类农药活性化合物的研究进展。农药学弓警扳。2 0 0 2 ，4 ( 2 ) ，1 1 3 3 曹瑾吡唑类农药品种的研究进展。耩勿石红乒闰面以2 0 0 7 ，3 7 ( 6 ) ，1 1 4 4 朗玉成吡唑类农药品种的研究开发进展。农为学学搦。2 0 0 6 ，5 ( 5 ) ，6 1 3 5 陈文彬含稠杂环新农药的研究开发。农药学告警扳。2 0 0 2 ，1 2 ( 4 ) ，1 1 0 6 王大翔杂环化合物在农药发展中的重要作用。p 船f f 缸豇加1 9 9 5 ，3 4 ( 1 ) ，6 1 0 7 h a n c o c k ，d e a n 色叼0 1 3 5 9 4 7 2 0 0 1 0 5 2 5 8 龚元等盐酸格拉司琼中间体的合成影绔尾藐匿专蝴：2 0 0 4 ，1 7 ( 3 ) 3 6 ，f z 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 第三章1 豇吲哒唑4 ( 7 ) 羧酸酯类化合物的合成 与生物活性研究 3 1 引言 为寻找符合2 1 世纪农业要求的新型农药，即环境相容性好、药效高、选择性好 及毒性低的新农药，本章在上一章的基础上，通过亚结构连接、随机合成、类同合 成等方法，尝试将活性基团引入到l 珥吲哒唑4 ( 7 ) 羧酸酯结构中，设计并合成了2 1 个l 肛吲哒唑4 - 羧酸酯类化合物和3 个1 俘吲哒唑一7 一羧酸酯类化合物，期望获得具 有更高生物活性的1 麒吲哒唑类化合物。所合成化合物的结构均经