（内科学专业论文）血清baff在itp和aiha患者中的表达及临床意义.pdf

目录 中文摘要1 英文摘要6 研究论文血清b a f f 在i t p 和a i h a 患者中的表达及临床意义 前言1 2日u 吾。1 2 材料与方法1 3 结果1 7 附图2 0 附表2 9 讨 念3 l 结论3 7 参考文献3 8 综述b 细胞活化因子在免疫性疾病中的研究进展4 4 致谢5 3 个人简历5 4 中文摘要 血清b a f f 在it p 和a lh a 患者中的表达及临床意义 摘要 目的：免疫性血小板减少症( i m m u n et h r o m b o c y t o p e n i a ，i t p ) ，是 血小板被自身抗体调理并被巨噬细胞破坏的获得性器官特异性的自身免 疫性疾病，是典型的b 细胞介导的自身免疫性疾病。自身免疫性溶血性 贫血( a u t o i m m u n eh e m o l y t i ca n e m i a ，a i h a ) 是机体产生自身抗体结合在 红细胞膜上的抗原导致红细胞寿命缩短的一组疾病。b a f f ( b c e l l a c t i v a t i n gf a c t o ro f t h et n ff a m i l y ) 是1 9 9 9 年发现的肿瘤坏死因子超家族 成员( n 盯s f ) 之一，b a f f 的作用具有明显的b 细胞趋化性，在体外它 作为b 细胞增殖和分化的共刺激因子，b a f f 可以结合b 淋巴细胞并促 进其增殖、分化、分泌免疫球蛋白，参与机体的自身免疫反应。在体内可 以介导外周不成熟b 细胞的存活并使其分化为成熟的b 细胞。人重组或 内源b a f f 能够刺激t 细胞分泌i f n y ，并以i l 2 依赖方式促进t 细胞 增生，在抗c d 3 抗体激活的t 细胞中，b a f f 能上调b c l 2 表达，表明 b a f f 也是激活t 细胞的特异的存活因子。b a f f 是b 细胞成熟检查点期 间的关键生存因子之一，这个阶段过多的产生b a f f 能破坏b 细胞的自 身耐受，导致自身免疫性疾病的发生，而b a f f 产生过少则会导致体液免 疫缺陷，与普通变异型免疫缺陷病相关。许多自身免疫性疾病如系统性红 斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征、韦格纳( 氏) 肉芽肿中都检测到 了升高的血清可溶性b a f f 水平。近年来研究发现在i t p 患者中检测到升 高的血清b a f f 水平，但鲜有关于a i h a 血清b a f f 的报道。为了进一步 研究血清b a f f 在i t p 和a i h a 患者发病机制中的作用，本研究测定了 i t p 和a i h a 患者血清可溶性b a f f 的水平，以进一步明确i t p 、a i h a 的发病是否和b a f f 存在一定的关系及治疗前后其水平的变化，并且分析 血红蛋白水平、血小板水平、自身抗体水平、网织红细胞水平、i g 水平、 c 反应蛋白、类风湿因子、抗链球菌溶血素“o ”、红细胞沉降率水平等临 床指标与血清b a f f 水平的相关性，初步探讨b a f f 在这两种疾病中的作 用，为临床诊断和治疗提供新思路。 中文摘要 研究对象和方法：( 1 ) 标本选自河北医科大学第二医院血液科2 0 1 0 年3 月至2 0 11 年2 月间初诊的51 例i t p 患者和1 6 例a i h a 患者；难治 复发i t p 患者2 4 例；河北医科大学第二医院查体中心健康查体人员2 8 例做正常对照。研究对象分为六组：初诊i t p 组：共5l 例，男1 7 例， 女3 4 例，平均年龄4 0 岁，包括4 例未治疗患者。复诊i t p 组：来自上 述初诊i t p 组经皮质激素治疗2 周后和未治疗患者共51 例。复发难治 性i t p 组：共2 4 例，男1 0 例，女1 4 例，平均年龄3 5 3 岁，包括复发i t p 患者2 0 例，难治性i t p 患者4 例。初诊a i h a 组：共1 6 例，男6 例， 女1 0 例，平均年龄4 7 5 岁。复诊a i h a 组：来自上述初诊a i h a 组经 皮质激素治疗2 周后患者共1 6 例。正常对照组：取自查体中心健康查 体人员共2 8 例，男1 4 例，女1 4 例，平均年龄3 4 岁。( 2 ) 采集外周血 标本，提取血清，用双抗体夹心酶联免疫吸附法( e l a s a ) 测定血清b a f f 的水平。搜集患者性别、年龄、免疫球蛋白、血红蛋白、网织红细胞、血 小板数、抗核抗体、c 反应蛋白、类风湿因子、抗链球菌溶血素“0 、红 细胞沉降率等实验室指标。( 3 ) 所得结果运用s p s s l 3 0 统计软件包处理， 数据以x 4 - s 表示，采用t 检验做两两比较，采用单因素方差分析( o n e w a y a n o v a ) 做多样本均数比较。血清b a f f 水平与各实验室指标之间的相 关性通过p e a r s o n 相关分析。以a = 0 0 5 为显著性检验水准。 结果： 1 正常对照组血清b a f f 水平：共2 8 例，其中男1 4 例，女1 4 例。血清 b a f f 表达水平情况，以( x 土s ) 表示： ( 1 0 3 9 + 1 9 8 ) n g l 。 2 初诊i t p 患者血清b a f f 水平：共5 1 例，其中男1 7 例，女3 4 例。血 清b a f f 表达水平为( 1 3 6 3 士2 9 9 ) n g l 。初诊i 仰患者血清b a f f 表达水 平明显高于正常对照组，差异有统计学意义( p 血小板计数 5 0 x 1 0 9 l ：共有4 例，治疗前 后b a f f 水平分别为( 1 4 1 7 士1 3 0 ) n g l 、( 1 1 5 6 士1 0 8 ) n g l 。治疗前b a f f 中文摘要 水平与治疗后b a f f 水平差异无统计学意义( p o 0 5 ) ；治疗后b a f f 水平和正常对照组b a f f 表达水平无统计学意义( p o 0 5 ) 。 ( 3 )血小板计数5 0 x10 9 l ：共有2 例，治疗前后b a f f 水平分 别为：( 1 6 1 3 ：k 3 8 3 ) n g l 、( 1 2 9 6 + 1 8 9 ) n g l 。经过治疗后b a f f 水平出 现下降趋势，但是治疗前后b a f f 表达水平无统计学意义( p o 0 5 ) ； 治疗前后b a f f 水平明显高于正常对照组b a f f 水平且有统计学意义( p 血d 板计数 5 0 x l o 札：共有3 例，治疗前 后b a f f 水平分别为( 1 5 1 7 4 - 1 3 6 ) n g l 、( 1 2 7 1 4 - 1 5 0 ) n g l 。治疗前b a f f 水平与治疗后b a f f 水平差异无统计学意义( p o 0 5 ) ；治疗后b a f f 水平和正常对照组b a f f 表达水平无统计学意义( p 0 0 5 ) 。 ( 3 ) 血小板计数弋 o 0 5 ) ； 复发1 1 1 p 患者b a f f 水平明显高于正常对照组b a f f 表达水平有统计学意 义( p o 0 5 ) 。难治性i 口治疗前、后与初诊i t p 患者b a f f 表达 水平均无统计学意义( p o 0 5 ) 。 中文摘要 8 未治疗i t p 患者血清b a f f 水平：共4 例，其中男3 例，女l 例。 ( 11 6 9 + 1 7 1 ) n g l ，2 周后b a f f 表达水平为( 1 0 3 8 士9 2 ) n g l 与正常对 照组b a f f 表达水平无统计学意义( p o 0 5 ) 。 9 初诊a i h a 患者血清b a f f 水平：共16 例，其中男6 例，女10 例。血 清b a f f 表达水平为( 1 5 7 4 + 2 8 6 ) n g l 。初诊a i h a 患者b a f f 表达水平 明显高于正常对照组有统计学及意义( p o 0 5 ) 。 1 0 初诊a i h a 患者静脉大剂量皮质激素治疗后( 2 周) 血清b a f f 水平： ( 1 )血红蛋白计数11 0 9 l ：共9 例，其中男3 例，女6 例。治疗 前后后b a f f 水平分别为： ( 1 4 7 8 + 2 9 5 ) n g l ，( 8 4 0 士1 8 3 ) n g l 。治疗 前b a f f 水平明显高于治疗后b a f f 表达水平差异有统计学意义( p 8 0 9 l ：共5 例，男1 例，女4 例。治 疗前后b a f f 水平分别为：( 1 6 8 4 + 2 5 5 ) n g l 、( 1 0 5 2 - 4 - 1 9 1 ) n g l 。治疗 前b a f f 水平明显高于治疗后b a f f 水平，差异有统计学意义( p o 0 5 ) 。 ( 3 ) 血红蛋白计数弋 o 0 5 ) ；但是治疗前后b a f f 水平明显高于正常对照组b a f f 水平且有 统计学意义( p o 0 5 ) 。 l lb a f f 与患者性别、年龄、i g 水平、血红蛋白水平、血小板水平、网 织红细胞水平、抗核抗体水平、c 反应蛋白、类风湿因子、抗链球菌溶血 素“o ”、红细胞沉降率水平的相关关系：在i t p 患者中，将性别、年龄、 血小板计数、i g 水平、抗核抗体、c 反应蛋白、类风湿因子、抗链球菌溶 血素“o 、红细胞沉降率等纳入分析指标，未发现b a f f 水平与各临床参 数之间存在相关性。在a i h a 患者中，未发现b a f f 水平和患者性别、年 龄、血红蛋白水平、网织红细胞水平、i g 水平、抗核抗体、c 反应蛋白、 类风湿因子、抗链球菌溶血素“o 、红细胞沉降率水平等之间存在相关性。 中文摘要 结论： 1 初诊i t p 组、复发难治性i t p 组血清b a f f 水平均高于复诊i t p 组和 正常对照组，初诊i t p 组和复发难治性i t p 组比较无显著性差异，复诊 i t p 组( 除未治疗i t p 患者外) 和正常对照组比较无显著性差异。 2 血清b a f f 水平在难治性i t p 患者治疗前后无统计学意义，但均高于 正常对照组。 3 经过皮质激素治疗后血小板计数小于1 0 0 x 1 0 9 l 的患者治疗前后血清 b a f f 水平无统计学意义，但高于正常对照组。 4 在i t p 患者中口服皮质激素和静脉大剂量皮质激素治疗后b a f f 表达 水平无统计学意义。 5 初诊a i h a 组血清b a f f 水平高于复诊a i h a 组和正常对照组，复诊 a i h a 组和正常对照组无显著性差异。 6 经过皮质激素治疗后血红蛋白计数小于8 0 9 l 的患者治疗前后血清 b a f f 水平无统计学意义，但高于正常对照组。经过免疫抑制以后，b a f f 水平出现了不同程度的下降，上述提示血清b a f f 在i t p 和a i h a 的发病 机制中可能发挥了一定的作用。 7 对i t p 和a i h a 患者血清b a f f 浓度与患者性别、年龄、血小板水平、 血红蛋白水平、网织红细胞水平、i g 水平、a n a 水平、c 反应蛋白、抗 溶血性链球菌“0 、类风湿因子、红细胞沉降率水平等进行相关性分析， 未发现与相关实验室数据存在相关性。推钡0 不能以血小板、血红蛋白等实 验室数据来判断b a f f 水平，单纯b a f f 水平升高并不能反应疾病的严重 程度。 8 血清b a f f 水平检测可能为i t p 和a i h a 患者疾病进程、药物治疗， 预后评估提供依据。 关键词：b a f f ；i t p ；a i h a ；自身免疫性疾病；e l a s a 英文摘要 c l i n i c a ls i g n i f i c a n c ea n de x p r e s s i o nl e v e l so fs e r u mb c e l l a c t i v a t i n gf a c t o ri np a t i e n t sw i t hi t pa n da i h a a b s t r a c t o b j e c t i v e ：i m m u n e t h r o m b o c y t o p e n i a ( i t p ) i sa n a c q u i r e d o r g a n s p e c i f i ca u t o i m m u n e d i s e a s ei nw h i c hp l a t e l e t sa r e o p s o n i z e db y a u t o a n t i b o d i e sa n dd e s t r o y e db ym a c r o p h a g e s ，i st y p i c a la u t o i m m u n ed i s e a s e m e d i a t e db yb c e l l t h ea u t o i m m u n eh e m o l y t i ca n e m i a s ( a i h a ) a r eag r o u p o fd i s o r d e r si nw i t ha u t o a n t i b o d i e sa g a i n s ta n t i g e n so nt h ee r y t h r o c y t e m e m b r a n ec a u s eas h o r t e n e dr e db l o o dc e l ll i f es p 印b a f f ( b c e l la c t i v a t i n g f a c t o ro ft h et n ff a m i l y ) i so n eo ft h et u m o u rn e c r o s i sf a c t o rs u p e r f a m i l y m e m b e r ( t n f s f ) f o u n di n 19 9 9 t h er o l eo fb a f fh a v eo b v i o u sbc e l l c h e m o t a x i s i nv i t r o ，a sabc e l l p r o l i f e r a t i o n a n dd i f f e r e n t i a t i o nc o - s t i m u l a t o r yf a c t o r ，b a f f c a nb ec o m b i n e dw i t hbl y m p h o c y t e sa n dp r o m o t e d t h e i rp r o l i f e r a t i o n ，d i f f e r e n t i a t i o n ，i m m u n o g l o b u l i n s e c r e t i o n ，p a r t i c i p a t e d o r g a n i s m sa u t o i m m u n er e s p o n s e i nv i v o ，c a nb em e d i a t e db yp e f i p h e r a l i m m a t u r ebc e l l ss u r v i v a la n dt od i f f e r e n t i a t e di n t om a t u r ebc e l l s r e c o m b i n a n to re n d o g e n o u sb a f fs t i m u l a t e dtc e l l st os e c r e t e di f n 一丫，a n d u s e d i l - 2d e p e n d e n ts t y l et op r o m o t e dtc e l l sp r o l i f e r a t i o n ，a ta n t i - c d 3 a n t i b o d ya c t i v a t e dtc e l l s ，b a f fu p r e g u l a t e dt h ee x p r e s s i o no fb c l - 2 ， s u g g e s t i n gb a f f i sa l s oas p e c i f i cs u r v i v a lf a c t o ro fa c t v a t e dtc e l l s b a f fi s o n eo ft h ec r i t i c a ls u r v i v a lf a c t o ro fbc e l lm a t u r a t i o nc h e c k p o i n tp e r i o d ，t h i s s t a g ep r o d u c t e dt o om u c hc a nd a m a g e ds e l f - t o l e r a n c eo fbc e l l s ，i n d u c e dt o a u t o i m m u n ed i s e a s e s ，a n dp r o d u c t e dt o ol i t t l el e a dt oh u m o r a li m m u n e d e f e c t ，a n da s s o c i a t dt oh u m o r a li m m u n ed e f e c to fc o m m o nv a r i a n t m a n y a u t o i m m u n ed i s e a s e ss u c ha s s y s t e m i cl u p u se r y t h e m a t o s u s ，r h e u m a t o i d a r t h r i t i s ，s j o g r e n ss y n d r o m e ，w e g e n e rg r a n u l o m a sa r ed e t e c t e d e l e v a t e d s e r u ml e v e l so fs o l u b l eb a f f r e c e n ts t u d i e sh a v ef o u n dt h a te l e v a t e dl e v e l s o fs e r u mb a f fi ni t pp a t i e n t s ，b u tf e w r e p o r t so nt h es e r u mb a f fi ni 即 a n da i h ap a t i e n t s t of u r t h e rs t u d yt h es e r u mb a f fr o l ei nt h ee f f e c to f 6 英文摘要 p a t h o g e n e s i si np a t i e n t sw i t hi t pa n da i h a ，t h i ss t u d ym e a s u r e dl e v e l so f s e r u mb a f fi ni t pa n da i h ap a t i e n t s ，t of u r t h e ri d e n t i f yi t pa n da i h a m o r b i d i t yw h e t h e rc e r t a i nr e l a t i o n s h i pa n dc h a n g e si nt h e i rl e v e l sb e f o r ea n d a f t e rt r e a t m e n t ，a n da n a l y s i sc o r r e l a t i o nb e t w e e ns e r u mb a f fa n dc l i n i c a l i n d e xo fh e m o g l o b i nl e v e l s ，p l a t e l e tl e v e l s ，a u t o a n t i b o d yl e v e l s ，r e t i c u l o c y t e l e v e l s ，i g1 e v e l s ，c r p ，r f ，a s o ，e s rl e v e l s i n i t i a ld i s c u s s e db a f fi nt h e r o l eo ft h et w od i s a s e s ，f o rn e wi d e a so f d i a g n o s i sa n dt r e a t m e n t s u b j e c t s a n dm e t h o d s ：( 1 ) s u b j e c t s s a m p l e sw e r es e l e c t e df r o m51 n e w l yd i a g n o s e da n d2 4r e l a p s e da n dr e f r a c t o r yi t pp a t i e n t sa n d16a i h a p a t i e n t si nt h es e c o n dh o s p i t a lo fh e b e im e d i c a lu n i v e r s i t yf r o mm a r c h2 010 t o f e b r u a r y2 0 11 ：s u b j e c t sw e r e d i v i d e di n t o s i x g r o u p s ： t h en e w l y d i a g n o s e di t pg r o u p ：5 1c a s e s ，17m a l e sa n d3 4f e m a l e s ，m e a na g e4 0 y ， i n c l u d i n g4u n t r e a t e dp a t i e n t s a f t e rt r e n t m e n ti t pg r o u p ：51p a t i e n t sf r o m n e w l yd i a g n o s e di t pg r o u p a f t e rc o r t i c o s t e r o i d st r e a t m e n ti nt w ow e e k s t h er e l a p s e da n dr e f r a c t o r yi t pg r o u p ：2 4 c a s e s ，10 m a l e sa n d14f a m a l e s ， m e a na g e3 5 5 y ，i n c l u d i n gr e l a p s e di t pp a t i e n t2 0c a s e s ，r e f r a c t o r yi t p p a t i e n t4c a s e s t h en e w l yd i a g n o s e da i h ag r o u p ：16 c a s e s ，6m a l e sa n d10 f e m a l e s ，m e a na g e4 7 5 y ( 蔓) a f t e rt r e n t m e n ta i h ag r o u p ：16p a t i e n t sf r o m n e w l yd i a g n o s e da i h ag r o u p sa f t e rc o r t i c o s t e r o i d st r e a t m e n ti nt w ow e e k s t h ec o n t r o l s ：c o l l e c t e df r o mh e a l t hc h e c ks t a f fo fe x a m i n a t i o nc e n t e r 2 8 c a s e s ，14m a l e sa n d14c a s e s ，m e a na g e3 4 y ( 2 ) c o l l e c t i n gt h ep e r i p h e r a l b l o o d ，e x t r a c t e ds e r u m ，a n dd e t e r m i n e dl e v e l so fs e r u mb a f fu s e e n z y m e l i n k e di m m u n o s o r b e n ta s s a y ( e l a s a ) c o l l e c t e dp a t i e n tg e n d e r ，a g e ， i g ，h b ，p l t ，a n a ，e ta l ，l a b o r a t o r yp a r a m e r e r s ( 3 ) t h er e s u l t sw e r ea n a l y z e d b ys p s s13 0 ，d a t ap r e s e n t e da s x + s ，u s i n gtt e s tt op a i r w i s ec o m p a r i s o n ， u s i n go n e w a ya n o v a t o m u l t i p l ec o m p a r i s o n ，a n dw ee s t a b l i s h e dt h e s t a n d a r d o fs t a t i s t i cs i g n i f i c a n c ea sa = 0 0 5 r e s u l t s ： 1t h es e r u ml e v e l so fb a f fi nc o n t r o l s ：2 8c a s e s ，t h ea v e r a g ee x p r e s s i o n l e v e l so f s e r u mb a f f w a s ：( 1 0 3 9 4 - 1 9 8 ) n g l 7 英文摘要 2t h es e r u ml e v e l so fb a f fi nn e w l yd i a g n o s e di t pp a t i e n t s ：51 c a s e s ，t h e a v e r a g ee x p r e s s i o nl e v e l so f s e r u mb a f fw a s ：( 136 3 + 2 9 9 ) n g l t h en e w l y d i a g n o e s dg r o u pw a sh i g h e rt h a nt h a ti nc o n t r o l s ，h a ds i g n i f i c a n td i f f e r e n c e ( p p l tc o u n t s 5 0 x 10 9 l ：4c a s e s ，b a f fl e v e l s o fu n t r e a t e da n dt r e a t e di t pp a t i e n t sw e r e ：( 1 4 1 7 士1 3 0 ) n g l ，( 11 5 6 士1 0 8 ) n g l t h el e v e lo fb a f fw a sn os i g n i f i c a n td i f f e r e n c eb e t w e e nu n t r e a t e d g r o u pa n dt r e a t e dg r o u p ( p o 0 5 ) ；t h e r ew a sn os i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e b e t w e e nt r e a t e dg r o u pa n dc o n t r o l s ( p 0 0 5 ) ( 3 ) p a t i e n t sw i t hp i tc o u n t s o 0 5 ) ，b u ts i g n i f i c a n t l yh i g h e rt h a nt h a ti nc o n t r o l s ( p p l tc o u n t s 50 x10 9 l ：3c a s e s ，b a f fl e v e l s o fu n t r e a t e da n dt r e a t e di t pp a t i e n t sw e r e ：( 1 5 1 7 + 1 3 6 ) n g l ，( 1 2 7 1 士1 5 0 ) n g l t h el e v e lo fb a f fw a sn os i g n i f i c a n td i f f e r e n c eb e t w e e nu n t r e a t e d 8 英文摘要 g r o u pa n dt r e a t e dg r o u p ( p 0 0 5 ) ；t h e r ew a s n os i g n i f i c a n td i f f e r e n c eb e t w e e n t r e a t e dg r o u pa n dc o n t r o l s ( p 0 0 5 ) ( 3 ) p a t i e n t sw i t hp l tc o u n t s 0 0 5 ) 6t h es e r u ml e v e l so fb a f fa f t e rc o r t i c o s t e r o i dt r e a t e di n r e l a p s e di t p p a t i e n t s ：2 0c a s e s ，b a f fl e v e l so fr e l a p s e di t pp a t i e n t sw a s ：( 12 8 6 土2 7 8 ) n g l t h e r ew a sn os i g n i f i c a n td i f f e r e n c eb e t w e e nr e l a p s e di t pp a t i e n t sa n d t h a ti nn e w l yd i a g n o s e di 即p a t i e n t s ( p 0 0 5 ) 7t h es e r u ml e v e l so fb a f fi nr e f r a c t o r yi t pp a t i e n t s ：4c a s e s ，b a f fl e v e l s o fu n t r e a t e da n dt r e a t e di t pp a t i e n t sw e r e ：( 14 0 2 + 2 9 9 ) n g l ，( 12 2 3 + - 1 7 3 ) n g l t h e r ew a sn o s i g n i f i c a n td i f f e r e n c eb e t w e e nu n t r e a t e d a n dt r e a t e di t p p a t i e n t s ( p o 0 5 ) ，a l s oh a d n os i g n i f i c a n td i f f e r e n c eb e t w e e nn e w l y d i a g n o s e d i t pa n dr e f r a c t o r yi t pp a t i e n t s ( p 0 0 5 ) 8t h es e r u ml e v e l so fb a f fi nu n t r e a t e di t p p a t i e n t sw a s ：4 c a s e s ，( 116 9 + - 171 ) n g l ，t w ow e e k sl a t e r ，t h es e r u ml e v e l so fb a f fw a s ：( 10 38 + 9 2 ) n g l t h e r e w a sn os i g n i f i c a n td i f f e r e n c eb e t w e e nu n t r e a t e da n dc o n t r o l s ( p 0 0 5 ) 9t h es e r u ml e v e l so fb a f fi nn e w l yd i a g n o s e da i h ap a t i e n t s ：t h ea v e r a g e e x p r e s s i o nl e v e l so fs e r u mb a f fw a s ：( 157 4 + 2 8 6 ) n g l t h en e w l yd i a g n o e s d g r o u pw a sh i g h e rt h a nt h a ti nc o n t r o l s ，h a ds i g n i f i c a n td i f f e r e n c e ( p 0 0 5 ) 10t h es e r u ml e v e l so fb a f fa f t e ri v g 仕h i g h d o s ec o r t i c o s t e r o i dt r e a t e d a i h a p a f i e n t s ( 2 w ) ： ( 1 ) h bc o u n t s i10 9 l a f t e rt r e a t e da i h ap a t i e n t s ：b a f fl e v e l so f u n t r e a t e da n dt r e a t e di np a t i e n t sw e r e ：9 c a s e s ，( 14 7 8 + 2 9 5 ) n g l ，( 8 4 0 + - 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